CC BY
119
медицинскии
совет «-в2»1»
А.А.НОВОКШОНОВ, д.м.н., профессор, РГМУ, Москва
Этиопатогенетическая
ТЕРАПИЯ ОКИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ
Среди всех инфекционных заболеваний наиболее распространены острые кишечные инфекции (ОКИ). Кишечным инфекциям вирусной этиологии особенно подвержены дети раннего и дошкольного возраста. В 1972 г. в штате Огайо (США) был открыт вирус Норфолка (норовирус) — возбудитель гастроэнтеритов у детей. Роль ротавируса как этиологического фактора диареи впервые была установлена в 50-х годах прошлого столетия у животных. В 1973 г. ротавирус обнаружили в копрофильтрате
детей, больных гастроэнтеритом, и доказали его роль как этиологического фактора. В последующие годы этиологическая структура вирусных диарей существенно расширилась. Было установлено, что вирусные диареи человека могут быть обусловлены такими инфекционными агентами, как астровирусы, саповирусы, коронавирусы, торовирусы, аденовирусы (серотипы 31, 40, 41), энтеровирусы Коксаки Д (серотипы 18, 20, 21, 22, 24), ЭСНО- и реовирусы, а также вирус гриппа типа Д ^N1), бокавирусы и др. [1—5].
подвергаются брожению, сопровождающемуся образованием большого количества газа (бродильной диспепсии — метеоризма). Повышенное газообразование способствует появлению болевого синдрома и ускоренной перистальтики кишечника — «водянистой» диареи. Тяжесть и исход заболевания зависит от наличия и выраженности токсикоза и эк-сикоза (рис. 1).
Заболевания носят выраженный сезонный характер (осенне-зимний период года), причем болеют преимущественно дети раннего возраста. Характерно острое начало с повышением температуры тела (до 38—39°С) и повторной рвотой. Одновременно или через несколько часов появляется жидкий, обильный водянистый стул желтого или желто-зеленого цвета, непереваренный, нередко пенистый или брызжущий до 10—15 и более раз в сутки. Боли в животе связаны главным образом с повышенным газообразованием, имеют схваткообразный характер, как правило, сопровождаются урчанием в животе. Патологические примеси в стуле (слизь, зелень, кровь) отсутствуют, а испражнения нередко имеют резкий кислый запах. Наиболее часто вирусные гастроэнтериты регистрируется у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. Именно в этом возрасте наиболее высок риск заражения и тяжелого течения заболевания с развитием тяжелой дегидратации и возможным летальным исходом.
В последнее время наряду с изучением этиологической структуры, особенностей клинических про-
Ключевые слова: острые кишечные инфекции, диарея, ротавирус, гастроэнтерит, регидратация, сорбенты, пробиотики, иммуномодуляторы, лечебное питание
В настоящее время, по данным международной статистики, вирусные диареи составляют 50—80% в общей структуре ОКИ: ежегодно регистрируется до 180 млн диарейных заболеваний вирусной этиологии. Ведущее место в этиологии вирусных диарей занимают рота- и норовиру-сы. Ротавирусы являются причиной более 125 млн случаев детского гастроэнтерита и примерно 440 000 летальных исходов в год. В США ежегодно регистрируется до 23 млн заболеваний, вызванных норови-русами, из них до 300 случаев с летальным исходом [6, 7, 8]. В России удельный вес вирусных диарей в общей структуре заболеваемости ОКИ у детей составляет от 18—24% в летнее время и до 70—78% в осенне-зимне-весенний период. В Москве наиболее распространены ротавирусы группы А (54,3%), но-ровирусы 2-го генотипа (25,2%) и аденовирусы (13,2%), реже — астровирусы (4,5%) и по 1—1,2% случаев — ротавирусы группы С, норовирусы 1-го генотипа и саповирусы [9—11].
