Этиология криптогенного инсульта

Рамазанов Ганипа Рамазанович; Магомедов Тимур Абдурахманович; Хамидова Лайла Тимарбековна; Рыбалко Наталья Владимировна; Петриков Сергей Сергеевич; Шамалов Николай Анатольевич

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2019-8-3-302-314 | (сс)ЕД^И|

Этиология криптогенного инсульта

Г.Р. Рамазанов1*, ТА. Магомедов1,Л.Т. Хамидова1, Н.В. Рыбалко1, С.С. Петриков1, Н.А. Шамалов2

Научное отделение неотложной неврологии и восстановительного лечения

1 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

2 ФГБУ «Федеральный центр цереброваскулярной патологии и инсульта» МЗ РФ Российская Федерация, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 10

* Контактная информация: Рамазанов Ганипа Рамазанович, заведующий научным отделением неотложной неврологии и восстановительного лечения ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Е-mail: ramazanovgr@sklif.mos.ru

РЕЗЮМЕ Ишемический инсульт является гетерогенным синдромом с множеством потенциально возмож-

ных этиологических факторов. Рутинная диагностика не всегда позволяет установить причину острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), в таких случаях принято говорить о крип-тогенном ишемическом инсульте, частота которого составляет 20-40%. Категория пациентов с криптогенным инсультом впервые была охарактеризована и выделена в отдельную группу в базе данных Национального института неврологических заболеваний и инсульта США, а впоследствии в исследовании TOAST. Диагноз криптогенного инсульта, как правило, базируется на исключении хорошо известных причин ОНМК, таких как атеросклероз, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия. В связи со значительной вариабельностью понятия криптогенного инсульта в 2014 г. был введен термин ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source - эмболический инсульт с неустановленным источником) и сформулированы критерии, которые четко характеризуют таких пациентов: нелакунарный инфаркт мозга по данным компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии, отсутствие атеросклеротического поражения, стенозирующего инсультсвязанную артерию более чем на 50%, отсутствие источников кардиоэмболии высокого риска, отсутствие других причин инсульта, таких как диссекция артерии, питающей область инфаркта мозга, мигрень, артериит. Среди потенциальных причин и источников церебральной эмболии у пациентов с криптогенным инсультом должны быть рассмотрены сердце, вены нижних конечностей и таза, не-стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий, атеромы дуги аорты, парадоксальная эмболия, неатеросклеротическая васкулопатия, моногенные заболевания, гиперкоагуляционные состояния и др. Следует отметить, что в доступной нам литературе имеется большое количество исследований, посвященных описанию возможных причин криптогенного инсульта, однако единые подходы к систематизации этиологических факторов и протокола обследования пациентов отсутствуют. Высокая частота развития криптогенного инсульта, значительная гетерогенность его этиопатогенетических механизмов, необходимость дифференцированных подходов ко вторичной профилактике данного типа ОНМК обуславливают актуальность дальнейших исследований при данной патологии.

Ключевые слова: криптогенный инсульт, парадоксальная эмболия, открытое овальное окно, болезнь Фабри, ате-

рома аорты

Ссылка для цитирования Рамазанов Г.Р., Магомедов Т.А., Хамидова Л.Т., Рыбалко Н.В., Петриков С.С., Шамалов Н.А. Этио-

логия криптогенного инсульта. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2019;8(3):302-314. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2019-8-3-302-314

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарности Исследование не имеет спонсорской поддержки

АНА — антинуклеарные антитела

АСБ — атеросклеротическая бляшка

АФС — антифосфолипидный синдром

БЦА — брахиоцефальные артерии

БФ — болезнь Фабри

ИИ — ишемический инсульт

КИИ — криптогенный ишемический инсульт

КТ — компьютерная томография

МА — мерцательная аритмия

МПП — межпредсердная перегородка

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОНМК— острое нарушение мозгового кровообращения

ООО — открытое овальное окно

ПЭ — парадоксальная эмболия

СКА — серповидноклеточная анемия

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ТТЭхоКГ — трансторакальная эхокардиография

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ФП — фибрилляция предсердий

ЧПЭхоКГ — чреспищеводная эхокардиография

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭхоКГ — эхокардиография

Ишемический инсульт (ИИ) является гетерогенным синдромом со множеством потенциально возможных этиологических факторов. Рутинная диагностика не всегда позволяет установить причину острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), в таких случаях принято говорить о криптогенном ишемическом инсульте (КИИ), частота которого составляет 20-40% [1-4]. Категория пациентов с КИИ впервые была охарактеризована и выделена в отдельную группу в базе данных Национального института неврологических заболеваний и инсульта США, а впоследствии в исследовании TOAST [1, 5, 6]. Диагноз КИИ, как правило, базируется на исключении хорошо известных причин ОНМК, таких как атеросклероз, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия [3]. В связи со значительной вариабельностью понятия КИИ в 2014 г. был введен термин ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source — эмболический инсульт с неустановленным источником) и сформулированы критерии, которые четко характеризуют таких пациентов:

— нелакунарный инфаркт мозга по данным компьютерной (КТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ);

— отсутствие атеросклеротического поражения, стенозирующего инсультсвязанную артерию более чем на 50%;

— отсутствие источников кардиоэмболии высокого риска;

— отсутствие других причин инсульта, таких как диссекция артерии, питающей область инфаркта мозга, мигрень, артериит.

Среди потенциальных причин и источников церебральной эмболии у пациентов с КИИ должны быть рассмотрены сердце, вены нижних конечностей и таза, нестенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий (БЦА), атеромы дуги аорты, парадоксальная эмболия, неатеросклеротическая васкулопатия, моногенные заболевания, гиперкоагуляционные состояния и др. [7].

По данным различных исследований, частота развития повторных ИИ у пациентов с КИИ значительно выше, чем при установленном патогенетическом варианте инсульта. S. Bal et al. (2012) выяснили, что к 30-м и 90-м суткам от начала заболевания у 6,6% и 14,5% пациентов с КИИ соответственно (по данным МРТ головного мозга) выявляются клинически немые очаги ишемии в новом сосудистом бассейне. Повторный ИИ в течение 90 суток развивается у 1,2% пациентов с КИИ [8]. У больных с КИИ частота развития повторного ОНМК в течение года значительно выше, чем у пациентов с атеротромботическим, кардиоэмболическим, лакунарным инсультом (30% против 16%, 14% и 2% соответственно) [9]. По данным G. Ntaios et al. (2015), риск повторного ИИ в течение 31 месяца у пациентов, соответствующих критериям ESUS, сравним с таковым у больных с кардиоэмболическим ИИ (29% и 27% соответственно), но выше, чем у пациентов с атеротромботическим (13%) и лакунарным (13%) инсультами. При этом благоприятные функциональные исходы (2 балла и менее по модифицированной шкале Рэнкина) чаще наступают у пациентов с ESUS (62,5%), чем у пациентов с кардиоэмболическим инсультом (32,2%) [10]. Однако в популяционном исследовании L. Li et al. (2015) частота развития повторных ИИ в течение 10 лет у пациентов с КИИ и некардиоэмболическими ОНМК достоверно не различалась (32% против 27%) [3].

КАРДИОЭМБОЛИЯ

Сердце как источник церебральной эмболии впервые описано в 1875 г. на примере больного с эмболией артерий сетчатки и средней мозговой артерии. В настоящее время более 20 различных кардиологических заболеваний рассматривают как потенциальные источники церебральной эмболии [1]. Недавно проведенные исследования показывают, что продолженный электрокардиографический (ЭКГ-) мониторинг позволяет выявить пароксизмальную фибрилляцию предсердий (ФП) у части пациентов с КИИ [11]. Частота выявления пароксизмов ФП у пациентов, перенесших ИИ, колеблется от 3,2 до 30% в зависимости от продолжительности ЭКГ-мониторинга (от 24 часов до 36 месяцев) [12-14].

Субклиническая ФП и открытое овальное окно (ООО) — ведущие факторы риска развития КИИ [1416]. В исследовании EMBRACE было установлено, что 30-суточный неинвазивный ЭКГ-мониторинг по сравнению со стандартной практикой выполнения 24-часового мониторирования ЭКГ по Холтеру улучшал выявление эпизодов ФП в 5 раз [15]. T. Sanna et al. (2014) было показано, что имплантируемое устройство для продолженного ЭКГ-мониторинга в течение 6 месяцев лучше выявляет пароксизмы ФП у пациентов с КИИ, чем стандартная методика (8,9% против 1,4%) [14]. По данным H. Kamel et al. (2013), кумулятивный риск ИИ у пациентов с пароксизмальной суправентрику-лярной тахиаритмией гораздо выше, чем у пациентов без данного вида аритмии [17]. В исследовании MOST ускорение предсердного ритма более 220 уд./мин было ассоциировано с увеличением риска смерти в 2 раза, а с риском нефатального инсульта — в 6 раз [18]. Тем не менее, недавние исследования ставят под сомнение тот факт, что сама по себе ФП является основной причиной кардиоэмболических осложнений. Целый ряд исследователей считают, что ФП является маркером предсердной кардиопатии, которая и является прямой причиной кардиоэмболии [19-21]. В настоящее время установлены предикторы ФП у пациентов с КИИ: пожилой возраст, перенесенные ранее эмболические инсульты, расширение левого предсердия по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), а также преждевременные предсердные комплексы (по данным ЭКГ) [22-24]. Более того, накоплено достаточно данных, свидетельствующих о связи маркеров предсердной кардиопатии и ИИ не зависимо от наличия ФП. Признаки дисфункции левого предсердия, выявляемые при рутинной ЭКГ, связаны с повышенным риском ИИ. Дисперсия зубца Р по данным ЭКГ — еще один маркер дисфункции левого предсердия, ассоциированный с риском развития ИИ [25]. Так, в исследовании NOMAS было выявлено, что умеренное (для женщин 43-46 мм, для мужчин — 4751 мм) и значительное (для женщин 47 мм и более, для мужчин — 52 мм и более) расширение левого предсердия ассоциировано с риском повторного кардио-эмболического или КИИ [26]. Исследование SPORTIAS показало, что маркеры дисфункции левого предсердия присутствуют более чем у 65% пациентов с КИИ [27].

