CC BY
30
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К ДВАДЦАТИЛЕТИЮ НАЧАЛА ЭТИОТРОПНОЙ
ТЕРАПИИ СПИДа
Этиотропная терапия синдрома приобретенного иммунодефицита: успехи, проблемы и перспективы
После идентификации в 1983-1984 гг вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) практически сразу в США и Англии начался интенсивный поиск противовирусных пpепаpатов, способных подавлять его pепpодукцию. Менее, чем за год пеpвичному фармакологическом скринингу на наличие способности подавлять pепpодукцию ВИЧ как in vitro, так и in vivo были подвеpгнуты не только пpактически все известные в то вpемя пpотивовиpусные пpепаpаты, и в пеpвую очеpедь, pанее пpоявившие активность в отношении РHК-содеpжаших виpусов, но и десятки дpугих пpепаpатов и веществ, в том числе - pибавиpин, суpамин, фоскаpнет, циклоспоpин А и да.
В пpоцессе этих изысканий внимание привлек модифициpованный аналог тимидина - 3'-азидо-3'-дезокситимидин, полученный еще в 1964 г. Джеpомом Горовицем в Мичиганском pаковом центре из гомоге-ната молоков лосося и сельди. При испытании в качеств потенциального противоопухолевого препарата, осуществленном в Национальном институте рака США, это вещество было признано бесперспективным для "продвижения" в клиническую онкологию. Однако в 1974 г. американцы УОстертаг и его коллеги обнаружил у него выраженную способность подавлять репродукцию мышиных ретровирусов типа С, назвали его азидотимидином, обозначив аббревиатурой AZT.
Уже к концу 1984 г. было установлено, что AZT останавливает репродукцию различных штаммов ВИЧ в клеточных системах in vitro (в культуре Т-лим-фоцитов) и что в основе этой способности лежит "ан-тиметаболитное" ингибирование активности обратной транскриптазы и торможение элонгации цепи ДНК-копии вирусного генома.
В самом начале 1985 г. руководство Национального института здоровья США после консультации с правительственными структурами приняло решение возобновить широкомасштабное изучение AZT для изучения возможности создания лекарства для лечения СПИД и передало материалы в английский фармацевтический концерн "Wellcome", обладавший всеми возможностями для проведения такой работы.
Здесь в рекордно короткие сроки были проведены
надлежащие предклинические исследования и уже в июле 1985 г. начаты первые клинические испытания AZT на нескольких больных СПИД'ом, в ходе которых он проявил не только терапевтическую эффективность и сравнительно невысокую токсичность при перораль-ном применении, но и хорошую переносимость пациентами, а также способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер.
В более широких клинических испытаниях, проведенных специалистами из "Wellcome" совместно с американскими учеными в 12 медицинских центрах США с февраля по сентябрь 1986 г. почти на 300 больных, применение AZT обеспечило не только достаточно быструю стабилизацию иммунологических показателей и заметное улучшение клинического течения заболевания (в том числе, у больных с энцефалопатией и прогрессирующей деменцией), но и снижение показателя смертности больных почти в 20 раз по сравнению с контрольной группой. При этом препарат проявил умеренно выраженное и дозозави-симое побочное действие, в основном - в форме развития анемии и лейкоцитопении (нейтропении), которое, однако, не препятствовало применению AZT для лечения больных СПИД-ом.
В марте 1987 г. в США и Англии было официально разрешено широкое клиническое применение AZT, и фирма Wellcome (позднее объединившаяся с компанией Glaxo) начала его промышленное производство в форме лекарственного препарата для перорального применения под названием "ретровир". Уже к концу 1987 г. AZT был зарегистрирован уже в 35 странах и использован для лечения более, чем 5 тысяч пациентов.
Следует особо подчеркнуть, что появление первого противовирусного препарата, пригодного для лечения больных СПИД'ом, имело не только утилитарное, но и важное психологическое значение, поскольку продемонстрировало принципиальную возможность лечения этого тяжелого заболевания.