Независимо от этиологического фактора вирусные энтериты и гастроэнтериты протекают по осмотическому типу диареи. В основе «пускового» механизма диареи и инфекционного процесса лежит дисахаридазная (главным образом лактазная) недостаточность, развивающаяся в результате репликации вирусов в эпителиальных клетках тонкого кишечника. В результате ферментопатии нерасщепленные углеводы (дисахариды) не всасываются, накапливаются в просвете кишечника и, обладая высокой осмотической активностью, препятствуют всасыванию воды из кишечника. Под влиянием микрофлоры дисахариды
■ По данным международной статистики, вирусные диареи составляют 50— 80% в общей структуре ОКИ. Ведущее место в этиологии вирусных диарей занимают рота- и норовирусы. В России удельный вес вирусных диарей в общей структуре заболеваемости ОКИ у детей составляет от 18—24% в летнее время и до 70—78% в осенне-зимне-весенний период.
медицинскии
совет м-12 201»
явлений и патогенеза вирусных диарей (рис. 1) изучаются вопросы стратегии и тактики комплексной терапии. Этиопатогенетическая терапия строится в основном исходя из патофизиологических представлений о механизме развития диареи и инфекционного процесса (рис. 2). В связи с этим основным направлением патогенетической терапии вирусных диарей является купирование дисахаридаз-ной (лактазной) недостаточности и метеоризма. С этой целью назначают рациональную диету и фер-ментотерапию. При легких формах заболевания назначают продукты «обычного» питания. Для детей грудного возраста — адаптированные («Нутрилон», «НАН 6—12», «Фрисолак», «Семпер Бэби», «Малютка» и др.) или частично адаптированные («Малыш», «Ху-мана 2», «Симилак» и др.) детские смеси, молочнокислые продукты (детский кефир, творог «Агуша», «НАН кисломолочный» и др.). Для детей старшего возраста в питание можно включать овощи и фрукты (картофель, яблоки, морковь, бананы), каши на половинном молоке, мясо нежирных сортов (говядина, рыба, курица), а также консервы для детского питания. При среднетяжелых и тяжелых формах вирусных диарей целесообразнее назначать лечебно-профилактические детские смеси, обогащенные би-фидо- или лактобактериями (кефир «Бифидок», ацидофильная «Малютка», «Агуша» кисломолочная, «Нестле НАН жидкий», смесь «Лактофидус», детские каши «Нестле» и др.). При выраженных проявлениях метеоризма и диарее до 10—15 и более раз в сутки назначают низколактозные («Нутрилон НЛ», «Хума-на ЛП», сухая низколактозная «Малютка», безмолоч-
ные каши) или безлактозные («Нутрилон БЛ», «НАН БЛ», смесь «Лактофидус», «Лактофри», специальная безлактозная каша «Хумана», отмытый творог и др.) детские смеси и продукты питания. Из лекарственных препаратов при явлениях метеоризма используют пеногасители на основе ди- или симетикона (Эспумизан, Дисфлатил, Саб симплекс), а также Ме-теоспазмил и энтеросорбенты. В периоде ранней реконвалесценции для нормализации микробиоценоза кишечника показано назначение пребиотичес-ких продуктов питания («Фрисовом 1-2», «Фрисо-лак», «Мамекс плюс», молочные смеси «Нестожен», «Нутрилон Комфорт 1—2» с пребиотиками, «Имму-нофортис» и др.). Как и при кишечных инфекциях другой этиологии необходима разгрузка в питании, а при частой рвоте — дробное дозированное кормление.