Повышение в крови концентрации B-типа натрий-уретического пептида может служить независимым фактором риска развития ИИ (вне зависимости от наличия мерцательной аритмии — МА) [28]. В мета-анализе V. Lombart et al. (2015) было показано, что уровень церебрального натрийуретического пептида и N-концевого церебрального натрийуретического

пропептида были значительно выше у пациентов с кардиоэмболическим инсультом [29].

Чреспищеводная ЭхоКГ (ЧпЭхоКГ) эффективнее выявляет кардиогенные источники церебральной эмболии по сравнению с трансторакальной ЭхоКГ (ТТЭхоКГ) [30]. Более чем у одного из 8 пациентов, у которых не обнаружено патологии по данным ТТЭхоКГ, при ЧпЭхоКГ выявляют факторы риска кардиоэмболии высокой степени. У пациентов с нормальной ТТЭхоКГ при выполнении ЧпЭхоКГ в 40% случаев выявляют факторы риска кардиоэмболии [31]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) лучше, чем ТТЭхоКГ выявляет трансмуральные рубцы миокарда, которые являются независимым фактором риска формирования тромботических масс [32]. Применение МРТ сердца имеет высокую чувствительность в отношении выявления тромботических масс в левом желудочке, особенно у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [33]. У пациентов с КИИ применение МРТ сердца позволяет в 27,1% случаев установить непосредственный либо потенциальный источник кардиоэмболии [34]. В исследовании A. Baher et al. (2014) применение МРТ сердца позволило верифицировать патогенетический вариант ИИ у 39,1% больных с исходным КИИ [34].

НЕСТЕНОЗИРУЮЩИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

В 40-х годах XX века большинство экспертов считали, что основной причиной ИИ является церебральный вазоспазм. Эта теория доминировала вплоть до 50-х годов ХХ столетия, пока невролог Миллер Фишер не подчеркнул важность атеросклероза как основной причины ИИ [35]. У 79% пациентов с ESUS выявляют нестенозирующий атеросклероз [7]. При стенозе от 1 до 15% распространенность осложненных атеросклероти-ческими бляшками (АСБ) сонных артерий, ипсилате-ральных очагу острой церебральной ишемии, составляет 8,1% [36]. У пациентов с КИИ и нестенозирующим атеросклерозом инсультсвязанной артерии в 25% случаев выявляют признаки кровоизлияния в бляшку на стороне инсульта. В исследовании T. Freilinger et al. (2012) осложненные атеросклеротические бляшки VI типа по классификации кардиомиопатий AHA (2006) были выявлены при помощи высокопольной МРТ у 37,5% пациентов с КИИ. Самыми частыми признаками, которые характеризовали осложненные бляшки, были: кровоизлияние в бляшку (75%), изъязвление фиброзной покрышки (50%) и пристеночный тромбоз (33%) [37].

АТЕРОМА ДУГИ АОРТЫ

Впервые связь между ИИ и атеромой дуги аорты предположил W.J. Jr. Winter в 1957 г., который описал два случая ИИ у пациентов с данным образованием [38]. Отсутствие атеросклеротического поражения сонных артерий не исключает наличия атеромы дуги аорты [39]. Атерома дуги аорты должна быть рассмотрена как потенциальная причина церебральной эмболии при отсутствии других источников. P. Amarenco et al. (1992) при патологоанатомическом исследовании 500 пациентов выявили связь между атеросклероти-ческим поражением дуги аорты и ИИ. У 28% пациентов, умерших от ИИ, при аутопсии выявляли атеро-склеротическое поражение дуги аорты. Атеромы дуги аорты выявляли только в 5% случаев у больных, умерших из-за других неврологических заболеваний [40]. По данным Kanjana et al. (2016), при ЧпЭхоКГ атерому дуги аорты выявляют у 29% пациентов с ESUS [7], а по

данным F. Knebel et al. (2009), ЧпЭхоКГ лучше выявляет АСБ дуги аорты, чем ТТЭхоКГ [41]. Ряд исследователей показали высокую информативность МРТ для выявления атеромы дуги аорты [42]. Размер АСБ дуги аорты прямо связан с ее эмбологенностью [43]. По данным траскраниальной микроэмболодетекции, эмболические сигналы выявляли у 78% пациентов с большими бляшками, в то время как только у 29% пациентов с маленькими или отсутствующими бляшками выявляли эмболические сигналы [43]. Толщина АСБ дуги аорты более 4 мм, ее изъязвление, наличие подвижной части являются факторами, увеличивающими вероятность тромбоэмболизма [40, 44]. Так, в исследовании D.A. Stone et al. (1995) установлено, что комплексные АСБ дуги аорты — бляшки с признаками изъязвления (2 мм и более в диаметре и/или в глубину) и/или с мобильным компонентом (тромботические массы), чаще выявляют у пациентов с КИИ, чем у пациентов с инсультом установленной этиологии или у здоровых респондентов (39%, 8% и 7% соответственно) [45]. Частота повторных ИИ у пациентов с толщиной АСБ дуги аорты 4 мм и более значительно выше, чем у пациентов с толщиной бляшки 1-3,9 мм и менее 1 мм (11,9 на 100 пациентов/год, 3,5 на 100 пациентов/год и 2,8 на 100 пациентов/год соответственно) [44]. В исследовании M. Di Tullio et al. (2009) большие или комплексные АСБ дуги аорты у пациентов с ESUS были ассоциированы с повышенным риском повторного ИИ или смерти в течение 2 лет (отношение рисков 6,42; 95% ДИ, 1,62-25, 46 и 9,50; 95% ДИ, 1,92-47, 10 соответственно) [46].

ИНТРАКРАНИАЛЬНЫЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ СТЕНОЗЫ

Интракраниальные стенозы артерий могут быть причиной ИИ и должны быть рассмотрены как потенциальная причина у пациентов с КИИ [47].

Распространенность данной патологии у пациентов с ИИ значительно варьирует от 2,2 до 51% [48, 49]. Такой значительный разброс, по всей видимости, связан с различными методами диагностики, а также этнической составляющей респондентов. МРТ c высоким полем с возможностью оценки сосудистой стенки может быть надежным инструментом в диагностике интракраниальных АСБ. Диффузное утолщение стенки внутричерепной артерии может быть маркером активного атеросклероза даже при отсутствии сужения просвета артерии [30].

ПАРАДОКСАЛЬНАЯ ЭМБОЛИЯ

Парадоксальная эмболия (ПЭ) — состояние, когда тромб, сформированный в венозном русле, попадает в артериальную систему большого круга кровообращения. В 1877 г. J. Cohnheim впервые описал ПЭ у пациента с ООО [50]. Данное состояние может развиваться у пациентов с ООО, дефектом межпредсердной перегородки (МПП), легочными артериовенозными фистулами. Частота выявления ООО в популяции превышает 25% [51]. Мета-анализ 23 исследований показал, что частота выявления ООО у пациентов с КИИ в 2,9 раза выше, чем у больных с установленным патогенетическим вариантом, и достигает 40% [52]. Факторами риска развития церебральной эмболии у пациентов с ООО являются: размер ООО и интенсивность сброса крови справа-налево, наличие аневризмы МПП, а также степень экскурсии МПГО10 мм в течение сердечного цикла [53-55].

Достаточно сложной задачей является доказательство наличия связи между ООО и ИИ. Наиболее вероятной причиной ИИ у больных с ООО является ПЭ из вен большого круга кровообращения (вены нижних конечностей и таза). Следует отметить, что частота выявления тромбозов вен нижних конечностей у пациентов с ИИ и ООО составляет 7,6-9,5% [16, 56, 57]. У пациентов с КИИ и ООО тромбоз вен таза выявляют в 1,5-13% случаев [56-58]. В 2013 г. предложены критерии вероятности связи ООО с КИИ — шкала ROPE (Risk of Paradoxal Embolism) [59]. Максимальная оценка по шкале ROPE составляет 10 баллов. Чем выше оценка, тем теснее связь ООО с КИИ [59].

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является наиболее распространенной причиной шунтирования справа налево через ООО [60]. Частота ПЭ у пациентов с ТЭЛА составляет 60% [60]. C. Thanislav et al. (2011) показали высокую распространенность клинически непроявляющейся ТЭЛА — до 37%, у пациентов с КИИ и ООО, особенно при сочетании ООО с аневризмой МПП или ее гипермобильностью [61]. Другими причинами повышения давления в правом предсердии являются острая дыхательная недостаточность и инфаркт миокарда в области правого желудочка [62].