Вместе с тем, отдавая должную дань справедливости, следует заметить, что еще до появления AZT, а затем и параллельно с его испытаниями изучалась возможность применения для лечения больных СПИД-ом и других методов. Была изучена возмож-
ность применения с этой целью иммуновосстанови-тельной теpапии и, в частности, пеpесадки костного мозга и даже эпителия тимуса гистосовместимых до-ноpов, пеpеливания гистосовместимой лимфоци-таpной массы, плазмафеpеза и да. Однако пpименение этих подходов не принесло ожидаемых pезультатов.
Были испытаны и иммунотpопные пpепаpаты, пеpвоначально вводимые изолиpованно, а позднее - в сочетании с AZT. Пеpвыми из них стали тимозин (в том числе, его 5-я фpакция, сегодня известная как ти-мозин-альфа1), интеpлейкин-2 (ИЛ2) и незадолго до этого созданные лекаpственные пpепаpаты на основе пpиpодных и pекомбинантных альфа-интеpфеpонов (ИФН).
Отмеченный иммуностимулиpующий эффект ти-мозина носил кpатковpеменный хаpактеp, и вводить его в сочетании с AZT имело смысл лишь на протяжении пpодолжительного пеpиода. Теpапевтическое действие ИЛ-2 было отмечено лишь у части пациентов.
Пpепаpаты ИФH оказались эффективными лишь у больных СПИД'ом с саpкомой Капоши - уже в конце 1988 г. в США было разрешено применение рекомби-нантных препаратов ИФH для лечения этой опухоли у ВИЧ-инфициpованных пациентов. Вскоpе выяснилось, что эти пpепаpаты способны заметно тоpмозить развитие ВИЧ-инфекции и могут использоваться в качестве противовирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции. Однако их применение должно было начинаться уже на pанних этапах инфекции, когда иммунная система еще поддается внешней pегуляции. В тот пеpиод широкому пpименению этих пpепаpатов пpепятствовали, с одной стоpоны, синергическая токсичность с AZT, а с дpугой стоpоны, большое число побочных эффектов.
Вместе с тем, коснувшись вопроса о применении иммунотpопных пpепаpатов для лечения больных СПИД'ом, нельзя не отметить, что позднее этот подход получил определенное pазвитие в исследованиях, pезультаты котоpых приведены ниже.
Итак, с конца 1987 г. и на протяжение почти 3 лет AZT, сегодня более известный под названием "зидову-дин", оставался единственным на мировом pынке ле-каpственным пpепаpатом, обеспечивающим терапевтический эффект при лечении больных СПИД'ом. Вместе с тем, по меpе накопления опыта по применению зидовудина появились его недостатки и ограниченность теpапевтических возможностей препарата. Это обстоятельство в немалой степени стимулиpовало продолжение поисков более совеpшенных пpепаpатов, пригодных для этиотpопной теpапии СПИДа, котоpые в итоге привели к последовательному внедрению в клиническую практику ряда других препаратов.
Первыми появились фармакологические аналоги AZT, представляющие собой нуклеозиды с аномальной (измененной) химической структурой и подавляющие репродукцию ВИЧ путем блокирования процесса обратной транскрипции вирусной РНК за счет внедрения соответствующих молекул в цепочку вновь
синтезируемой ДНК-копии генома ВИЧ. Позднее эти препараты были объединены в общую группу, так называемых, нуклеозидных ингибиторов обратной тран-скриптазы вируса. Из препаратов этой группы до настоящего времени наряду с зидовудином с 1990 г. широко используются дидианозин, ламивудин, заль-цитабин и другие.
В самом начале 90-х гг. прошлого века появились лекарственные препараты второй группы, названные ненуклеозидными ингибиторами обратной тран-скриптазы. Блокируя активный центр вирусной ДНК-зависимой РНК-полимеразы, они тормозят процесс обратной транскрипции и, тем самым, обеспечивают угнетение репродукции ВИЧ в организме. Среди них ныне успешно применяются невирапин, делавирдин и ифавиренц.
И наконец, в середине 90-х гг. ХХ в появились лекарственные препараты, ныне отнесенные к третьей группе. Это, так называемые, ингибиторы вирусных протеаз. Они специфически связываются с протеаза-ми, обеспечивающими процессинг вирусного белка-предшественника, что приводит к нарушению процесса образования структурных белков ВИЧ и формирования новых частиц. К их числу относятся саквинавир, ритонавир, нелфинавир, лопинавир и др.