С заместительной целью назначают ферментные препараты на основе панкреатина (Микразим, Креон и др.) или с высокой амилолитической активностью (Лактаза Бэби и др.) и проводят регидрата-ционную терапию. Учитывая тот факт, что в патогенезе диареи ведущее место занимает гиперосмо-лярность химуса, использовать для пероральной ре-гидратации гиперосмолярный раствор «Регидрон» нецелесообразно. При вирусных диареях более эффективны гипоосмолярные глюкозо-солевые растворы, например морковно-рисовый отвар «ОРС-200», «Хумана Электролит» и «Гидровит». Электролитный состав данных регидратационных смесей полностью соответствует всем требованиям и рекомендациям Европейского общества педиатров, гаст-
медицинскии
совет мл 2010
роэнтерологов и диетологов (ESPGAN) и ВОЗ к солевым растворам для регидратации ОКИ нехолерной этиологии. Несомненным преимуществом раствора «Гидровит» является наличие в его составе коллоидного диоксида кремния — энтеросорбента с высокой сорбционной емкостью. Поэтому применение перорального раствора «Гидровит» при диарее не только обеспечивает регидратацию, но и выводит из организма токсины. Достоинством и преимуществом «Хумана Электролит» с фенхелем для детей с первых дней жизни и «Хумана Электролит» со вкусом банана для детей с 3 лет и взрослых является наличие мальтодекстрина в составе препаратов, что обеспечивает оптимальную энергетическую ценность (80 ккал — 330 кДж). Кроме того, в состав «Хумана Электролит» для детей с первых дней жизни включены экстракт и масло фенхеля, экстракт тмина, оказывающие лечебное действие. Таким образом, при регидратационной терапии гипоосмолярными растворами «Гидровит» и «Хумана Электролит» следует ожидать более быстрого по сравнению с «Реги-дроном» купирования диарейного синдрома, токсикоза, эксикоза и функциональных нарушений со стороны ЖКТ — абдоминальных болей, рвоты, явлений метеоризма и т.д.
■ Энтеросорбенты могут быть эффективны при лечении легких и среднетяжелых форм ОКИ независимо от типа диареи. В качестве этиотропной монотерапии они могут быть использованы и при тяжелых формах, но только при кишечных инфекциях осмотического и секреторного типа диареи.
В настоящее время этиотропное лечение вирусных диарей остается нерешенной проблемой. В качестве средств этиотропной терапии используются специфические иммуноглобулины (КИП, Кипфе-рон и др.), индукторы интерферона и препараты, обладающие иммуномодулирующим действием (Виферон, Циклоферон, Ге-пон и др.), энтеросорбенты (Лактофильтрум, Фильтрум, Фильтрум-Сафари и др.) и пробиотики (Пробифор, Бифистим, Полибактерин и др.). «Прямым» противоро-тавирусным действием обладают специфические иммуноглобулины (нейтрализация антигена ротавируса в просвете кишечника) и энтеросорбенты (сорбция и элиминация вирусов). Противовирусным действием, «опосредованным» через стимуляцию иммунной системы, обладают индукторы интерферона, иммуномодуляторы и пробиотики (стимуляция синтеза эндогенного интерферона, секреторного ^ и др.). Эти препараты также обладают патогенетическим действием и в первую очередь нормализуют нарушенный микробиоценоз кишечника и корректируют функциональные нарушения со стороны ЖКТ. Клиническая, санирующая эффективность и положительное воздействие на микробиоценоз кишечника этих препаратов при вирусных диареях были установлены в
медицинскии
совет м-12 201»
многочисленных исследованиях [12—26].
При использовании рекомбинантных а-2-ин-терферонов (Реальдирона, Реаферона) в лечении больных ротавирусной инфекцией существенно сокращалась продолжительность острого периода заболевания, вирусологическая санация повышалась с 45,1б±8,94% (при традиционной терапии) до 82,0±5,43% случаев [12]. Одновременно наблюдалась нормализация нарушенного микробиоценоза кишечника и иммунологических показателей (содержания Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарной активности ней-трофилов, способности лимфоцитов к выработке g-ИФН, стимуляции выработки sIgA в слюне и копрофильтратах). Аналогичные результаты клинико-иммунологической эффективности у детей с вирусными диареями были получены при использовании в лечении детей комбинированного препарата Кипферон [13].