Для диагностики ООО и артериовенозных легочных шунтов используют ЭхоКГ с применением вспененного раствора натрия хлорида [63]. Повысить информативность данного метода диагностики может маневр Вальсальвы, за счет которого повышается давление в правых отделах сердца [64].

В исследовании H. Schuchlenz et al. было показано, что диаметр ООО более 4 мм является независимым фактором риска развития ТИА, в особенности у больных с двумя и более инсультами в анамнезе [65].

K. Kimura et al. (1999) показали, что парадоксальная церебральная эмболия может наблюдаться у пациентов с КИИ с изолированной артериовенозной фистулой легких при условии сброса крови из правых отделов сердца в левые [66]. Первое патологоанатоми-ческое описание легочной артериовенозной фистулы принадлежит Т. Churton и датировано 1897 г. [67]. В настоящее время четкой статистики частоты ИИ у пациентов с легочными артериовенозными фистулами не существует, однако имеется большое число клинических наблюдений. Следовательно, любой пациент с КИИ должен быть обследован на предмет наличия артериовенозной легочной фистулы. Лучшим диагностическим инструментом является КТ легких с контрастным усилением [68].

Магнитно-резонансная томография также может помочь в диагностике синдрома Мэя-Турнера — еще одной потенциальной причины ПЭ у пациентов с ООО [69]. Синдром Мэя-Турнера - синдром сдавления общей подвздошной вены (чаще левой) общей подвздошной артерией. Данный синдром в популяции встречается с частотой до 20%, чаще у женщин [70]. T.J. Kiernan et al. (2009) выявляли синдром Мэя-Турнера у 6,3% пациентов с КИИ и ООО [71].

НЕАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКАЯ ВАСКУЛОПАТИЯ

Неатеросклеротическая васкулопатия, по данным J. Varona et al. (2007), является причиной около 17% всех ИИ [72]. К неатеросклеротической васкулопатии обычно относят диссекции артерий, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, фибромускулярную дис-плазию, болезнь Мойя-Мойя и др. Около четверти ИИ у

молодых пациентов (младше 45 лет) связаны с диссек-цией БЦА [73]. Отсутствие травмы шеи в анамнезе не должно исключать диссекцию, так как в подавляющем большинстве случаев она является нетравматической [73]. Помимо стандартного дуплексного исследования БЦА при подозрении на диссекцию необходимо выполнить МРТ с использованием режима T1 Fat Saturation, который обладает максимальной чувствительностью и специфичностью при данной патологии [74]. Васкулопатия, связанная с вирусом ветряной оспы, имеет широкий спектр клинических проявлений и может быть причиной транзиторной ишемической атаки (ТИА), ИИ, геморрагического инфаркта, формирования аневризм сосудов головного мозга и субарах-ноидальных кровоизлияний [75]. Примерно треть ТИА и ИИ в педиатрической практике связаны с вирусом ветряной оспы [76]. Свыше трети взрослых пациентов, пораженных вирусом ветряной оспы, в течение года переносят ОНМК [77]. Серологическое исследование цереброспинальной жидкости с определением титров IgG к вирусу ветряной оспы является наиболее эффективным методом диагностики (чувствительность 93%) [73]. Причиной васкулопатии у пациентов с КИИ также могут быть нейроборрелиоз или сифилис [78].

По данным P. Sajedi et al. (2017), у 21,2% пациентов с КИИ при выполнении КТ-ангиографии экстракраниальных артерий выявляют сеть в луковице сонной артерии на стороне очага острой церебральной ишемии. Данные демонстрируют статистически значимую связь между сетью в луковице сонной артерии и ИИ [79].

Инсульт является частым осложнением серповид-ноклеточной анемии (СКА) [80]. По данным K. Ohene-Frempong et al. (1998), наиболее высок риск ИИ у пациентов с генотипом SS [81]. Основным механизмом развития ИИ у пациентов с СКА является артерио-патия, которая развивается вследствие хронической травматизации интимы [82]. Наличие ООО у пациентов с СКА рассматривают как фактор, повышающий риск ИИ [83]. Дефицит протеина С и S у пациентов с СКА увеличивает риск развития ИИ [68]. Риск развития первого ИИ у пациентов с СКА старше 20 лет составляет более 11%, старше 30 лет — 15%, старше 45 лет — 24% [81]. Риск повторного ИИ у пациентов с СКА (при условии, что первый инсульт развился в возрасте >20 лет) составляет 1,6 на 100 пациентов в год [81].

ГИПЕРКОАГУЛЯЦИОННЫЕ СОСТОЯНИЯ

Распространенность гиперкоагуляционных состояний у пациентов с ИИ составляет 3-21%. Такие наследственные тромбофилии, как дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III, мутации фактора V Лейдена, мутация протромбина G20210A, мутация метилентетрагидрофолат редукта-зы (MTHFR) C677T, являются редкими причинами ИИ у взрослых пациентов [12, 53, 84-86]. Объединенный анализ 18 исследований по типу «случай-контроль» у взрослых пациентов с ИИ младше 50 лет показал, что мутацию фактора V Лейдена выявляют у 7,5% пациентов с ИИ по сравнению с 4,1% в контрольной группе [53]. Два небольших исследования показали наличие связи между мутацией гена протромбина G20210A и ИИ [87, 88]. Однако в ходе последнего метанализа, результаты которого были опубликованы в 2010 г., связи между мутацией гена протромбина и повышенным риском развития ИИ выявлено не было [86].

В 5 метаанализах оценивали связь мутации MTHFR C677T с повышенным риском развития ИИ [85, 89-92]. Первый метаанализ от 2002 г. не выявил данной ассоциации [91]. В последующих 4 метаанализах была выявлена связь между мутацией MTHFR C677T и повышенным риском ИИ.

A. Pezzini et al. (2009) исследовали ассоциацию трех генетических факторов (мутации протромбина G20210A, MTHFR C677T и фактора V Лейдена) с риском развития инфаркта миокарда, ИИ и ТИА у молодых пациентов в возрасте от 18 до 45 лет. Было установлено, что у пациентов с наличием мутации одного гена риск повторных цереброваскулярных событий ниже, чем при наличии мутации 2 генов [93].

Значение дефицита протеина C и S, выступающих в качестве независимых факторов риска развития инсульта или ТИА, в настоящее время не установлено, хотя имеется большое количество опубликованных клинических примеров развития ИИ у пациентов с данной патологией [94].

Антифосфолипидный синдром (АФС) — одна из наиболее распространенных форм приобретенных гиперкоагуляционных состояний, ассоциированных с повышенным риском ИИ или ТИА. Исследование по типу «случай-контроль» выявило связь АФС с повышенным риском развития ИИ у женщин моложе 50 лет

[95]. Результаты исследований у пожилых пациентов неоднородны [46, 96]. В исследовании «случай-контроль», в которое были включены 255 пациентов со средним возрастом 66 лет, наличие антител к карди-олипину было связано со значительным повышением риска ИИ [97]. Однако эти результаты не были воспроизведены в проспективном когортном исследовании

[96]. Немногочисленные исследования связи АФС с риском повторных ИИ и ТИА также противоречивы [98, 99, 100]. Только одно исследование, включившее молодых пациентов в возрасте до 50 лет, показало наличие связи АФС с повышенным риском повторного ИИ [100]. Другие исследования, в которые были включены пациенты разных возрастных групп, показали значительно варьирующую распространенность АФС (от 6 до 46%) у больных с ИИ [98, 99].

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ

Связь между гипергомоцистеинемией и ESUS в настоящее время остается до конца не установленной [101]. Так, в исследовании A. Vaya et al. (2011) было показано, что у пациентов с КИИ уровень гомоцисте-ина выше, чем в контрольной группе [102]. В других исследованиях получены неубедительные данные о подобного рода связи [101, 103]. Часть исследователей считают, что повышенный уровень гомоцисте-ина является маркером атеросклероза и кардиовас-кулярных заболеваний, которые являются причиной инсульта [101]. Установлено, что связь между КИИ и гипергомоцистеинемией увеличивается при наличии ожирения [102]. Такие генетические дефекты, как мутации генов цистатионин бета-синтазы и метил-ентетрагидрофолат редуктазы, а также хроническая почечная недостаточность, снижение концентрации витаминов В6, В9, В12 могут быть причиной гипергомо-цистеинемии [104-106].

МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Несмотря на то, что моногенные заболевания считаются причиной ИИ менее, чем в 1% случаев, выявление их становится важной задачей [34]. Частота

распространенности данных заболеваний у пациентов с КИИ и ESUS в настоящее время не установлена [107]. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и энцефалопатией (CADASIL) — неатеросклеротическое поражение мелких сосудов. На наличие CADASIL может указывать мульти-инфарктное поражение головного мозга (по данным МРТ) с симметричным повышением интенсивности сигнала на Т2 ВИ от внутренней и наружной капсулы, таламуса, белого вещества лобной доли, базальных ганглиев [108]. По данным М. O'Sullivan et al. (2001), патогномоничным МРТ-критерием данного синдрома является симметричное повышение интенсивности сигнала на FLAIR и Т2 ВИ от полюса височной доли, которое не встречается при лейкоареозе у пациентов с артериальной гипертензией [109]. Ключевым моментом в диагностике является определение мутации гена NOTCH3 [34]. Средний возраст первого цереброваску-лярного события у пациентов составляет 46 лет.

Церебральная аутосомно-рецессивная артериопа-тия с субкортикальными инфарктами и энцефалопатией (CARASIL) — редкое заболевание, описанное у нескольких десятков пациентов в мире [110]. Точная распространенность не известна. В отличие от CARASIL возраст дебюта заболевания приходится на 20-40 лет. При нейровизуализации выявляют схожую с CARASIL картину. Как сообщает S. Yanagava et al. (2002), более половины пациентов с CARASIL переносят инсульт или ТИА [63].

Потенциальной причиной ИИ, особенно у молодых женщин, может быть синдром SUSAC (синдром Сусака) — аутоиммунная эндотелиопатия, поражающая маленькие артерии сетчатки, внутреннего уха и головного мозга. Характерна триада: окклюзия артерий сетчатки, прогрессирующее снижение слуха, энцефалопатия [111].

Наследственная эндотелиопатия с ретинопатией, нефропатией и инсультами (HERNS) — редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся генерализованным мультиинфарктным синдромом. Точная распространенность заболевания не известна [112]. Ген заболевания локализован в хромосоме 3р21.1—р21.3 [113]. Дебют заболевания приходится на третью или четвертую декаду жизни. Характерны следующие симптомы: прогрессирующее снижение остроты зрения, психозы, мигренеподобные головные боли, инсульты, нефропатия [112].

Болезнь Фабри (БФ) — наследственное X-сцеплен-ное лизосомальное заболевание, связанное с врожденным дефицитом или отсутствием активности фермента альфа-галактозидазы А, что приводит к прогрессирующему накоплению глоботриаозилцерамида (GL-3) и других гликосфинголипидов в лизосомах различных тканей организма, в том числе в эндотелии сосудистой стенки [114]. Васкулопатию, которая развивается при БФ в результате прогрессирующего накопления сфинголипидов в эндотелии интракраниальных артерий, рассматривают как основную причину ИИ [115]. Основным диагностическим маркером заболевания служит определение концентрации в крови фермента альфа-галактозидазы А. Диагноз БФ подтверждают определением мутации гена GLA, расположенного на длинном плече 22 Х-хромосомы [116]. Характерным признаком БФ является долихоэктазия базилярной артерии [117]. Специфичным МР-признаком для БФ является повышение интенсивности сигнала на Т1-

взвешенных изображениях от подушки таламуса, который выявляют у 24% больных [118]. В исследовании А. Rolfs et al. (2005) было показано, что у пациентов с КИИ распространенность БФ составляет 4,9% у мужчин и 2,4% у женщин. Болезнь Фабри как потенциальная причина ИИ должна быть заподозрена у молодого пациента с неустановленной причиной инсульта, особенно при формировании очага ишемии в заднем бассейне и наличии протеинурии [119]. Средний возраст, в котором пациенты с БФ переносят первый инсульт, составляет 39 лет для мужчин и 45,7 года для женщин. У подавляющего большинства больных (70,9% мужчин и 76,9% женщин) до развития ИИ не отмечают карди-оваскулярных событий или почечной недостаточности. Инсульт до установления диагноза переносят 50% мужчин и 38% женщин [120].

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИНСУЛЬТ

По данным W. Grisold et al. (2009), ИИ может быть первым проявлением онкологического заболевания [121]. В аутопсийном исследовании F. Graus et al. (1985) было показано, что у 15% больных раком выявляли признаки цереброваскулярной патологии и у половины из них при жизни определяли клинические признаки ИИ [122]. Онкологические заболевания являются частой причиной коагулопатии. Установлено, что уровень D-димера у пациентов с известным онкологическим заболеванием в 20 раз выше, чем у пациентов без данной патологии. Радиологическая картина у пациентов с КИИ на фоне онкологического заболевания, как правило, представлена множественными мелкими очагами ишемии в более, чем одном сосудистом бассейне [123]. Повышение концентрации D-димера может быть следствием синдрома гиперкоагуляции на фоне онкологического заболевания. В исследовании С. Schwarzbach et al. (2012) было установлено, что онкологические заболевания ассоциированы с боль-

ЛИТЕРАТУРА

1. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24(1):35-41. PMID: 7678184 https:// doi.org/10.1161/01.str.24.1.35

2. Putaala J, Nieminen T, Haapaniemi E, Meretoja A, Rantanen K, Heikkinen N, et al. Undetermined stroke with an embolic pattern — a common phenotype with high early recurrence risk. Ann Med. 2015;47(5):406-413. PMID: 262242000 https://doi.org/10.3109/07853 890.2015.1057612

3. Li L, Yiin GS, Geraghty OC, Schulz UG, Kuker W, Mehta Z, et al. Incidence, outcome, risk factors, and long-term prognosis of cryptogenic transient ischaemic attack and ischaemic stroke: a population-based study. Lancet Neurol. 2015;14(9):903-913. PMID: 26227434 https://doi. org/10.1016/S1474-4422(15)00132-5

4. Putaala J, Metso AJ, Metso TM, Konkola N, Kraemer Y, Haapaniemi E, et al. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry. Stroke. 2009;40(4):1195-1203. PMID: 19246709 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.108.529883

5. Foulkes MA, Wolf PA, Price TR, Mohr JP, Hier DB. Stroke Data Bank: design, methods, and baseline characteristics. Stroke. 1988;19(5):547-554. PMID: 3363589 https://doi.org/10.1161/01.str.19.5.547

6. Kunitz SC, Gross CR, Heyman A, Kase CS, Mohr JP, Price TR, et al. The pilot Stroke Data Bank: definition, design, and data. Stroke. 1984;15(4):740-746. PMID: 6464070 https://doi.org/ 10.1161/01. str.15.4.740

7. Perera KS, Vanassche T, Bosch J, Swaminathan B, Mundl H, Giruparajah M, et al. Global Survey of the Frequency of Atrial Fibrillation-Associated Stroke: Embolic Stroke of Undetermined Source Global Registry. Stroke. 2016;47(9):2197-2202. PMID: 27507860 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.116.013378

8. Bal S, Patel SK, Almekhlafi M, Modi J, Demchuk AM, Coutts SB. High Rate of Magnetic Resonance Imaging Stroke Recurrence in Cryptogenic Transient Ischemic Attack and Minor Stroke Patients. Stroke. 2012;43(12):3387-3388. PMID: 23033345 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.112.671172

шей частотой КИИ (48% против 27%), а также со значительно более высокими показателями D-димера (6,15 pg/mL против 1,39 pg/m) [124]. Схожие данные были получены S.J. Kim et al. (2012), которые выявили более высокие значения D-димера у пациентов с КИИ и онкологической патологией по сравнению с пациентами с КИИ без онкологических заболеваний, а также по сравнению с пациентами с онкологией без ИИ [123]. По данным S. Kim et al. (1999), определение D-димера в крови показано пациентам с КИИ, у которых нет факторов риска ИИ, пациентам с атипичным течением ИИ и при наличии (по данным нейровизуализации) множественных очагов ишемии в разных сосудистых бассейнах [125].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Небактериальный тромбоэндокардит является одной из наиболее распространенных причин ИИ у пациентов с онкологическими заболеваниями [126]. Диагностика данного состояния возможна при помощи ЧпЭхоКГ [126]. В большом аутопсийном исследовании было показано, что из 171 наблюдения в 59% случаев небактериальный тромбоэндокардит был связан со злокачественным новообразованием солидного органа [127]. Чаще всего небактериальный тромбэндо-кардит был ассоциирован с аденокарциномой поджелудочной железы [128].

В заключение следует отметить, что в доступной нам литературе имеется большое количество исследований, посвященных описанию возможных причин КИИ, однако единые подходы к систематизации этиологических факторов и протокола обследования пациентов отсутствуют. Высокая частота развития КИИ, значительная гетерогенность его этиопатогенетичес-ких механизмов, необходимость дифференцированных подходов ко вторичной профилактике данного типа ОНМК обусловливают актуальность дальнейших исследований в этом направлении.

9. Bang OY, Lee PH, Joo SY, Lee JS, Joo IS, Huh K. Frequency and mechanisms of stroke recurrence after cryptogenic stroke. Ann Neurol. 2003;54(2):227-234. PMID: 12891675 https://doi.org/10.1002/ ana.10644

10. Ntaios G, Papavasileiou V, Milionis H, Makaritsis K, Vemmou A, Koroboki E, et al. Embolic Strokes of Undetermined Source in the Athens Stroke Registry: An Outcome Analysis. Stroke. 2015;46(8):2087-2093. PMID: 26159795 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.115.009334

11. Choe WC, Passman RS, Brachmann J, Morillo CA, Sanna T, Bernstein RA, et al. A Comparison of Atrial Fibrillation Monitoring Strategies After Cryptogenic Stroke (from the Cryptogenic Stroke and Underlying AF Trial). Am J Cardiol. 2015;116(6):889-893. PMID: 26183793 https:// doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.06.012

12. Ridker PM, Hennekens CH, Miletich JP. G20210A mutation in prothrombin gene and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men. Circulation. 1999; 99(9): 9991004. PMID: 10051291 https://doi.org/10.1161/01.cir.99.8.999

13. Rojo-Martinez E, Sandín-Fuentes M, Calleja-Sanz AI, Cortijo-García E, García-Bermejo P, Ruiz-Piñero M, et al. High performance of an implantable Holter monitor in the detection of concealed paroxysmal atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke and a suspected embolic mechanism. Rev Neurol. 2013;57(6):251-257. PMID: 24008935

14. Sanna T, Diener HC, Passman RS, Di Lazzaro V, Bernstein RA, Morillo CA, et al. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med. 2014;370(26):2478-2486. PMID: 24963567 https://doi. org/10.1056/NEJMoa1313600

15. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, Panzov V, Thorpe KE, Hall J, et al. Atrial Fibrillation in Patients with Cryptogenic Stroke. N Engl J Med. 2014;370(26):2467-2477. PMID: 24963566 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1311376

16. Lethen H, Flachskampf FA, Schneider R, Sliwka U, Köhn G, Noth J, et al. Frequency of deep vein thrombosis in patients with patent foramen ovale and ischemic stroke or transient ischemic attack. Am J Cardiol. 1997;80(8):1066-1069. PMID: 9352979 https://doi.org/ 10.1016/s0002-9149(97)00604-8

17. Kamel H, Elkind MS, Bhave PD, Navi BB, Okin PM, Iadecola C, et al. Paroxysmal supraventricular tachycardia and the risk of ischemic stroke. Stroke. 2013;44(6):1550-1554. PMID: 23632982 https://doi. org/10.1161/STROKEAHA.113.001118

18. Tanne D, D'Olhaberriague L, Trivedi AM, Salowich-Palm L, Schultz LR, Levine SR. Anticardiolipin antibodies and mortality in patients with ischemic stroke: a prospective follow-up study. Neuroepidemiology. 2002;21(2):93-99. PMID: 11901279 https://doi.org/10.1159/000048623

19. Brambatti M, Connolly SJ, Gold MR, Morillo CA, Capucci A, Muto C, et al. Temporal relationship between subclinical atrial fibrillation and embolic events. Circulation. 2014;129(21):2094-2099. PMID: 24633881 https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.113.007825

20. Glotzer TV, Daoud EG, Wyse DG, Singer DE, Ezekowitz MD, Hilker C, et al. The relationship between daily atrial tachyarrhythmia burden from implantable device diagnostics and stroke risk: the trends study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2(5):474-480. PMID: 19843914 https:// doi.org/10.1161/CIRCEP.109.849638

21. Keach JW, Bradley SM, Turakhia MP, Maddox TM. Early detection of occult atrial fibrillation and stroke prevention. Heart. 2015;101(14):1097-1102. PMID: 25935765 https://doi.org/10.1136/heartjnl-2015-307588

22. Bernstein RA, Di Lazzaro V, Rymer MM, Passman RS, Brachmann J, Morillo CA, et al. Infarct topography and detection of atrial fibrillation in cryptogenic stroke: results from CRYSTAL AF. CerebrovascDis. 2015;40(1-2):91-96. PMID: 26182860 https://doi.org/10.1159/000437018

23. Favilla CG, Ingala E, Jara J, Fessler E, Cucchiara B, Messe SR, et al. Predictors of finding occult atrial fibrillation after cryptogenic stroke. Stroke. 2015;46(5):1210-1215. PMID:25851771 https://doi.org/10.1161/ STR0KEAHA.114.007763

24. Miller DJ, Khan MA, Schultz LR, Simpson JR, Katramados AM, Russman AN, et al. Outpatient cardiac telemetry detects a high rate of atrial fibrillation in cryptogenic stroke. J Neurol Sci. 2013;324(1-2):57-61. PMID: 23102659 https://doi.org/10.1016/jons.2012.10.001

25. Kamel H, Soliman EZ, Heckbert SR, Kronmal RA, Longstreth WT Jr, Nazarian S, et al. P-wave morphology and the risk of incident ischemic stroke in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Stroke. 2014;45(9):2786-2788 PMID: 25052322 https://doi.org/10.1161/ STR0KEAHA.114.006364

26. Yaghi S, Moon YP, Mora-McLaughlin C, Willey JZ, Cheung K, Di Tullio MR, et al. Left atrial enlargement and stroke recurrence: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke. 2015;46(6):1488-1493 PMID: 25908460 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.115.008711

27. Yaghi S, Boehme AK, Hazan R, Hod EA, Canaan A, Andrews HF, et al. Atrial cardiopathy and cryptogenic stroke: a cross-sectional pilot study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;25(1):110-114. PMID: 26476588 https:// doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.09.001

28. Sinner MF, Stepas KA, Moser CB, Krijthe BP, Aspelund T, Sotoodehnia N, et al. B-type natriuretic peptide and C-reactive protein in the prediction of atrial fibrillation risk: the CHARGE-AF consortium of community-based cohort studies. Europace. 2014;16(10):1426-1433. PMID: 25037055 https://doi.org/10.1093/europace/euu175

29. Llombart V, Antolin-Fontes A, Bustamante A, Giralt D, Rost NS, Furie K, et al. B-type natriuretic peptides help in cardioembolic stroke diagnosis: pooled data meta-analysis. Stroke. 2015;46(5):1187-1189. PMID: 25765726 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.114.008311

30. Yaghi S, Elkind MS. Cryptogenic stroke: a diagnostic challenge. Neurol Clin Pract. 2014;4(5):386-393. PMID: 25317376 https://doi.org/10.1212/ CPJ.0000000000000086

31. De Bruijn SF, Agema WR, Lammers GJ, van der Wall EE, Wolterbeek R, Holman ER, et al. Transesophageal echocardiography is superior to transthoracic echocardiography in management of patients of any age with transient ischemic attack or stroke. Stroke. 2006;37(10):2531-2534. PMID: 16946152 https://doi.org/10.1161/01.STR.0000241064.46659.69

32. Srichai MB, Junor C, Rodriguez LL, Stillman AE, Grimm RA, Lieber ML, et al. Clinical, imaging, and pathological characteristics of left ventricular thrombus: a comparison of contrast-enhanced magnetic resonance imaging, transthoracic echocardiography, and transesophageal echocardiography with surgical or pathological validation. Am Heart J. 2006;152(1):75-84. PMID: 16824834 https://doi.org/10.1016/ j.ahj.2005.08.021

33. Barkhausen J, Hunold P, Eggebrecht H, Schüler WO, Sabin GV, Erbel R, et al. Detection and characterization of intracardiac thrombi on MR imaging. AJR Am J Roentgenol. 2002;179(6):1539-1544. PMID: 12438051 https://doi.org/10.2214/ajr.179.6.1791539

34. Bahrer A, Mowla A, Kodali S, Polsani VR, Nabi F, Nagueh SF, et al. Cardiac MRI improves identification of etiology of acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2014;37(4):277-284. PMID: 24819735 https:// doi.org/10.1159/000360073

35. Fisher CM. Occlusion of the internal carotid artery. Arch Neurol Psychiatry. 1951;65(5):346- 377. PMID: 13418970

36. Saam T, Underhill HR, Chu B, Takaya N, Cai J, Polissar NL, et al. Prevalence of American Heart Association type VI carotid atherosclerotic lesions identified by magnetic resonance imaging for different levels of stenosis as measured by duplex ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2008;51(10):1014-1021. PMID: 18325441 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.10.054

37. Freilinger TM, Schindler A, Schmidt C, Grimm J, Cyran C, Schwarz F, et al. Prevalence of Nonstenosing, Complicated Atherosclerotic Plaques in Cryptogenic Stroke. JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5(4):397-405. PMID: 22498329 https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2012.01.012

38. Winter WJ Jr. Atheromatous emboli; a cause of cerebral infarction; report of two cases. AMA Arch Pathol. 1957;64(2):137-142. PMID: 13443604

39. Di Tullio MR, Sacco RL, Gersony D, Nayak H, Weslow RG, Kargman DE, et al. Aortic atheromas and acute ischemic stroke: A transesophageal echocardiographic study in an ethnically mixed population. Neurology. 1996;46(6):1560-1566. PMID: 8649549 https://doi.org/10.1212/ wnl.46.6.1560

40. Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C, Henin D, Bousser MG, Hauw JJ. The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke. N Engl J Med. 1992;326:221. PMID: 1727976 https://doi. org/10.1056/NEJM199201233260402

41. Knebel F, Masuhr F, von Hausen W, Walde T, Dreger H, Raab V, et al. Transesophageal echocardiography in patients with cryptogenic cerebral ischemia. Cardiovasc Ultrasound. 2009;7:15. PMID: 19327171 https://doi.org/10.1186/1476-7120-7-15

42. Okuma H, Kitagawa Y, Yasuda T, Tokuoka K, Takagi S. Comparison between single antiplatelet therapy and combination of antiplatelet and anticoagulation therapy for secondary prevention in ischemic stroke patients with antiphospholipid syndrome. Int J Med Sci. 2009;7(1):15-18. PMID: 20046230 https://doi.org/10.7150/ijms.7.15

43. Rundek T, Di Tullio MR, Sciacca RR, Titova IV, Mohr JP, Homma S, et al. Association between large aortic arch atheromas and high-intensity transient signals in elderly stroke patients. Stroke. 1999;30(12):2683-2686. PMID: 10582997 https://doi.org/10.1161/01.str.30.12.2683