В целом, эффективными при ВИЧ-инфекции в настоящее время признано около 20 антиретровирус-ных препаратов, причем применяются они, как правило, в комбинации, в связи с чем сегодня налажено производство различных комбинированных форм лекарств, которые содержат в своем составе по два и более противовирусных препарата.
В связи с последним, надо особо отметить, что все противовирусные препараты для лечения больных СПИД'ом первоначально применялись только в режиме монотерапии из-за опасения, что сочетанное применение двух, а тем более - трех препаратов может привести к суммации или потенциированию их токсических свойств. Однако, при таком подходе, хотя и позволявшем заметно снизить вирусную нагрузку и улучшать иммунологические показатели, отмечаемый терапевтический эффект зачастую носил кратковременный характер и быстро сменялся формированием резистентности к препарату, в основном, за счет селективного отбора (в процессе последовательных мутаций) штаммов ВИЧ, устойчивых к соответствующему препарату.
Однако, по мере накопления данных о сочетан-ном применении антиретровирусных препаратов с другими противовирусными препаратами, и в первую очередь, с противогерпетическими препаратами (ацикловиром и ганцикловиром), применяемыми для лечения оппортунистических инфекций, развивающихся у больных СПИД'ом, стало ясно, что наиболее существенные препятствия комбинированного применения двух препаратов можно обойти, подбирая соответствующие дозы и применяя комбинации препаратов с разными типами токсичности. Более того, оказалось, что используя такой подход, можно заметно повысить
эффективность лечения и продолжительность сохранения получаемого терапевтического эффекта.
В 1995 г. профессор Дэвид Хоу из Национального института здоровья США (г.Бетезда) разработал принципы концепции о целесообразности назначения больным СПИДом одновременно не менее трех ан-тиретровирусных препаратов, имеющих различные механизмы реализации противовирусной активности.
Клинические испытания показали, что применение этого подхода в клинической практике позволяет подавить репродукцию ВИЧ до уровня резкого ограничения всего цикла воспроизводства ВИЧ (за счет воздействия разных препаратов на его различные звенья) что существенно снижает частоту мутаций, а следовательно, и риск возникновения устойчивых штаммов вируса.
Вскоре было доказано, что при своевременном начале такая терапия способна обеспечивать быстрое снижение вирусной нагрузки вплоть до исчезновения вируса из крови, восстановление измененных иммунологических показателей и получение отчетливого терапевтического эффекта даже при наличии у пациентов выраженного снижения в крови CD4-клеток. Этот эффект не выявлялся лишь при терминальной стадии ВИЧ-инфекции и уровне этих клеток менее 50 в 1 мкл.
Данный подход к терапии оказался весьма перспективным и получил название - highly active antiretroviral Шегару (HAART) - "высокоактивной ан-тиретровирусной терапии" (ВААРТ). При этом, основная задача ВААРТ сводится к угнетению репродукции ВИЧ и снижению темпа развития иммунодефицита. Это позволяет снизить риск развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и создать более благоприятные условия для их этиотропного и патогенетического лечения.
В 1997 г. начался интенсивный процесс внедрения ВААРТ в клиническую практику в целом ряде стран Европы и США. И надо признать, что в тех странах, где она применяется, изменился характер течения заболевания - при постоянном приеме противо-ретровирусных препаратов отмечается быстрое восстановление иммунитета и исчезновение клинических проявлений инфекции.
Более того, благодаря широкому использованию ВААРТ удалось заметно снизить смертность от СПИД в США, Канаде, странах Евросоюза и Японии и добиться увеличения средней продолжительности жизни больных до 10 лет и более.
Накопленный опыт в области применения ВА-АРТ позволяет пересмотреть взгляд на ВИЧ-инфекцию, как причину безнадежной смертельной болезни и рассматривать ее лишь как основу хронического заболевания, требующего постоянного поддерживающего лечения. Своевременно начатое и длительно (без перерывов) проводимое лечение позволяет ВИЧ-инфицированным лицам долгие годы вести нормальную жизнь и сохранять полную работоспособность.