По результатам наших исследований дополнительное назначение к базисной терапии среднетя-желых форм ротавирусной инфекции противовирусного препарата Арбидол или иммуномодулятора Гепон способствует существенному сокращению продолжительности острого периода заболевания и ускоренной санации организма от ротавируса [14, 15]. При лечении ротавирусной инфекции Арбидо-лом клиническое выздоровление на 3-й день наступает у 65%, при лечении иммуномодулятором Ге-пон — у 90% больных. При назначении базисной терапии (диета, оральная регидратация, ферментные препараты и симптоматические средства) клиническое выздоровление в эти сроки наступает лишь в 15—20% случаев. По окончании 5-дневного курса при проведении базисной терапии санация от ротавируса наступает только в 15—20% случаев, несмотря на клиническое выздоровление, при дополнительном назначении противовирусного препарата Арбидол — в 70%, а иммуномодулятора Гепон — в 95% случаев.
При выборе энтеросорбента для включения его в состав комплексной терапии ОКИ вирусной и ви-русно-бактериальной этиологии необходимо учитывать наличие их способности к адсорбции и элиминации патогенных бактерий и вирусов. Необходимым условием повышения терапевтической эффективности является назначение их как можно в более ранние сроки заболевания. Использование их в первый день болезни значительно улучшает исход заболевания, особенно у детей раннего возраста, и может оказывать «обрывающее» действие на тече-
ШДля стартовой терапии ОКИ вирусной и вирусно-бактериаль-ной этиологии вместо антибиотиков или химиопрепаратов следует назначать пробиотики, также эффективно применение индукторов интерферона, препаратов противовирусного и им-муномодулирующего действия.
ние ОКИ. Большинство публикаций по изучению клинической эффективности энтеросорбентов в составе комплексной терапии ОКИ у детей касаются в основном таких энтеросорбентов, как Лактофильт-рум, Фильтрум-сти, Фильтрум-Сафари [16—26]. В ходе клинических исследований установлено, что эти энтеросорбенты могут быть эффективны при лечении легких и среднетяжелых форм ОКИ независимо от типа диареи. В качестве этиотропной монотерапии они могут быть использованы и при тяжелых формах, но только при кишечных инфекциях осмотического и секреторного типа диареи. Среди современных энтеросорбентов также заслуживает внимания новый отечественный эн-теросорбент Фильтрум-Сафари.
Фильтрум-Сафари — комплексный препарат природного происхождения, зарегистрирован в России как биологически активная добавка к пище (Рег. №77.99.23.3.У.1467.2.09 — жевательные пастилки). Препарат обладает свойствами энтеросорбента и пребиотика благодаря содержанию в нем лигнина, известного своими сорбционными и детоксикаци-онными свойствами, и пребиотика фруктоолигоса-харида, способствующего восстановлению количественного и качественного состава собственной микрофлоры кишечника и ее основных функций. Фильтрум-Сафари специально создан для детей, он выпускается в виде пастилок со вкусом шоколада и лесных ягод, гипоаллергенен и не содержит сахара.
Мескиной Е.Р. и соавт. (2010) проведено клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости Фильтрум-Сафари в составе лечебного питания госпитализированных в стационар детей с диареями установленной вирусной этиологии. Фильтрум-Сафари был включен к лечебному питанию 23 детей. Добавление Фильтрум-Сафари к лечебному питанию детей, больных вирусными диареями, способствовало сокращению продолжительности рвоты, эксикоза и сроков нормализации стула. Отмечено снижение количества вирусов в кишечнике у детей, получавших Фильтрум-Сафари. В условиях высокой частоты контаминации госпитальными вирусами в кишечном диагностическом стационаре (не менее 30%) применение Фильтрум-Сафари способствовало более легкому течению суперинфекции.