44. The French Study of Aortic Plaques in Stroke Group; Amarenco P, Cohen A, Hommel M. Atherosclerotic disease of the aortic arch as a risk factor for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 1996;334(19):1216-1221. PMID: 8606716 https://doi.org/10.1056/NEJM199605093341902

45. Stone DA, Hawke MW, LaMonte M, Kittner SJ, Acosta J, Corretti M, et al. Ulcerated atherosclerotic plaques in the thoracic aorta are associated with cryptogenic stroke: a multiplane transesophageal echocardiographic study. Am Heart J. 1995;130(1):105-108. PMID: 7611098 https://doi.org/10.1016/0002-8703(95)90243-0

46. Di Tullio MR, Russo C, Jin Z, Sacco RL, Mohr JP, Homma S. Aortic arch plaques and risk of recurrent stroke and death. Circulation. 2009;119(17):2376-2382. PMID: 19380621 https://doi.org/10.1161/CIR CULATIONAHA.108.811935

47. Kamel H, Gialdini G, Baradaran H, Giambrone AE, Navi BB, Lerario MP, et al. Cryptogenic Stroke and Nonstenosing Intracranial Calcified Atherosclerosis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(4):863-870. PMID: 27887791 https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.10.035

48. Huang YN, Gao S, Li SW, Huang Y, Li JF, Wong KS, et al. Vascular lesions in Chinese patients with transient ischemic attacks. Neurology. 1997;48(2):524-525. PMID: 9040750 https://doi.org/10.1212/ wnl.48.2.524

49. Weber R, Kraywinkel K, Diener HC, Weimar C. Symptomatic intracranial atherosclerotic stenoses: prevalence and prognosis in patients with acute cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis. 2010;30(2):188-193. PMID: 20588014 https://doi.org/10.1159/000317107

50. Cohnheim J. Vorlesungen über allgemeine Pathologie. Ein Handbuch für Arzte und Studierende. Berlin: Hirschwald, 1878.

51. Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, Sciacca RR, Mohr JP. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation. 2002;105(22):2625-2631. PMID: 12045168 https://doi.org/10.1161/01.cir.0000017498.88393.44

52. Alsheikh-AliAA,Thaler DE,KentDM. Patentforamen ovalein cryptogenic stroke incidental or pathogenic? Stroke. 2009;40(7):2349-2355. PMID: 19443800 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.109.547828

53. Hamedani AG, Cole JW, Mitchell BD, Kittner SJ. Meta-analysis of factor V Leiden and ischemic stroke in young adults: the importance of case ascertainment. Stroke. 2010;41(8):1599-1603. PMID: 20616326 https:// doi.org/10.1161/STR0KEAHA.110.581256

54. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology. 2000;55(8):1172-1179. PMID: 11071496 https://doi.org/10.1212/wnl.55.8.1172

55. Wessler BS, Thaler DE, Ruthazer R, Weimar C, Di Tullio MR, Elkind MS, et al. Transesophageal echocardiography in cryptogenic stroke and patent foramen ovale analysis of putative high-risk features from the risk of paradoxical embolism database. Circ Cardiovasc Imaging. 2014;7(1):125-131. PMID: 24214884 https://doi.org/10.1161/ CIRCIMAGING.113.000807

56. Liberman AL, Daruwalla VJ, Collins JD, Maas MB, Botelho MP, Ayache JB, et al. Diagnostic yield of pelvic magnetic resonance venography in patients with cryptogenic stroke and patent foramen ovale. Stroke. 2014;45(8):2324-2329. PMID: 24938843 https://doi.org/10.1161/ STR0KEAHA.114.005539

57. Osgood M, Budman E, Carandang R, Goddeau RP Jr, Henninger N. Prevalence of pelvic vein pathology in patients with cryptogenic stroke and patent foramen ovale undergoing MRV pelvis. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):216-223. PMID: 257917 https://doi. org/10.1159/000376613

58. Cramer SC, Rordorf G, Maki JH, Kramer LA, Gratta JC, Burgin WS, et al. Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke results of the Paradoxical Emboli From Large Veins in Ischemic Stroke (PELVIS) Study. Stroke. 2004;35(1):46-50. PMID: 14657451 https://doi.org/10.1161/01. STR.0000106137.42649.AB

59. Kent DM, Ruthazer R, Weimar C, Mas JL, Serena J, Homma S, et al. An index to identify stroke-related vs incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke. Neurology. 2013;81(7):619-625. PMID: 23864310 https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182a08d59

60. Loscalzo J. Paradoxical embolism: clinical presentation, diagnostic strategies, and therapeutic options. Am Heart J. 1986;112(1):141-145. PMID: 3728270

61. Tanislav C, Puille M, Pabst W, Reichenberger F, Grebe M, Nedelmann M, et al. High Frequency of Silent Pulmonary Embolism in Patients With Cryptogenic Stroke and Patent Foramen Ovale. Stroke. 2011;42(3):822-824. PMID: 21257827 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.110.601575

62. Wu LA, Malouf JF, Dearani JA, Hagler DJ, Reeder GS, Petty GW, et al. Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke: current understanding and management options. Arch Intern Med. 2004;164(9):950-956. PMID: 15136302 https://doi.org/10.1001/archinte.164.9.950

63. Yanagawa S, Ito N, Arima K, Ikeda S. Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Neurology. 2002;58(5):817-820. PMID: 11889251 https://doi. org/10.1212/wnl.58.5.817

64. Chan MY, Andreotti F, Becker RC. Hypercoagulable states in cardiovascular disease. Circulation. 2008;118(22):2286-97. PMID: 19029477 https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.778837

65. Schuchlenz HW, Weihs W, Horner S, Ouehenberger F. The association between the diameter of a patent foramen ovale and the risk of embolic cerebrovascular events. Am J Med. 2000;109(6):456-462. PMID: 11042234 https://doi.org/10.1016/s0002-9343(00)00530-1

66. Kimura K, Minematsu K, Wada K, Yasaka M, Tagaya M, Kuribayashi S, et al. Transcranial Doppler of a paradoxical brain embolism associated with a pulmonary arteriovenous fistula. AJNR Am J Neuroradiol. 1999;20(10):1881-1884. PMID: 10588113

67. Churton T. Multiple aneurysms of the pulmonary artery. Br Med J. (Clin Res Ed.). 1897; 1: 1223.

68. Westerman LP, Green D, Gilman-Sachs A, Beaman K, Freels S, Boggio L, et al. Antiphospholipid antibodies, proteins C and S, and coagulation changes in sickle cell disease. J Lab Clin Med. 1999;134(4):352 - 362. PMID: 10521081

69. McDermott S, Oliveira G, Ergül E, Brazeau N, Wicky S, Oklu R. May-Thurner syndrome: can it be diagnosed by a single MR venography study. Diagn Interv Radiol. 2013;19(1):44-48. PMID: 22801870 https:// doi.org/10.4261/1305-3825.DIR.5939-12.1

70. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, Denburg J, Hirsh J, Douketis J, et al. A Comparison of Two Intensities of Warfarin for the Prevention of Recurrent Thrombosis in Patients with the Antiphospholipid Antibody Syndrome. N Engl J Med. 2003;349(12):1133-1138. PMID: 13679527 https://doi.org/10.1056/NEJMoa035241

71. Kiernan TJ, Yan BP, Cubeddu RJ, Rengifo-Moreno P, Gupta V, Inglessis I, et al. May-Thurner syndrome in patients with cryptogenic stroke and patent foramen ovale: an important clinical association. Stroke. 2009;40(4):1502-1504. PMID: 19182088 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.108.527366

72. Varona JF, Guerra JM, Bermejo F, Molina JA, Gomez de la Cámara A. Causes of ischemic stroke in young adults, and evolution of the etiological diagnosis over the long term. Eur Neurol. 2007;57(4):212-218. PMID: 17268202 https://doi.org/10.1159/000099161

73. Nagel MA, Cohrs RJ, Mahalingam R, Wellish MC, Forghani B, Schiller A, et al. The Varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology. 2008;70(11):853-860. PMID: 18332343 https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000304747.38502.e8

74. Caplan LR. Dissections of brain-supplying arteries. Nat Clin Pract Neurol. 2008;4(1):34-42. PMID: 18199995 https://doi.org/10.1038/ ncpneuro0683

75. Gilden D, Cohrs RJ, Mahalingam R, Nagel MA. Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment. Lancet Neurol. 2009;8(8):731-740. PMID: 19608099 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70134-6

76. Askalan R, Laughlin S, Mayank S, Chan A, MacGregor D, Andrew M, et al. Chickenpox and stroke in childhood: a study of frequency and causation. Stroke. 2001;32(6):1257-1262. PMID: 11387484 https://doi. org/ 10.1161/01.str.32.6.1257

77. Kang JH, Ho JD, Chen YH, Lin HC. Increased risk of stroke after a herpes zoster attack: a population-based follow-up study. Stroke. 2009;40(11):3443-3448. PMID:19815828 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.109.562017

78. Nouh A, Hussain M, Mehta T, Yaghi S. Embolic Strokes of Unknown Source and Cryptogenic Stroke: Implications in Clinical Practice. Front Neurol. 2016;7:37. PMID: 27047443 https://doi.org/10.3389/ fneur.2016.00037