Расширению сферы применения ВААРТ препят-
ствует, главным образом, высокая стоимость этих противовирусных препаратов. Однако, можно ожидать, что со временем себестоимость производства этих препаратов, а значит и их стоимость на рынке, снизятся. Кроме того, структуры ООН и другие международные организации затрачивают немалые средства и прикладывают усилия по обеспечению доступности этих препаратов для ВИЧ-инфицированных жителей развивающихся и экономически слабых стран.
Между тем, расширение масштабов применения ВААРТ может приобрести немалое эпидемиологическое значение. Доказано, что регулярный и постоянный прием противоретровирусных препаратов обеспечивает сохранение вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных лиц на минимальном уровне и, тем самым, заметно снижает эпидемиологическую опасность получающих эти препараты лиц в качестве потенциальных источников инфекции.
Проводя антиретровирусную терапию ВИЧ-инфицированным женщинам во время беременности и даже непосредственно перед родами (в высоких дозах), а также новорожденному в первые дни его жизни, удается значительно снизить (более, чем в 10 раз) риск передачи ВИЧ от матери ребенку.
Необходимо подчеркнуть, что расширяющееся применение ВААРТ уже оказало влияние на некоторые эпидемиологические показатели. К примеру, после ее внедрения частота возникновения саркомы Капоши в странах Европы и Северной Америки снизилась почти двое. Кроме того, считается, что она, снижая общий уровень передачи ВИЧ на популяцион-ном уровне, способна снизить и показатели инфи-цируемости и, в итоге, число заболевших СПИД'ом.
Так, если принять во внимание мнение отдельных исследователей о том, что отмеченное в середине 90-х гг. прошлого века замедление темпов эпидемии ВИЧ-инфекции в Европе и Северной Америке частично связано с совпавшим по времени началом расширенного применения AZT, то можно предположить, что широкое применение ВААРТ может дать еще более выраженный эпидемиологический эффект.
Наконец, высокая эффективность ВААРТ позволила расширить возможности и повысить эффективность экстренной профилактики ВИЧ-инфекции, проводимой по эпидемиологическим показаниям (постконтактная профилактика). Высказано мнение о том, что при своевременном начале такая терапия с использованием нескольких препаратов способна снизить риск заболевания более, чем в тысячу раз.
Вместе с тем, корректное применение ВААРТ сопряжено с рядом трудностей, заслуживающих хотя бы краткого упоминания.
Во-первых, согласно сформировавшемуся мнению, антиретровирусная терапия должна начинаться как можно раньше. Однако, ее раннему началу препятствует весьма характерное для большинства остающихся внешне здоровыми ВИЧ-инфицированных скептическое отношение к рекомендациям о целесо-
образности начала лечения.
Ныне существующие международные рекомендации по проведению ВААРТ предписывают начинать терапию лишь при снижении в крови количества СD4-клеток до определенного "критического" уровня (меньше 200 клеток в 1 мкл) или (при невозможности определения этого показателя) при появлении первых клинических проявлений иммунодефицита, т.е. при IV клинической стадии ВИЧ-инфекции. Показанием для начала ВААРТ может стать и высокая "вирусная нагрузка" (более 1 млн копий вирусной РНК в 1 мл крови).
Во-вторых, ВААРТ, обеспечивая длительную стабилизацию инфекции, не позволяет, однако, добиться полного уничтожения ВИЧ в организме - при отмене терапии инфекция вновь активизируется. Поэтому она должна проводиться беспрерывно - перерывы в лечении способствуют более быстрому формированию резистентности. Вот почему важнейшим условием высокой эффективности ВААРТ считается наличие у пациентов твердого решения о неукоснительном соблюдении надлежащего режима терапии, известного специалистам как "приверженность" лечению.
Между тем, именно низкий уровень приверженности лечению является одной из ведущих причин формирования вторичной резистентности возбудителя инфекции к антиретровирусным препаратам. Поэтому консолидация усилий врача и пациента, направленных на обеспечение высокого уровня приверженности лечению, является важной, хотя и непростой, задачей.
Поскольку перерывы в процессе проведения ВА-АРТ при многолетнем лечении практически неизбежны, не менее важной задачей является максимально ранее выявление формирования у пациента резистентности к терапии и смена применяемых проти-воретровирусных препаратов. В силу этого, важное значение приобретает постоянный мониторинг показателей клеточного иммунитета и уровня вирусной нагрузки не только в процессе проведения ВААРТ, но и после смены препаратов при появлении признаков резистентности вируса.
В-третьих, практически все противовирусные препараты, используемые в процессе ВААРТ, достаточно токсичны, и длительное, а иногда - и кратковременное, проведение ВААРТ может приводить к различным проявлениям побочного токсического действия этих препаратов. Это обстоятельство ставит на повестку ряд серьезных клинических проблем.
Прежде всего, назначение ВААРТ должно быть максимально индивидуализированным, а выбор программы лечения (по сути - подбор препаратов) для каждого конкретного пациента должен основываться на объективном соотнесении поставленных терапевтических целей и возможных побочных токсических эффектов при применении такой программы.
В этом контексте важное значение приобретает тщательная оценка функционального состояния тех систем организма, которые могут стать "мишенями"
побочного токсического воздействия противовирусных препаратов. К примеру, обнаружение у пациента маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и/или С и, соответственно, клинически манифестных инфекций, а также биохимических признаков дисфункции печени должно становиться основанием для исключения из программы лечения препаратов с выраженной гепатотоксичностью.
Если признаки токсического действия препаратов появились в процессе проведения ВААРТ, необходима своевременная адекватная коррекция токсических эффектов, направленная, если не на устранение, то хотя бы на их ослабление до уровня, не препятствующего продолжению противовирусного лечения.
Кроме того, успехи ВААРТ обеспечили значительное увеличение средней продолжительности жизни больных СПИД и, соответственно, увеличение продолжительности лечения. В этих условиях из-за побочных эффектов препаратов увеличивается вероятность развития у пациентов некоторых неифек-ционных заболеваний (анемия, гепатопатия, липоди-строфия, несахарный диабет, кардиопатия, почечнокаменная болезнь и др.), своевременное выявление и лечение которых также является немаловажной клинической проблемой у этих больных и требует привлечения соответствующих "узких" специалистов.
С другой стороны, увеличение продолжительности жизни больных СПИДом предопределяет необходимость улучшения качества их жизни и максимально возможного продления их трудоспособности. Этому вопросу в последние годы уделяется весьма серьезное внимание.
Нельзя также не заметить, что расширение масштабов использования современных методов и средств этиотропной терапии ВИЧ-инфекции ставит задачу и перед системой медицинского образования - подготовить достаточное для нужд практического здравоохранения количество врачей, в первую очередь, нескольких базовых профилей (инфекционистов, онкологов, неврологов, фтизиатров), не только хорошо знающих общие принципы такой терапии, но и обученных профессиональным и психологическим навыкам, необходимым при работе с такими пациентами.
Учитывая очевидные преимущества децентрали-зированной системы медицинского обслуживания ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом, проявившиеся более, чем за двадцатилетний период ее функционирования в большинстве экономически развитых стран, нетрудно предположить, что уже в обозримом будущем больные СПИД'ом будут обеспечиваться медицинской помощью в клиниках, профиль которых зависит лишь от спектра выявленных заболеваний - больные пневмониями будут лечиться в терапевтических отделениях, больные туберкулезом -во фтизиатрических, а пациенты со злокачественными опухолями - в онкологических учреждениях.
С другой стороны, развитие современных методов этиотропного лечения ВИЧ-инфекции, по всей вероятности, приведет к тому, что подавляющее боль-
шинство ВИЧ-инфицированных будут длительное время нуждаться лишь в амбулаторной помощи и постоянном консультировании. Разумеется, это потребует от врачей общей практики, которым предстоит все чаще и чаще сталкиваться с ВИЧ-инфицированными пациентами, всестороннего углубления знаний о ВИЧ-инфекции и методах противовирусной терапии.