Нами изучена сравнительная клиническая и санирующая эффективность применения энтеросор-бента Фильтрум-Сафари у 45 больных среднетяже-лыми формами гастроэнтеритов осмотического ти-
медицинскии
совет «-в2»1»
па диареи в возрасте от 3 до 13 лет [29]. В 82,2% случаев методом РЛА и ПЦР была подтверждена вирусная (рота- и норовирусная) этиология заболевания. Фильтрум-Сафари был назначен 30 больным в составе базисной терапии (диета, оральная регидратация, ферменты и симптоматические средства) 3—5-дневным курсом. В группе больных, получавших энтеро-сорбент, уже на 2-й день лечения более чем в половине случаев (у 60%), а на 3-й день у всех больных (100%) полностью исчезли симптомы интоксикации и эксикоза, в то время как в группе из 15 больных, получавших только базисную терапию, — лишь в 20 и 86,7% случаев соответственно. Включение в состав комплексной терапии энтеросорбента оказывало также быстрый и выраженный гипотермиче-ский эффект — уже в 1-й день лечения у 60%, а к концу 2 суток практически у всех пациентов (96,7%) нормализовалась температура тела, в то время как в группе сравнения нормализация температуры тела в эти сроки имела место лишь в 6,7 и 53,3% случаев соответственно. В первые дни после начала лечения более выраженными были также различия и в динамике нормализации частоты и характера стула. Уже на 2-й день лечения энтеросорбентом нормализация частоты и характера стула и, соответственно, клиническое выздоровление имели место у 46,7% больных, а на 4-й — практически у всех детей (93,3%), а в группе сравнения лишь в 13,3 и 80% слу-
чаев соответственно. Средняя продолжительность диарейного синдрома в группе больных, получавших Фильтрум-Сафари, сократилась с 3,80±0,15 до 2,63±0,09 дня (р<0,001). Санация организма от вирусов на 4—5-й день от начала лечения в группе больных, получавших только базисную терапию, имела место в 26,6%; в группе больных, получавших энтеросорбент, — в 53,3% случаев. Таким образом, помимо выраженного дезинтоксикационного, ги-потермического и антидиарейного клинического эффекта новый энтеросорбент Фильтрум-Сафари оказывает этиотропное противовирусное действие при лечении вирусных диарей и может быть использован как эффективное средство этиопатогене-тической терапии.
Пробиотики в составе комплексной терапии ОКИ вирусной и вирусно-бактериальной этиологии оказывают как этиотропное, так и патогенетическое действие. Этиотропное действие пробиотиков связано с их антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий за счет выработки органических кислот, бактерио-цинов, конкуренции за рецепторы на эпителии кишечника, пищевые субстраты. Регулируя функции гуморального и клеточного иммунитета, они препятствуют деградации секреторного ^ в кишечнике, стимулируют синтез эндогенного интерферона, фагоцитоз, вырабатывают лизоцим. Пробиотики ак-
медицинскии
совет m-12 201«
тивно участвуют в пищеварительной функции, регуляции моторной и эвакуаторной функции кишечника, всасывания воды и электролитов, детоксика-ции токсинов, а также стимулируют процессы репарации кишечника. В связи с этим пробиотические препараты и продукты питания нашли широкое применение в клинической практике, в т.ч. и при лечении вирусных диарей. В настоящее время при лечении легких и среднетяжелых форм вирусных и вирусно-бактериальных кишечных инфекций установлена высокая клиническая и санирующая эффективность таких пробиотиков, как Про-бифор, Полибактерин и Бифистим [30—35]. Результаты наших исследований также свидетельствуют, что включение в состав комплексной терапии сред-нетяжелых форм ОКИ вирусной и вирусно-бактери-альной этиологии пробиотиков Полибактерин или Бифистим способствует более быстрому регрессу клинических симптомов заболевания [31, 32]. Одновременно наблюдается тенденция к нормализации нарушенного микробиоценоза кишечника и ускоренная санация организма как от представителей УПМ, так и от вирусов, возбудителей кишечных инфекций. Уже на 3-й день лечения у большинства больных (83%) наступает клиническое выздоровление с нормализацией стула.
