CC BY
29
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К 30-ТИ ЛЕТИЮ ВЫЯВЛЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ С АНТРЕТРОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Антиретровирусная терапия: успехи, проблемы и
перспективы
Э.Э.Иманова
Республиканский центр по борьбе со СПИДом, г.Баку
Антиретровирусная терапия - одно из из величайших достижений в истории медицины. Очень немногие отрасли менялись столь быстро и столь часто. Каждый, кто имел отношение к ан-тиретровирусной терапии в последние годы, на себе испытывал свои взлеты и падения.
Для того, чтобы проследить развитие анти-ретровирусной терапии, необходимо совершить исторический экскурс.
Практически срезу после идентификации ВИЧ группа ученых из Национального института здоровья (НИЗ) в г. Бетезде (США) совместно с биохимиками Нью-Йоркского Исследовательского регионального центра английского фармацевтического концерна "Wellcome" начала интенсивный поиск противовирусного препарата, способного подавлять репродукцию ВИЧ. Менее, чем за год фармакологическому скринингу на наличие такой способности были подвергнуты практически все известные тогда противовирусные препараты, и в первую очередь, проявившие активность в отношении других РНК-содержащих вирусов, а также десятки других веществ и препаратов, в том числе - рибавирин, сурамин, фоскар-нет, циклоспорин А и др.
В процессе этих изысканий внимание привлек модифицированный аналог тимидина (3'-ази-до-3'-дезокситимидин), полученный Джеромом Горовицем в Мичиганском раковом центре из го-могената молоков лосося и сельди еще в 1964 году. Тогда это вещество испытывалось в качестве противоопухолевого препарата в Национальном институте рака в Бетезде (США), но было признано бесперспективным для клинического применения. Лишь в 1974 году американцы У. Остер-таг и его коллеги выявили у него способность подавлять репродукцию мышиных ретровирусов
типа С и назвали его азидотимидином (AZT).
Уже к концу 1984 года было установлено, что AZT останавливает репродукцию различных штаммов ВИЧ in vitro (в культуре Т-лимфоци-тов). Молекула AZT, будучи структурным аналогом тимидина, встраивается вместо него в цепочку ДНК вируса и путем "антиметаболитного" ин-гибирования активности обратной транскрипта-зы взывает торможение элонгации цепи ДНК-копии генома ВИЧ.
В самом начале 1985 года руководство НИЗ, получив согласие правительства США, решило дальнейшее изучение AZT проводить на базе Научного центра фирмы Wellcome в Нью-Йорке, обладавшего большими возможностями для фармацевтических исследований.
Здесь в рекордно короткие сроки были проведены надлежащие предклинические исследования, и уже в 1985 года начаты клинические испытания, осуществленные на базе 12 медицинских центров США и завершившиеся в сентябре 1986 года.
Проведенные почти на 300 пациентах исследования показали, что пероральный прием AZT хорошо переносился пациентами, вызывая лишь умеренно выраженное и дозозависимое токсическое действие (в форме развития анемии и нейтропении), что не препятствовало клиническому применению AZT. В то же время, он обеспечивал не только быструю стабилизацию иммунологических показателей и улучшение клинического течения заболевания, но и многократное снижение показателя смертности больных поо сравнению с контрольной группой. Проникая через гематоэнцефалический барьер, он проявил эффективность и у больных с энцефалопатией и прогрессирующей деменцией.
В марте 1987 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) официально разрешило клиническое применение AZT, а фирма Wellcome приступила к его промышленному производству в форме препарата для перорального применения под названием "Ретровир". К концу 1987 года AZT был зарегистрирован уже в 35 странах и использован для лечения более, чем 5 тысяч пациентов.
Особо отметим, что появление нового препарата , пригодного для лечения больных ВИЧ-инфекцией, имело важное психологическое значение: оно показало возможность лечения этого тяжелого заболевания.
Международное научное сообщество высоко оценило эту разработку - среди лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине 1988 года, присужденной с формулировкой "за открытие важных принципов лекарственной терапии" были Гертруда Элион и Джордж Хичингс - биохимики из научного центра фирмы "Wellcome", которые были удостоены этой престижной награды за изучение нескольких противовирусных лекарственных препаратов, в числе которых был номинирован и AZT.
AZT, сегодня более известный под генери-ческим названием "зидовудин", почти 3 года оставался единственным препаратом, используемым для лечения больных ВИЧ-инфекцией. Вера в него была велика, однако результаты его применения не впечатляли. Других серьезных возможностей лечения ВИЧ-инфекции тогда не было, и споры нескольких последующих лет сводились к обсуждению эффективности и режима его приема. В частности, очень долго специалисты не могли договориться, стоит ли ВИЧ-положительным просыпаться ночью, чтобы принять шестую дозу зидовудина.
Многие люди с ВИЧ, которым вирус передался в начале или середине 1980-х годов, начали умирать. Открывались хосписы, появлялись новые группы поддержки и ухода за тяжелобольными. СПИД и связанная с ним высокая смертность стали привычны. В то же время очевидных успехов достигла борьба с оппортунистическими инфекциями: триметоприм/сульфаметоксазол, пен-тамидин, ганцикловир, фоскарнет и флуконазол продлили, пусть и ненадолго, многие жизни. Некоторые врачи начали всерьез уповать на "всеобъемлющую профилактику". Но в целом вокруг ВИЧ-положительных царила безнадежность. Мрачной и подавленной была атмосфера IX Всемирной конференции по СПИДу в Берлине, прошедшей в июне 1993 года. С 1989 по 1993 годы
резко выросло как количество новых случаев ВИЧ-инфекции, так и смертность от СПИДа.
В эти годы в практику последовательно были внедрены целый ряд других препаратов. Первыми из них стали структурные аналоги AZT (нук-леозиды с измененной структурой) - они появились в начале 90-х гг: в январе 1991 года FDA разрешила применение диданозина, а в июле - заль-цитабина. Внедряясь вместо обычных нуклеози-дов в цепочку вновь синтезируемой ДНК-копии генома ВИЧ, они блокировали активный центр обратной транскриптазы и подавляли репродукцию ВИЧ. Они вместе с AZT были объединены в группу препаратов, названных "нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы". В 1993 году в США и Канадев качестве альтернативы зи-довудину был разрешен ламивудин.
В середине 90-х гг появились препараты другой группы - "ингибиторы вирусных протеаз". Осенью 1995 г. между тремя фармацевтическими компаниями (Abbott, Roche и MSD) разразилась жесточайшая борьба. В стремлении вывести на рынок первый ингибитор протеазы каждая из них проводила интенсивные клинические испытания своего препарата - ритонавира, саквинави-ра и индинавира соответственно. Исследователи неделями не покидали клинические базы, ночами обрабатывая данные наблюдений и тысяч анкет. В результате такой напряженной работы с декабря 1995 по март 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции были одобрены все три препарата: первым - саквинавир, затем ритонавир и, наконец, индинавир. Специфически связываясь с протеа-зами и блокируя их активные центры, они тормозят процессинг вирусного белка-предшественника и, тем самым, нарушают образование структурных белков ВИЧ и подавляют процесс построения вирусного капсида и сборки новых вирусных частиц.
Многие врачи не знали, что именно происходило в эти месяцы. СПИД не исчез. Люди с ВИЧ все так же умирали: лишь немногие из них участвовали в испытаниях ингибиторов протеазы, а тех, кто получал действительно эффективную терапию, соответствующую нашим современным представлениям, было еще меньше. Сомнения оставались. Слишком много раз за последние годы надежды на чудодейственные лекарства терпели крах. В начале января 1996 года всех волновали другие проблемы: паллиативная помощь, лечение цитомегаловирусной инфекции, инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intraceUu-lare, ВИЧ-кахексии, организация амбулаторной инфузионной терапии и даже эвтаназия.
В феврале 1996 года на третьей Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Вашингтоне участников вечернего заседания заставил затаить дыхание доклад Билла Камерона о первых результатах исследования препарата - ритонавира. Потрясенные слушатели узнали, что простое дополнение терапии раствором ритонавира для приема внутрь привело к сокращению смертности среди пациентов на стадии СПИД с 38% до 22%. Таких сенсационных результатов антиретровирусная терапия еще не знала.
Почти в тот же период стали появляться препараты из группы "ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы": в 1996 году - невира-пин, а в 1998 - эфавиренз. Они, блокируя активный центр обратной транскриптазы, тормозят обратную транскрипцию и, тем самым угнетают репродукцию ВИЧ в организме.
В 2003 году началось применение энфувир-тида (фузеона) - первого из препаратов 4-й группы, получивших название "ингибиторов фузии" -процесса прикрепления ВИЧ к мембранным рецепторам лимфоцитов и проникновения вируса в клетку.
В 2005 году появился еще один, 5-й класс препаратов. Они препятствуют интеграции ДНК-копии генома ВИЧ в геном клеток и называются "ингибиторами вирусной интегразы". Первым из них стал ралтегравир, разрешенный для применения в 2007 году. Поскольку именно интеграция геномов вируса и клетки является тем главным препятствием, которое не позволяет полностью "освободить" организм от вируса, возможность предотвратить генетическую "фиксацию" вируса в инфицированных клетках открывает немалые терапевтические перспективы.