Касаясь же перспектив дальнейшего развития этиотропной терапии СПИД, приходится признать обоснованность мнения, высказанного Л.Монтанье еще в 1999 г., о том, что "мы научились лечить не сам СПИД, а лишь суперинфекции". Действительно, используя даже весь существующий арсенал лекарственных препаратов, сегодня добиться элиминации ВИЧ из организма не удается.
Три года назад в Университете Джона Гопкинса в Балтиморе был осуществлен компьютерный анализ результатов применения ВААРТ за предшествующий период, который показал, что реальный контроль эпидемии с помощью противовирусной терапии возможен только при условии, что ее будут принимать все живущие в мире ВИЧ-инфицированные лица.
Сложившаяся ситуация должна быть признана очень сложной, но не безвыходной, поскольку поиски новых возможностей лечения СПИДа не прекращаются, и каждый год появляются все новые и новые более эффективные лекарственные препартаты с новыми механизмами действия, а стратегия лечения и клиническая тактика применения уже существующих препаратов продолжают совершенствоваться.
В связи с этим, уместно отметить, что с 2003 г. началось использование препаратов четвертой группы, получивших название ингибиторов фузии - процесса прикрепления ВИЧ к рецепторам клеточной стенки. Первый представитель этой группы препаратов - энфувиртид (фузеон) уже проявил высокую терапевтическую эффективность - он, препятствуя взаимодействию ВИЧ с рецепторами клеток, предотвращает распространение вируса в организме.
Немалые надежды связываются с широким применением еще одного класса новых противовирусных препраратов - ингибиторов вирусной интегразы -веществ, препятствующих интеграции ДНК-копии генома ВИЧ в геном клеток. Перспективность этой группы препаратов очевидна - именно интеграция геномов вируса и клетки является тем главным препятствием, которое не позволяет полностью "освободить" организм от вируса. Заметим, что свойства ингибитора интегразы обнаружены у доксорубицина - лекарственного препарата, более четверти века широко используемого в клинической онкологии.
Высказываются оптимистические мнения и о возможности повышения эффективности лечения больных СПИД'ом путем сочетания ВААРТ со средствами патогенетической и, в первую очередь, иммунотроп-ной терапии. Так, почти 10 лет назад продемонстрирована целесообразность применения некоторых противоретровирусных препаратов с такими иммунотропными средствами, как ИФН и тимозин-
альфа1.
Наряду с ИФН, сохранившим свое важное значение при лечении у ВИЧ-инфицированных лиц саркомы Капоши и некоторых лимфом, все более рас-сширяется практика использования для лечения СПИДа других иммунотропных препаратов, применяемых не только в комбинации с антиретровирусными препаратами, но и в режиме монотерапии (иммуново-сстановительное лечение).
Так, применение в практике уже нашли ин-терфероногены (индукторы ИФН), не только лишенные многих недостатков ИФН, но в ряде случаев имеющие определенные преимущества. Однако, наиболее перспективным направлением иммунотерапии ВИЧ-инфекции считается применение препаратов на основе различных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-16, ростовые и колониестимулирующие факторы, хемокины и др.
Вводимые в организм цитокины, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул, полностью воспроизводят их эффекты, обеспечивая адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию нарушений в соответствующих звеньях иммунной системы.
Определенные надежды связывают с использованием цитокиновых препаратов, способных стимулировать синтез иммуноцитами хемокинов и нужным образом изменять спектр вырабатываемых ими хемо-кинов. Молекулы последних, будучи лигандами соответствующих рецепторов (CCR5) и связываясь с ними, способны блокировать процесс проникновения вирионов в клетки и, тем самым, тормозить инфицирование новых иммуноцитов.
Трудности эффективного клинического применения цитокиновых препаратов, в определенной степени, связаны с тем, что пока нет однозначных ответов на вопросы об определении клинических показаний к их использованию и обоптимальном выборе конкретного цитокина в тех или иных клинических ситуациях. Пока же эта группа препаратов для лечения ВИЧ-инфекции (в основном, в комплексе с антиретровирус-ными средствами) применяется эмпирически на основе данных, полученных в ранее проведенных клинических наблюдениях.