При выборе средств этиотропной терапии следует учитывать, что вирусные диареи, особенно у детей раннего возраста, нередко протекают как микст-инфекция и чаще всего (от 37,6% и более) в ассоци-
■ Включение в состав комплексной терапии среднетяже-лых форм ОКИ вирусной и вирус-но-бактериальной этиологии пробиотиков способствует более быстрому регрессу клинических симптомов заболевания.
ации с представителями условно-патогенной микрофлоры (S. aureus, Proteus mirabilis, vulgaris, Klebsiella pneumonia, oxitoca, Enterobacter, Ps. aeruginosa и др.). Необходимо помнить, что представители условно-патогенной микрофлоры, как правило, устойчивы к большинству антибактериальных препаратов. Применение антибактериальных препаратов, в т.ч. фуразолидона или ген-тамицина, способствует формированию или про-грессированию дисбакте-риоза кишечника, функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и, соответственно, затягиванию острого периода заболевания. Таким образом, для стартовой терапии, в т.ч. и тяжелых форм, вместо антибиотиков или химиопрепаратов следует назначать пробиотики (Споробактерин, Бифистим, Полибак-терин и др.) в комбинации с энтеросорбентами (Лактофильтрум, Фильтрум, Фильтрум-Сафари и др.). Для стартовой терапии ОКИ вирусной и вирус-но-бактериальной этиологии также эффективно применение индукторов интерферона, препаратов противовирусного и иммуномодулирующего действия (Арбидола, Циклоферона, Гепона и др.) как в виде монотерапии, так и в сочетании с энтеросорбен-тами. Антибактериальные препараты при кишечных инфекциях вирусно-бактериальной этиологии следует назначать только при тяжелых формах заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kapikian A Norwalk and Norwalk-like Viruses. // Viral Infections of the Gastrointestinal Tract., Ed. by Kapikian A 1994: 471—507.
2. Jamieson E, Wang E., Bain C., et al. Human Torovirus: A New Nosocomial Gastrointestinal Pathogen. // J. of Infectious Diseases. 1998, Jan.: 1263—1269.
3. Waters V, Eord-Jones E.L., Petric M., et al. Etiology of community-acquired pediatric viral diarrhea: a prospective longitudinal study in hospitals, emergency departments, pediatric practices and child care centers during the winter rotavirus outbreak, 1997 to 1998. // Pediatric infectious disease journal. — 2000. №9. Vol. 19, № 9: 843—848.
4. G.Wadell, AAllard, MJohansson, LUhnoo. Enteric Adenoviruses. // Viral Infections of the Gastrointestinal Tract., Ed. by Kapikian A. 1994: 519—547.
5. Морфологические критерии электронно-микроскопической диагностики коронавирусных и торовирусных гастроэнтеритов у детей и взрослых. / А.К.Сироткин и др. // Материалы Всероссийской научной конференции: Совре-
менные аспекты вакцинопрофилактики, химиотерапии, эпидемиологии, диагностики гриппа и других вирусных инфекций. СПб. 2001: 37.
6. Bradley Sack R., Rabbani G. Treatment of Diarrhea Diseases. // Viral Infections of the Gastrointestinal Tract., Ed. by Kapikian A. 1994: 753—777.
7. Cubitt W. Caliciviruses. // Viral Infections of the Gastrointestinal Tract., Ed. by Kapikian A. 1994: 549—569.
8. Moon H. Pathophysiology of Viral Diarrhea. // Viral Infections of the Gastrointestinal Tract., Ed. by Kapikian A. 1994: 27—53.
9. Изучение этиологии ОКИ у детей, госпитализированных в инфекционные отделения г Москвы. / АТЛодколзин и др. // Инфекционные болезни. 2004. №4: 85—91.
10. Битиева Р.Л. Оценка новых подходов к диагностике и терапии ротавирусной инфекции у детей: Автореф. дисс....канд. мед. наук. М. 2007. 23 с.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции
