CC BY
24Этиология, диагностика и лечение остеопороза с позиций «медицины, основанной на доказательствах»
Дятчина Л. И., Ханов А. Г., Телеснин Е. А.
Остеопороз (ОП) как системное заболевание скелета характеризуется снижением минеральной плотности кости, которое начинается
в возрасте 45-50 лет и может приводить к нетравматическим переломам позвоночника и трубчатых костей в пожилом и старческом возрасте,
превращаясь в медико-социальную проблему с подъемом заболеваемости, инвалидности, смертности и ростом расходов здравоохранения.
В статье в виде кратких справочных материалов изложены материалы по диагностике ОП и факторам риска его развития, приведены
примеры развернутых диагнозов, представлен краткий обзор медикаментозных средств профилактики и лечения ОП.
Ключевые слова: остеопороз (ОП), остеопения, диагностика и лечение остеопороза, бисфосфонаты (БФ), золедроновая кислота,
Резокластин.
Osteoporosis: Etiology, Diagnosis and Treatment Based on Principles of Evidence-Based Medicine
L. I. Dyatchina, A. G. Khanov, E. A. Telesnin
As a systemic skeletal disorder, osteoporosis (OP) is characterized by reduced bone-mineral density. The first signs of such a disorder may be seen in patients as early as when they are 45-50 years old. These changes may cause non-traumatic fractures of the spine and tubular bones in old and very old people. This becomes a medical and social problem, and is associated with higher morbidity, disability, and mortality rates and an increased use of healthcare resources. This article provides concise reference information on osteoporosis: diagnostic criteria, risk factors, complete diagnosis formulations, and a brief summary of medications used for prevention and treatment of this condition.
Keywords: osteoporosis, osteopenia, diagnosis and treatment of osteoporosis, bisphosphonates, zoledronic acid, Rezoklastin (Russian preparation of zoledronic acid).
Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характеризующееся уменьшением массы костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, что приводит к снижению прочности кости и повышению риска переломов. Согласно отчету Международного фонда по ОП, это заболевание относится к наиболее распространенным болезням, диагностируется у каждой третьей женщины и каждого пятого мужчины в возрасте после 50 лет [2, 3]. В структуре смертности ОП занимает четвертое место после кардиоваскулярной патологии, сахарного диабета и онкологических заболеваний [2]. В частности, 24% женщин и 33% мужчин умирают в течение первого года после перелома шейки бедра [2, 3]. ОП развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже после переломов, его частота повышается с возрастом, поэтому наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни пожилых людей, особенно женщин, ведет к нарастанию частоты этого заболевания, делая его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире.
Основные формы ОП отражены в классификации, принятой президиумом Российской ассоциации по ОП в 1997 г., которая выделяет первичный и вторичный ОП. Первичный ОП встречается в 4 раза чаще, чем вторичный. К первичному ОП относят потери костной массы (ювенильный (ОП детей и подростков), постменопаузальный и сенильный ОП) и остеопатии неясной этиологии (идиопатический ОП взрослых молодого и среднего возраста). Вторичный ОП можно условно разделить на две большие группы: обусловленный основным заболеванием и вызванный длительным приемом лекарственных препаратов (ГКС, антиконвульсантов, иммунодепрессантов, аго-
нистов гонадотропин-рилизинг гормона, антацидов, содержащих алюминий, и тиреоидных гормонов). Коды нарушений плотности и структуры кости в МКБ-10 — М80-85.
Факторы риска развития ОП и переломов, имеющие максимальный уровень доказательности — А1
• Наличие предшествующих переломов в анамнезе, особенно возникших при минимальной травме2. При переломах позвонков риск последующего перелома возрастает более чем в 4 раза, при переломах любой другой локализации — в 2,2 раза [2, 3].
• Низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Снижение МПКТ начинается в 45-50 лет, но значительное повышение риска ОП ассоциируется с возрастом 65 лет и старше [2, 3].
• Женский пол. Женщины старше 45 лет имеют более высокий риск развития ОП, что связано с наступлением менопаузы, меньшей общей костной массой и большей продолжительностью жизни [2, 3].
• Наследственность. У людей с отягощенным семейным анамнезом по ОП наблюдается более низкая МПКТ. Семейный анамнез включает не только диагноз ОП, но и наличие кифоза и перелома при минимальной травме у родственников старше 45-50 лет.
• Низкая масса тела (< 57 кг) и низкий ИМТ — индикаторы низкой МПКТ (< 20 кг/м2) и предикторы переломов, в частности перелома шейки бедра [2, 3].
• Гипогонадизм. Дефицит половых гормонов у женщин и мужчин ассоциируется с развитием ОП. Женщины с ранней (до 40-45 лет) менопаузой имеют более высокий риск формирования ОП, который особенно повышается
1 Высококачественный метаанализ, систематический обзор рандомизированных клинических испытаний (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью систематической ошибки, результаты которого могут быть распространены на соответствующую российскую популяцию.
2 Переломы при минимальной травме определяются как произошедшие спонтанно или при падении с высоты не выше собственного роста человека, включая переломы, развившиеся при таких действиях, как кашель, чихание или резкое движение. - Авт.
после хирургической менопаузы (гистерэктомия, овариэк-томия в анамнезе). У женщин в период менопаузы фактор риска — аменорея длительностью более 1 года.
• Курение. МПКТ у курящих в 1,5-2 раза ниже, чем у некурящих; выявлено влияние на ремоделирование костной ткани количества выкуренных сигарет (более 1 пачки в день). У курящих повышен риск переломов любых локализаций [2, 3].
• Употребление больших доз алкоголя. Алкоголь оказывает прямое антипролиферативное действие на остеобласты. Имеются данные об изменении уровней паратиреоидно-го гормона (ПТГ), кальцитонина и витамина Д на фоне приема различных доз спиртного, нарушения абсорбции кальция и витамина Д. Кроме того, при злоупотреблении алкоголем повышается склонность к падениям, а значит возрастает риск переломов. Фактор риска ОП и переломов — употребление более 36 мл чистого этанола [2, 3].
• Недостаточное потребление кальция. Снизить риск переломов можно как в случае дополнительного потребления кальция с продуктами питания, так и при медикаментозной поддержке препаратами кальция.
Факторы риска развития ОП и переломов, имеющие уровень доказательности В1
• Недостаток физической активности. Отсутствие постоянной физической нагрузки может приводить к потере костной ткани.
• Иммобилизация. При длительном постельном режиме происходит потеря 0,3-0,4% костной ткани ежемесячно.
• Раса. Доказано, что риск развития ОП у женщин европеоидной расы в 2,5 раза выше, чем у афрокарибских женщин.
• Риск повторного перелома повышается, если с момента предыдущего прошло менее 5 лет.
Среди заболеваний, увеличивающих риск развития ОП, выделяют:
• сахарный диабет 2-го типа: повышается риск переломов бедра у мужчин и женщин (уровень доказательности А);
• ревматоидный артрит (уровень доказательности А);
• целиакия (уровень доказательности А);
• хронические воспалительные заболевания ЖКТ: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, состояние после резекции желудка, мальабсорбция, хронические заболевания печени (уровень доказательности С2);
• трансплантация органов (печень, легкие, сердце, почки, костный мозг): потери костной ткани достигают 10% в первый год после трансплантации; риск развития ОП и переломов повышается в первые 2-3 года (уровень доказательности С);
• заболевания эндокринной системы: болезнь и синдром Иценко — Кушинга, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, гипогонадизм, инсулинозависимый сахарный диабет (уровень доказательности С);
• другие ревматические заболевания: системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (уровень доказательности С);
• заболевания почек: хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони (уровень доказательности С);
• заболевания крови: миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы (уровень доказательности С);
• генетические нарушения: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса — Данлоса (несовершенный десмогенез), гомоцистинурия и лизинурия (уровень доказательности С);
• хронические обструктивные заболевания легких (уровень доказательности С).
Фактором риска развития ОП и переломов может являться прием некоторых лекарственных препаратов, в частности:
• системный прием ГКС более 3 месяцев (уровень доказательности А);
• длительное употребление психотропных препаратов: бензодиазепинов, антиконвульсантов, антидепрессантов, противосудорожных средств, антипсихотиков, гипнотиков, опиоидов, препаратов морфина (уровень доказательности В);
• длительное (более 8 лет) лечение р-блокаторами (уровень доказательности В).
Другими факторами риска, связанными с ОП и переломами, являются:
• снижение клиренса креатинина до уровня менее 65 мл/ мин. (уровень доказательности В);
• уменьшение клубочковой фильтрации: риск развития ОП и переломов возрастает у пациентов на гемодиализе (уровень доказательности В);
• кифоз грудного отдела позвоночника (уровень доказательности С);
• падения — независимый фактор риска переломов (уровень доказательности А). Риск падений повышается при немощности (уровень доказательности А), снижении физической активности (уровень доказательности А), нарушении зрения (уровень доказательности В);
• низкая концентрация фолатов в крови (уровень доказательности В);
• нарушения сна (уровень доказательности В);
• низкие показатели МПКТ и ИМТ (уровень доказательности С).
Сочетание у пациента нескольких факторов риска развития ОП и переломов резко увеличивает число переломов (уровень доказательности А).
Согласно официальному заключению Европейского общества по остеопорозу, ВОЗ считает, что при разработке глобальной стратегии контроля заболеваемости ОП следует выделить три главных направления: выявление ОП, его профи-
1 Высококачественный (++) обзор, или систематический обзор когортных исследований или исследований «случай — контроль», или высококачественное (++) когортное исследование, или исследование «случай — контроль» с очень низким уровнем систематической ошибки, или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которого могут быть распространены на соответствующую российскую популяцию.
2 Когортное исследование, или исследование «случай — контроль», или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким уровнем систематической ошибки (-), результаты которого могут быть распространены на соответствующую российскую популяцию, или РКИ с очень низким или невысоким (-) риском систематической ошибки, результаты которого не могут быть непосредственно распространены на соответствующую российскую популяцию.
лактику и лечение. В настоящее время имеются возможности для диагностики ОП, что позволяет проводить адекватную и своевременную терапию и профилактику возникновения переломов костей.
Наиболее значимым документированным фактором риска остеопоротических переломов является низкая МПКТ. Результаты измерения МПКТ с помощью костной денси-тометрии используются как основной показатель при определении риска перелома у пациента. Показано, что распространенность переломов коррелирует с низкими значениями МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей (уровень доказательности А). Снижение МПКТ в проксимальном отделе бедра является наилучшим предиктором перелома шейки бедра или перелома в другой области. Рентгеновская денситометрия позволяет оценить снижение МПКТ более точно, чем стандартная рентгенография костей (уровень доказательности А). Двухэнер-гетическая рентгеновская абсорбциометрия фХА) центрального скелета (позвоночника и проксимального отдела бедра) в настоящее время является наилучшим методом диагностики ОП и оценки риска переломов (уровень доказательности А).
Нормальными показателями МПКТ считаются значения Т-критерия от +2,5 до -1 стандартного отклонения от пиковой костной массы.
Остеопения — термин, употребляемый для обозначения снижения плотности рентгенологической тени при стандартной рентгенографии костей или снижения массы кости, определяемого методами количественной костной денси-тометрии. Это состояние, характеризующееся потерей плотности или массы кости по данным DXA-денситометрии по Т-критерию (от -1 до -2,5 стандартного отклонения у пациента с доказанным фактором риска развития ОП). Диагноз ОП может устанавливаться женщинам в постменопаузальном периоде и мужчинам в возрасте 50 лет и старше, если показатели Т-критерия в поясничных позвонках (Ь^4), общие показатели для проксимальных отделов бедренных костей или в области шейки бедра составляют 2,5 SD или ниже (уровень доказательности А). ОП считается тяжелым при Т-критерии -2,5 стандартного отклонения и ниже с наличием в анамнезе 1 и более переломов (уровень доказательности А).
При Т-критерии от 1 до 2 стандартных отклонений ниже среднего показателя здорового молодого взрослого к профилактическим мероприятиям добавляются препараты кальция и витамина Д, а при более чем 2 стандартных отклонениях и наличии факторов риска назначается антирезорбтивная терапия.
Денситометрические исследования костей необходимо проводить только по показаниям (уровень доказательности С). Оценка МПКТ показана:
• женщинам 65 лет и старше, женщинам в постменопа-узальном возрасте до 65 лет с факторами риска переломов;
• мужчинам 70 лет и старше с факторами риска переломов;
• взрослым, перенесшим остеопоротические переломы (переломы при низком уровне травмы);
• взрослым с заболеваниями или состояниями, ассоциирующимися с низкой костной массой или костными потерями;
• пациентам, принимающим ряд медикаментозных препаратов;
• больным ОП с целью оценки эффективности терапии заболевания. Низкая МПКТ не всегда ассоциируется с конкретными клиническими симптомами ОП (уровень доказательности С).
Использование рентгенографии костей позволяет оценить анатомические особенности, истинную форму и размеры костей, а также структуру костной ткани и различные повреждения, в том числе переломы, деформации тел позвонков грудного и поясничного отделов при выраженном кифозе (уровень доказательности D1). Сочетание рентгенографии и DXA-денситометрии костной ткани позволяет получить больше объективной информации при оценке ОП и его осложнений, чем каждый из этих методов в отдельности (уровень доказательности D).
Наряду с проведением этих исследований важно определить концентрацию общего кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, креатинина в сыворотке, суточную экскрецию кальция и креатинина с мочой, клиренс креатинина, ПТГ и 25(ОН)Д3. Рекомендуется также исследование тиреотроп-ного гормона у женщин в постменопаузе и тестостерона у мужчин, что позволяет выявить нарушения минерального и костного метаболизма, связанные с вторичным ОП (уровень доказательности D). В настоящее время к маркерам костного формирования относятся остеокальцитонин (ОС), карбо-кси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I (Р^Р), общая щелочная фосфатаза и ее костный изофермент bALP. Маркерами костной резорбции являются окси- и дезо-ксипиридинолины, оксипролин и кальций в моче, а также N и С-телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками ^ТХ, CNX), в сыворотке крови или моче. Высокие уровни костных маркеров (преимущественно NTX, CNX, Р^Р, bALP и ОС) указывают на ускорение костного обмена и могут рассматриваться в качестве факторов риска снижения МПКТ и переломов у женщин в постменопаузе. Сочетание высоких уровней костных маркеров со сниженной МПКТ и/или предшествующими переломами свидетельствует о повышении риска возникновения переломов в 2 раза (уровень доказательности В).
Различают ОП с патологическими переломами и без переломов. По морфологическим отклонениям выделяют трабеку-лярную, кортикальную и смешанную формы ОП. По интенсивности метаболических процессов — ОП с высокой, низкой и нормальной интенсивностью ремоделирования по уровням маркеров костной резорбции и костеобразования.
Формулировка диагноза ОП должна учитывать его форму (первичный: ювенильный, идиопатический, постменопау-зальный, сенильный — или вторичный с указанием возможной причины), наличие или отсутствие переломов костей (их локализацию). В случае выявления в анамнезе перелома костей при минимальной травме сразу устанавливается тяжелая форма заболевания. Кроме того, необходимо указать снижение МПКТ по Т-критерию, по результатам DXA (используются данные области скелета с наихудшими значениями) и интенсивность метаболических процессов (высокая, низкая и нормальная интенсивность ремоделирования по уровням маркеров костной резорбции и костеобразования), а также
1 Описание серии случаев, или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.
характер течения заболевания (положительная динамика, стабилизация или, напротив, прогрессирование процесса). Положительная динамика устанавливается при повышении МПКТ более чем на 2-3% за год при отсутствии новых переломов. Стабилизация — при отсутствии новых переломов костей без повышения или снижения МПКТ (± 2%). Прогрес-сирование (отрицательная динамика) — при возникновении за время наблюдения новых переломов и/или снижении МПК более чем на 3% за год. Клинико-инструментальная оценка характера течения ОП необходима для принятия решения о дальнейшей тактике терапии, для формулировки заключения при направлении на экспертизу трудоспособности.
Примеры диагнозов ОП:
• постменопаузальный ОП без переломов с преимущественной потерей массы кости в позвонках (Т-критерий: -2,6);
• постменопаузальный ОП (на фоне хирургической менопаузы с 40 лет), тяжелая форма с компрессионными переломами тел позвонков (Т1п10, Т1п12, L1), переломом лучевой кости (Т-критерий: 4), прогрессирующее течение;
• постменопаузальный ОП, тяжелая форма на фоне длительного дефицита массы тела, с 3 переломами лучевых костей и преимущественной потерей массы кости в позвонках (Т-критерий: -3,5), с признаками повышенного костного обмена;
• сенильный ОП без переломов с преимущественной потерей массы кости в проксимальных отделах бедра (Т-критерий: -4,7);
• сенильный ОП, тяжелая форма, с переломом шейки бедра в анамнезе и преимущественной потерей массы кости в проксимальных отделах бедренной кости (Т-критерий: -3,9), стабилизация процесса;
• идиопатический ОП, тяжелая форма, с переломами тел позвонков (Т117-Т1п9, Т1п12, L2), плечевой и лучевой костей;
• вторичный ОП без переломов с гипергонадотропным гипогонадизмом (синдром Клайнфельтера), с максимальной потерей массы кости в позвонках (Т-критерий: -4,1);
• вторичный ОП, тяжелая форма, смешанного генеза (неспецифический язвенный колит, гормонозависимая форма, ранняя менопауза), с множественными компрессионными переломами тел позвонков, лучевой и плечевой костей, с выраженной потерей массы кости (Т-критерий: -5,1), отрицательная динамика за 2 года наблюдения;
• вторичный ОП смешанного генеза у пациентки после аллотрансплантации почки (гормонозависимый, цито-статики, вторичная аменорея), без переломов костей (Т-критерий: 2,9);
• ОП смешанного генеза (сенильный на фоне длительного приема противосудорожных препаратов) с гипо-кальциемией, тяжелая форма с переломом диафиза бедренной кости и лучевых костей, с преимущественной потерей массы кости в проксимальных отделах бедра (Т-критерий: -4,3), прогрессирующее течение.
Примеры диагнозов остеопении:
• остеопения у пациентки с непереносимостью молочных продуктов и частыми эпизодами диареи;
• остеопения на фоне длительной терапии ГКС;
• остеопения у пациента с ревматоидным артритом, с наследственными факторами риска (переломы у кровных родственников), длительная терапия ГКС.
Клинические проявления ОП: переломы при минимальной травме, которые чаще наблюдаются в костях с низкой МПКТ, а также компрессионные переломы позвонков, выявляемые рентгенологически, независимо от наличия или отсутствия симптомов их компрессии. Наиболее типичными по локализации являются переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости и проксимального отдела бедренной кости.
Клиническая диагностика остеопоротических переломов позвонков должна быть основана на совокупности данных, включая жалобы, анамнез, результаты объективного исследования и оценки факторов риска (уровень доказательности В). Пациентов с переломами позвонков, выявленными случайно или развившимися при минимальной травме, надо рассматривать как больных ОП даже в том случае, если значения МПКТ не соответствуют критериям диагноза ОП (уровень доказательности А). Снижение роста на 2 см и более за 1-3 года наблюдения и на 4 см в сравнении с ростом в 25 лет — повод для рентгенографии позвоночника с целью выявления переломов позвонков (уровень доказательности В). К сожалению, на ранней стадии потери костной массы рентгенография является малоинформативным методом исследования, так как рентгенологические признаки ОП обнаруживаются лишь тогда, когда около 30% костной массы оказывается потерянной. Клинически диагноз ОП можно выставить без денситометрического исследования у женщин старше 70 лет, перенесших перелом вследствие минимальной травмы (уровень доказательности А). Профилактическое лечение следует начинать женщинам в постменопаузе, имеющим 2 фактора риска ОП и более.
Профилактика ОП является ключевой задачей в проблеме этого заболевания. Чаще всего она понимается как профилактика переломов, которые ведут к преждевременной смерти либо утрате трудоспособности, ограничению самообслуживания и ухудшению качества жизни в целом. Главным фактором защиты от переломов является сохранная МПКТ, поэтому профилактика ее потери служит основным механизмом снижения риска переломов. С этой целью разрабатываются методы ранней диагностики ОП, проводятся эпидемиологические исследования для выявления групп риска развития ОП. При выработке стратегии профилактики обязательно следует учитывать формирование костной системы в норме, ее эволюцию в течение жизни и патофизиологию ОП. Выделяют несколько возрастных периодов, связанных с достижением оптимальной минерализации, поддержанием этого уровня и затем снижением его:
• от рождения примерно до 20 лет костеобразование является частью активного процесса роста, приводящего к достижению пика костной массы;
• в возрасте 20-45 лет достигается и поддерживается пик костной массы, после чего ее величина снижается на 1-2% в год. В период беременности и при кормлении ребенка у женщины формируется отрицательный баланс кальция, который покрывается за счет поступления его из скелета. При дефиците кальция в ежедневном рационе костные потери могут составлять до 10% в год;
• 50-70 лет — менопаузальный переходный период у женщин, включающий этап угасания функции яичников, при котором преобладают процессы резорбции костной ткани и увеличивается риск переломов;
• возраст старше 70 лет характеризуется повышенной хрупкостью скелета. В этот период ОП связан с потерей минералов и ухудшением микроархитектоники костей (микропереломы).