79. Sajedi PI, Gonzalez JN, Cronin CA, Kouo T, Steven A, Zhuo J, et al. Carotid Bulb Webs as a Cause of "Cryptogenic" Ischemic Stroke. AJNR Am J Neuroradiology. 2017;38(7):1399-1404. PMID: 28495950 https:// doi.org/10.3174/ajnr.A5208

80. Amarenco P, Davis S, Jones EF, Cohen AA, Heiss WD, Kaste M, et al. The Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial Investigators. Clopidogrel Plus Aspirin Versus Warfarin in Patients With Stroke and Aortic Arch Plaques. Stroke. 2014;45(5):1248-1257. PMID:24699050 https://doi. org/10.1161/STROKEAHA.113.004251

81. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, Miller ST, Embury S, Moohr JW, et al. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease: rates and risk factors. Blood. 1998;91(1):288-294. PMID: 9414296

82. Koshy M, Thomas C, Goodwin J. Vascular lesions in the central nervous system in sickle cell disease (neuropathology). J Assoc Acad Minor Phys. 1990;1(3):71-78. PMID: 2136620

83. Razdan S, Strouse JJ, Naik R, Lanzkron S, Urrutia V, Resar JR, et al. Patent Foramen Ovale in Patients with Sickle Cell Disease and Stroke: Case Presentations and Review of the Literature. Case Rep Hematol. 2013;2013: 516705. PMID: 23956892 https://doi.org/10.1155/2013/516705

84. Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T., Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369(6475):64-67. PMID: 8164741 https://doi.org/10.1038/369064a0

85. Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, Sharma P, Hingorani AD. Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomisation. Lancet. 2005; 365(9455): 224-232. PMID: 1565 2 605 https://doi. org/10.1016/S0140-6736(05)17742-3

86. Morris JG, Singh S, Fisher M. Testing for inherited thrombophilias in arterial stroke: can it cause more harm than good? Stroke. 2010;41(12):2985-2990. PMID: 20947844 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.110.595199

87. Aznar J, Mira Y, Vay6 A, Corella D, Ferrando F, Villa P, et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost. 2004;91(5):1031-1034. PMID:15116266 https://doi.org/10.1160/TH03-11-0690

88. De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Casorelli I, Rossi E, Molinari M, et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. Blood. 1998; 91(10): 3562-3565. PMID: 9572989

89. Casas JP, Hingorani AD, Bautista LE, Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch Neurol. 2004;61(11):1652-1661. PMID: 15534175 https://doi.org/10.1001/archneur.61.11.1652

90. Holmes MV, Newcombe P, Hubacek JA, Sofat R, Ricketts SL, Cooper J, et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet. 2011;378(9791):584-594. PMID: 21803414 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(11)60872-6

91. Kelly PJ, Rosand J, Kistler JP, Shih VE, Silveira S, Plomaritoglou A, et al. Homocysteine, MTHFR 677C^T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis. Neurology. 2002;59(4):529-536. PMID: 12196644 https://doi.org/10.1212/wnl.59.4.529

92. Kim RJ, Becker RC. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J. 2003;146(6):948-957. PMID: 14660985 https://doi.org/10.1016/S0002-8703(03)00519-2

93. Pezzini A, Grassi M, Del Zotto E, Lodigiani C, Ferrazzi P, Spalloni A, et al. Common genetic markers and prediction of recurrent events after ischemic stroke in young adults. Neurology. 2009;73(9):717-723. PMID: 19720979 https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181b59aaf

94. Patel ML, Sachan R, Seth G. Combined deficiency of proteins C and S: ischaemic stroke in young individuals. BMJ Case Reports. 2013;2013: pii: bcr2012008016. PMID: 24334463 https://doi.org/10.1136/bcr-2012-008016

95. Brey RL, Stallworth CL, McGlasson DL, Wozniak MA, Wityk RJ, Stern BJ, et al. Antiphospholipid antibodies and stroke in young women. Stroke. 2002;33(10):2396-2400. PMID: 12364727 https://doi.org/10.1161/01. str.0000031927.25510.d1

96. Levine SR, Brey RL, Tilley BC, Thompson JL, Sacco RL, Sciacca RR, et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA. 2004;291(5):576-584. PMID: 14762036 https://doi.org/10.1001/jama.29L5.576

97. Anticardiolipin antibodies are an independent risk factor for first ischemic stroke. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study (APASS) Group. Neurology. 1993;43(10):2069-2073. PMID: 8413969

98. Tohgi H, Takahashi H, Kashiwaya M, Watanabe K, Hayama K. The anticardiolipin antibody in elderly stroke patients: its effects on stroke types, recurrence, and the coagulation-fibrinolysis system. Acta Neurol Scand. 1994;90(2):86-90. PMID: 7801744

99. Levine SR, Salowich-Palm L, Sawaya KL, Perry M, Spencer HJ, Winkler HJ, et al. IgG anticardiolipin antibody titer > 40 GPL and the risk of subsequent thrombo-occlusive events and death: a prospective cohort study. Stroke. 1997;28(9):1660-1665. PMID: 9303006 https://doi. org/10.1161/01.str.28.9.1660

100.Nencini P, Baruffi MC, Abbate R, Massai G, Amaducci L, Inzitari D. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in young adults with cerebral ischemia. Stroke. 1992;23(2):189-193. PMID: 1561646 https://doi.org/10.1161/01.str.23.2.189

101.Karttunen V, Alfthan G, Hiltunen L, Rasi V, Kervinen K, Kesäniemi YA, et al. Risk factors for cryptogenic ischaemic stroke. Eur J Neurol. 2002;9(6):625-632 PMID: 12453078

102.Vaya A, Ejarque I, Tembl J, Corella D, Laiz B. Hyperhomocysteinemia, obesity and cryptogenic stroke. Clin Hemorheol Microcirc. 2011;47(1):53-58. PMID: 21321408 https://doi.org/10.3233/CH-2010-1365

103.Eikelboom JW, Hankey GJ, Anand SS, Lofthouse E, Staples N, Baker RI. Association between high homocyst(e)ine and ischemic stroke due to large- and small-artery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke. Stroke. 2000;31(5):1069-1075. PMID: 10797167 https://doi.org/10.1161/01.str.3L5.1069

104.Klatsky AL, Armstrong MA, Friedman GD, Sidney S. Alcohol drinking and risk of hemorrhagic stroke. Neuroepidemiology. 2002;21(3):115-122. PMID: 12006774 https://doi.org/10.1159/000054808

105.Selhub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA. 1993;270(22):2693-2698. PMID: 8133587 https:// doi.org/10.1001/jama.1993.03510220049033

106.Weintraub G, Sprecace G. Paroxysmal atrial fibrillation and cerebral embolism with apparently normal heart. NEngl JMed. 1958;259(18):875-876. PMID: 13590468 https://doi.org/10.1056/NEJM195810302591807

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

107. Hassan A, Sham PC, Markus HS. Planning genetic studies in human stroke Sample size estimates based on family history data. Neurology. 2002;58(10):1483-1488. PMID: 12034783 https://doi.org/10.1212/ wnl.58.10.1483

108.Chabriat H, Levy C, Taillia H, Iba-Zizen MT, Vahedi K, Joutel A, et al. Patterns of MRI lesions in CADASIL. Neurology. 1998;51(2):452-457. PMID: 9710018 https://doi.org/10.1212/wnl.5L2.452

109.0'Sullivan M, Jarosz JM, Martin RJ, Deasy N, Powell JF, Markus HS. MRI hyperintensities of the temporal lobe and external capsule in patients with CADASIL. Neurology. 2001;56(5):628-634. PMID: 11245715 https:// doi.org/10.1212/wnl.56.5.628

110.Fukutake T. Young-adult-onset hereditary subcortical vascular dementia: cerebral autosomal recessive arteriosclerosis with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL). Rinsho Shinkeigaku. 1999; 39(1): 50-52. PMID: 10377800

111.Star M, Gill R, Bruzzone M, De Alba F, Schneck MJ, Biller J. Do not forget Susac syndrome in patients with unexplained acute confusion. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(4):e93-95. PMID: 25680663 https:// doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.11.028

112.Jen J, Cohen AH, Yue 0, Stout JT, Vinters HV, Nelson S, et al. Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke (HERNS). Neurology. 1997;49(5):1322-1330. PMID: 9371916 https://doi. org/10.1212/wnl.49.5.1322

113.Olin JW, Kaufman JA, Bluemke DA, Bonow RO, Gerhard MD, Jaff MR, et al. Atherosclerotic Vascular Disease Conference: writing Group IV: imaging. Circulation. 2004;109(21):2626-2633. PMID:15173045 https:// doi.org/10.1161/01.CIR.0000128521.02390.72

114.Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Galactosidase a deficiency: fabry disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. (eds.) The Metabolic

REFERENCES

1. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24(1):35-41. PMID: 7678184 https:// doi.org/10.1161/01.str.24.1.35

2. Putaala J, Nieminen T, Haapaniemi E, Meretoja A, Rantanen K, Heikkinen N, et al. Undetermined stroke with an embolic pattern — a common phenotype with high early recurrence risk. Ann Med. 2015;47(5):406-413. PMID: 262242000 https://doi.org/10.3109/078538 90.2015.1057612