Еще одним направлением развития иммунотерапии ВИЧ-инфекции стала разработка терапевтических средств, блокирующих абсорбцию и проникновение вируса в клетки: в качестве основы для таких препаратов сегодня рассматривают не только синтетические олигопептиды, комплементарные активным центрам специфических рецепторов и корецепторов, отвечающих за прикрепление вирионов к оболочке чувствительных к инфицированию клеток, но и мо-ноклональные антитела к этим оболочечным структурам иммуноцитов и нервных клеток.
И, наконец, следует особо отметить, что уже в конце прошлого века сформировалась самостоятельная область поисков средств для лечения больных СПИД'ом - генная терапия. При этом, научные изыс-
кания ведутся в нескольких, считающихся наиболее перспективными, направлениях.
Одно из направлений этих поисков - создание антисмысловых молекул - функционально активных негативных, но строго комплементарных по отношению к позитивной (транслируемой) цепи генома ВИЧ. Попав в клетку, такие молекулы гибридизируются с цепью вирусной нуклеиновой кислоты, делая невозможной ее экспрессию.
Весьма привлекательной представляется возможность применения в терапевтических целях рибозим-ной технологии, за разработку которой американские ученые Т.Чех и С.Альтман в 1989 г. были удостоены Нобелевской премии. Рибозимы - это особые сравнительно небольшие молекулы РНК, обладающие, наподобие энзимов, каталитической активностью. Их антисмысловые участки способны присоединяться к комплементарным последовательностям молекул информационной РНК, инициируя расщепление последних. Считается, что этот подход может быть приспособлен и для направленного разрушения геномных и прегеномных РНК ВИЧ.
Не менее интересны попытки использовать в терапии СПИДа и недавно открытого механизма РНК-интерференции - в его основе лежит не индукция синтеза интерферонов, а активация под действием экзогенных двухцепочечных РНК специального фермента, катализирующего деградацию матричной РНК.
Возможно, что именно этот механизм лежит в основе весьма интересного феномена - у ВИЧ-инфицированных мужчин, одновременно инфицированных известным флавивирусом GBV-C (возбудителем гепатита G, таксономически весьма близким к вирусу гепатита С), отмечаются более благоприятное течение ВИЧ-инфекции и существенно большая продолжительность жизни пациентов (показатель их смертности в 3 раза меньше такового у других категорий ВИЧ-инфицированных лиц). Очевидно, что раскрытие причин протективного в отношении ВИЧ-инфекции влияния гепатита G, позволило бы расширить возможности замедления темпов развития ВИЧ-инфекции и
продления жизни ВИЧ-инфицированных людей.
Интенсивные исследования ведутся и в направлениях поиска возможностей использования в клинической практике и особых белков, названных "апта-мерными" и "химерными". Первые способны непосредственно и строго избирательно воздействовать на активность определенных регуляторных генов вируса, а последние, будучи присоединены к геноток-сическим агентам, - селективно повреждать такие гены вируса. В обоих случаях достигается один и тот же эффект - происходит инактивация одного из регу-ляторных генов (например, гена tat), приводящая к угнетению процесса экспрессии вирусного генома и остановке репродукции вируса.
Успешно ведутся исследования и в области генетической модификации иммуноцитов и их предшественников (путем введения в их геном векторов, содержащих гены, контролирующие проявление тех или иных свойств), обеспечивающей в итоге либо повышенную функциональную активность этих клеток в отношении ВИЧ, либо формирование устойчивых во времени клонов этих клеток (макрофагов и Т-лимфо-цитов), резистентных (за счет изменения структуры абсорбирующих ВИЧ мембранных рецепторов) к инфицированию этим вирусом.
Исследования в области поиска генотропных средств, потенциально пригодных для лечения СПИДа, пока еще не покинули стен лаборатории и не совсем ясно, когда эти разработки обретут реальную клиническую значимость. Но несмотря на это, определенные успехи, уже достигнутые в этой области, как и в области создания и совершенствования противовирусных препаратов, поддерживают надежды ученых и врачей на то, что задачу по разработке достаточно эффективной стратегии лечения СПИДа удастся решить в обозримом будущем.
М.К.Мамедов, А.А.Кадырова Национальный центр онкологии, Республиканский центр борьбы со СПИД, г.Баку