В 2007 году FDA одобрило клиническое применение первого препарата "антагонистов ко-ре-цепторов" (CCR5). Им стал марвирок, рекомендованный для лечения пациентов с резистентностью к другим антиретровирусным препаратам.
На начальном этапе развития этиотропной терапии ВИЧ-инфекции, названной антиретрови-русной терапией (АРТ), все АРВ-препараты применялись только в режиме монотерапии из-за опасения, что сочетанное применение двух и более препаратов приведет к суммации (и потенцированию) их токсических свойств.
Однако при таком подходе отмечаемый эффект носил кратковременный характер и быстро сменялся формированием резистентности к препарату.
По мере накопления данных о сочетанном применении АРВ-препаратов стало ясно, что препятствия комбинированного применения двух АРВ-препаратов можно обойти, подбирая дозы и рациональные комбинации препаратов с разными типами токсичности.
Уже к середине 90-х годов ХХ века было показано, что применение этого подхода, основанного на одновременном двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и получившего название "битерапии", позволяет повысить эффективность лечения по сравнению с монотерапией и добиться увеличения периода сохранения получаемого эффекта.
В 1995 году профессор Дэвид Хоу из НИЗ разработал концепцию о преимуществах назначения больным ВИЧ-инфекцией одновременно не менее трех противовирусных препаратов с различными механизмами противовирусной активности (тритерапия).
Наблюдения в клинике показали, что трите-рапия действительно позволяет подавить репродукцию ВИЧ до уровня резкого ограничения всего цикла воспроизводства ВИЧ и снижения вирусной нагрузки до уровня, не определяемого с помощью ПЦР; восстановить иммунологические показатели значительно быстрее, чем при бите-рапии; ощутимо снизить частоту мутаций и, соответственно, степень риска появления устойчивых штаммов вируса.
Принципы такой этиотропной терапии, как наиболее прогрессивного и эффективного подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией, были впервые одобрены на 11-й Международной конференции по СПИДу (г. Ванкувер, 1996). Основной стратегической целью такого подхода, получившего название high active antiretroviral therapy - высокоактивной АРТ (ВААРТ), было признано максимально возможное угнетение репродукции ВИЧ и снижение скорости прогрессирования иммунодефицита.
На 12-й международной конференции по СПИДу (г. Женева, 1998) была принята резолюция, в которой отмечалось, что появление ВА-АРТ позволило пересмотреть взгляд на ВИЧ-инфекцию, как на безнадежное заболевание, а позволило перевести ее в разряд хронических инфекций, требующих постоянного поддерживающего лечения.
Кроме того, было доказано, что проводя ВА-АРТ ВИЧ-инфицированным женщинам во время беременности и даже непосредственно перед родами, а также новорожденным в первые дни их жизни, можно снизить риск их инфицирования
от матери более, чем в 10 раз.
Что бы не говорили скептики, о возможностях ВААРТ нельзя забывать. Она способна творить чудеса. Благодаря ВААРТ криптоспоридиоз и саркома Капоши излечиваются полностью, даже с прогрессирующей лейкоэнцефалопатией удается справиться, отпадает потребность в профилактике цитомегаловирусной инфекции. Но главная заслуга ВААРТ - существенное улучшение самочувствия людей с ВИЧ.
Вместе с тем уже в первые годы XIX века возник ряд проблем применения ВААРТ и, в частности: 1) высока частота возникновения лекарственной резистентности ВИЧ; 2) относительная токсичность препаратов, из-за которой при их длительном применении ухудшалась их переносимость пациентами; 3) низкая приверженность лечению; 4) ограниченная доступность этих препаратов из-за их высокой стоимости.
В настоящее время разработка антиретрови-русных препаратов происходит по следующим
направлениям:
1) Уменьшение количества таблеток путем использования комбинированных препаратов;
2) Снижение частоты приема препаратов -многие препараты сегодня рекомендуется назначать 1 раз в сутки, ведутся исследования по остальным препаратам;
3) Уменьшение частоты побочных эффектов путем подбора для комбинации препаратов, не усиливающих токсическое действие друг друга;
4) Разработка новых препаратов, обладающих меньшим количеством побочных эффектов и не усиливающих токсическое действие других лекарств, а также не изменяющих своих характеристик на фоне приема пищи;
5) Разработка новых классов лекарств, не позволяющих вирусу проникать внутрь клетки, как, например, антагонисты CCR5 рецепторов, ингибиторы фузии и др.
Опечатки в журнале "Биомедицина", №2, 2014
Страница 3 - Вместо "Азербайджанский институт усовершенствования врачей им. А.Алиева" читать "Азербайджанский медицинский университет".
ISSN 1815-3917
Сдано в набор 26.09.2014. Подписано к печати 19.09.2014. Распространяется бесплатно. Тираж 500.