3. Li L, Yiin GS, Geraghty OC, Schulz UG, Kuker W, Mehta Z, et al. Incidence, outcome, risk factors, and long-term prognosis of cryptogenic transient ischaemic attack and ischaemic stroke: a population-based study. Lancet Neurol. 2015;14(9):903-913. PMID: 262 2 7434 https://doi. org/10.1016/S1474-4422(15)00132-5

4. Putaala J, Metso AJ, Metso TM, Konkola N, Kraemer Y, Haapaniemi E, et al. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry. Stroke. 2009;40(4):1195-1203. PMID: 19246709 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.108.529883

5. Foulkes MA, Wolf PA, Price TR, Mohr JP, Hier DB. Stroke Data Bank: design, methods, and baseline characteristics. Stroke. 1988;19(5):547-554. PMID: 3363589 https://doi.org/10.1161/01.str.19.5.547

6. Kunitz SC, Gross CR, Heyman A, Kase CS, Mohr JP, Price TR, et al. The pilot Stroke Data Bank: definition, design, and data. Stroke. 1984;15(4):740-746. PMID: 6464070 https://doi.org/ 10.1161/01. str.15.4.740

7. Perera KS, Vanassche T, Bosch J, Swaminathan B, Mundl H, Giruparajah M, et al. Global Survey of the Frequency of Atrial Fibrillation-Associated Stroke: Embolic Stroke of Undetermined Source Global Registry. Stroke. 2016;47(9):2197-2202. PMID: 27507860 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.116.013378

and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2001. p.3733-3774.

115. Moore DF, Kaneski CR, Askari H, Schiffmann R. The cerebral vasculopathy of Fabry disease. J Neurol Sci. 2007;257(1-2):258-263. PMID: 17362993 https://doi.org/10.1016/j.jns.2007.01.053

116. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346. PMID: 1258533 https://doi.org/10.7326/0003-4819-138-4-200302180-00014

117. Manara R, Carlier RY, Righetto S, Citton V, Locatelli G, Colas F, et al. Basilar Artery Changes in Fabry Disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2017;38(3):531-536. PMID: 28126747 https://doi.org/10.3174/ajnr. A5069.

118. Moore DF, Ye F, Schiffmann R, Butman JA. Increased signal intensity in the pulvinar on T1- weighted images: a pathognomonic MR imaging sign of Fabry disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24(6):1096-1101. PMID: 12812932

119.Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, Morris P, Winchester B, Bauer P, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet. 2005;366(9499):1794-1796. PMID: 16298216 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67635-0

120. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry Disease Frequently Occurs Before Diagnosis and in the Absence of Other Clinical Events Natural History Data From the Fabry Registry. Stroke. 2009;40(3):788-794. PMID: 19150871 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.526293

121.Grisold W, Oberndorfer S, Struhal W. Stroke and cancer: a review. Acta Neurol Scand. 2009;119(1):1-16. PMID: 18616624 https://doi. org/10.1111/j.1600-0404.2008.01059.x

122. Graus F, Rogers LR, Posner JB. Cerebrovascular complications in patients with cancer. Medicine (Baltimore). 1985;64(1):16-35. PMID: 3965856

123.Kim SJ, Park JH, Lee MJ, Park YG, Ahn MJ, Bang OY. Clues to occult cancer in patients with ischemic stroke. PLoS One. 2012;7(9):e44959. PMID: 22984594 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044959

124. Schwarzbach CJ, Schaefer A, Ebert A, Held V, Bolognese M, Kablau M, et al. Stroke and cancer: the importance ofcancer-associated hypercoagulation as a possible stroke etiology. Stroke. 2012;43(11):3029-3034. PMID: 22996958 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.658625

125. Kim SG, Hong JM, Kim HY, Held V, Bolognese M, Kablau M, et al. Ischemic stroke in cancer patients with and without conventional mechanisms: a multicenter study in Korea. Stroke. 2010;41(4):798-801. PMID: 20150545 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.571356

126. Rogers LR. Cerebrovascular complications in cancer patients. Neurol Clin. 2003;21(1):167-192. PMID: 12690649

127. Steiner I. Nonbacterial thrombotic endocarditis - a study of 171 case reports. Cesk Patol. 1993;29(2):58-60. PMID: 8339326

128. Ojeda VJ, Frost F, Mastaglia FL. Non-bacterial thrombotic endocarditis associated with malignant disease: a clinicopathological study of 16 cases. Med J Aust. 1985;142(12):629-631. PMID: 4000038

8. Bal S, Patel SK, Almekhlafi M, Modi J, Demchuk AM, Coutts SB. High Rate of Magnetic Resonance Imaging Stroke Recurrence in Cryptogenic Transient Ischemic Attack and Minor Stroke Patients. Stroke. 2012;43(12):3387-3388. PMID: 23033345 https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.112.671172

9. Bang OY, Lee PH, Joo SY, Lee JS, Joo IS, Huh K. Frequency and mechanisms of stroke recurrence after cryptogenic stroke. Ann Neurol. 2003;54(2):227-234. PMID: 12891675 https://doi.org/10.1002/ ana.10644

10. Ntaios G, Papavasileiou V, Milionis H, Makaritsis K, Vemmou A, Koroboki E, et al. Embolic Strokes of Undetermined Source in the Athens Stroke Registry: An Outcome Analysis. Stroke. 2015;46(8):2087-2093. PMID: 26159795 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.115.009334

11. Choe WC, Passman RS, Brachmann J, Morillo CA, Sanna T, Bernstein RA, et al. A Comparison of Atrial Fibrillation Monitoring Strategies After Cryptogenic Stroke (from the Cryptogenic Stroke and Underlying AF Trial). Am J Cardiol. 2015;116(6):889-893. PMID: 26183793 https:// doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.06.012

12. Ridker PM, Hennekens CH, Miletich JP. G20210A mutation in prothrombin gene and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men. Circulation. 1999; 99(9): 9991004. PMID: 10051291 https://doi.org/10.1161/01.cir.99.8.999

13. Rojo-Martinez E, Sandín-Fuentes M, Calleja-Sanz AI, Cortijo-García E, García-Bermejo P, Ruiz-Piñero M, et al. High performance of an implantable Holter monitor in the detection of concealed paroxysmal atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke and a suspected embolic mechanism. Rev Neurol. 2013;57(6):251-257. PMID: 24008935

14. Sanna T, Diener HC, Passman RS, Di Lazzaro V, Bernstein RA, Morillo CA, et al. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med. 2014;370(26):2478-2486. PMID: 24963567 https://doi. org/10.1056/NEJMoa1313600

15. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, Panzov V, Thorpe KE, Hall J, et al. Atrial Fibrillation in Patients with Cryptogenic Stroke. N Engl J Med. 2014;370(26):2467-2477. PMID:24963566 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1311376

16. Lethen H, Flachskampf FA, Schneider R, Sliwka U, Köhn G, Noth J, et al. Frequency of deep vein thrombosis in patients with patent foramen ovale and ischemic stroke or transient ischemic attack. Am J Cardiol. 1997;80(8):1066-1069. PMID: 9352979 https://doi.org/ 10.1016/s0002-9149(97)00604-8

17. Kamel H, Elkind MS, Bhave PD, Navi BB, Okin PM, Iadecola C, et al. Paroxysmal supraventricular tachycardia and the risk of ischemic stroke. Stroke. 2013;44(6):1550-1554. PMID: 23632982 https://doi. org/10.1161/STR0KEAHA.113.001118

18. Tanne D, D'Olhaberriague L, Trivedi AM, Salowich-Palm L, Schultz LR, Levine SR. Anticardiolipin antibodies and mortality in patients with ischemic stroke: a prospective follow-up study. Neuroepidemiology. 2002;21(2):93-99. PMID: 11901279 https://doi.org/10.1159/000048623

19. Brambatti M, Connolly SJ, Gold MR, Morillo CA, Capucci A, Muto C, et al. Temporal relationship between subclinical atrial fibrillation and embolic events. Circulation. 2014;129(21):2094-2099. PMID: 24633881 https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.113.007825

20. Glotzer TV, Daoud EG, Wyse DG, Singer DE, Ezekowitz MD, Hilker C, et al. The relationship between daily atrial tachyarrhythmia burden from implantable device diagnostics and stroke risk: the trends study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2(5):474-480. PMID: 19843914 https:// doi.org/10.1161/CIRCEP.109.849638

21. Keach JW, Bradley SM, Turakhia MP, Maddox TM. Early detection of occult atrial fibrillation and stroke prevention. Heart. 2015;101(14):1097-1102. PMID: 25935765 https://doi.org/10.1136/heartjnl-2015-307588

22. Bernstein RA, Di Lazzaro V, Rymer MM, Passman RS, Brachmann J, Morillo CA, et al. Infarct topography and detection of atrial fibrillation in cryptogenic stroke: results from CRYSTAL AF. Cerebrovasc Dis. 2015;40(1-2):91-96. PMID: 26182860 https://doi. org/10.1159/000437018

23. Favilla CG, Ingala E, Jara J, Fessler E, Cucchiara B, Messé SR, et al. Predictors of finding occult atrial fibrillation after cryptogenic stroke. Stroke. 2015;46(5):1210-1215. PMID: 25851771 https://doi. org/10.1161/STR0KEAHA.114.007763