Первичная профилактика ОП предусматривает мероприятия, направленные на создание и поддержку прочности скелета на разных этапах жизни человека, но особенно в период интенсивного роста и формирования пика костной массы, во время беременности и кормления грудным молоком, а также в периоды пери- и постменопаузы. Чем выше пик костной массы, тем более человек защищен от хрупкости костей в последующей жизни. К первичной профилактике можно отнести такие меры, как контроль необходимого потребления кальция с раннего возраста; достаточное обеспечение организма женщины солями кальция в периоды беременности и лактации; регулярное нахождение пожилых людей на солнце; активный образ жизни и занятия физкультурой с умеренной физической нагрузкой; отказ пациентов от злоупотребления алкоголем и курения, а также от несбалансированных диет и голодания.
Вторичная профилактика включает меры, направленные на предупреждение переломов при уже имеющемся ОП. Показаниями к вторичной профилактике ОП являются такие достоверные факторы риска, как ранняя и искусственная менопауза, гипогонадизм, ГКС-терапия (более 3 месяцев), длительное лечение психотропными препаратами, р-блокаторами (более 8 лет), тиреоидными гормонами, а также наличие заболеваний, указанных выше.
При организации лечения больного ОП первоочередное внимание следует уделять снижению влияния факторов риска заболевания (уровень доказательности А). Оценку факторов риска развития ОП необходимо проводить при клиническом обследовании всех лиц старше 50 лет, а также пациентов с заболеваниями и состояниями, которые могут приводить к снижению МПКТ (уровень доказательности D). В частности, обязательно надо выявлять пациентов старшего возраста, склонных к падениям, и воздействовать на факторы риска падений (уровень доказательности А). Кроме того, мужчинам и женщинам с низким ИМТ необходимо рекомендовать обрести нормальный вес: ИМТ = 20-25 кг/м2 (уровень доказательности А). Первичная профилактика ОП должна включать консультирование пациентов по вопросам питания, физической активности, отказа от вредных привычек (уровень доказательности А). Наиболее важными и безопасными методами вторичной профилактики ОП являются занятия физкультурой в виде гимнастики, плавания и дозированной ходьбы. У всех больных, имеющих факторы риска развития ОП, в первую очередь требуется оценить количество кальция, поступающего с пищей. При недостаточном поступлении кальция с пищей следует рекомендовать изменения в диете, при невозможности — назначить препараты кальция и физиологические дозы витамина Д (уровень доказательности А).
Все лекарственные средства, содержащие соли кальция, можно разделить на три группы: 1) препараты, содержащие только соли кальция; 2) комбинированные препараты, в состав которых включены соли кальция, витамин Д или вита-
мин С, а в некоторые и минеральные элементы (магний, цинк, бор); 3) поливитаминные препараты, в которые входят соли кальция. Средства третьей группы не могут рассматриваться как профилактические в отношении ОП, так как содержание в них кальция не превышает 200 мг.
Среди многообразия препаратов кальция, с нашей точки зрения, для профилактики и лечения ОП наибольшего внимания заслуживают монопрепараты, содержащие в 1 таблетке не менее 200-500 мг кальция, либо комбинированные препараты с содержанием не менее 400 мг кальция и 200400 МЕ витамина Д. В клинической практике предпочтительны комбинированные быстрорастворимые соли кальция, содержащие в 1-2 таблетках необходимую суточную дозу кальция, или таблетки для рассасывания, которые хорошо переносятся пациентами. Вопрос о большей или меньшей эффективности препаратов кальция и витамина Д, комбинированных с микроэлементами, требует дальнейшего изучения. Имеются данные, что добавки кальция могут уменьшить минимальную дозу эстрогена для сохранения и поддержания массы костной ткани у женщин в постменопаузе. С другой стороны, большинство исследователей считают, что употребление только препаратов кальция не может предотвратить потерю массы кости в постменопаузе. В течение первых 5 лет менопаузы потери массы кости преимущественно обусловлены резким снижением секреции эстрогенов, а не дефицитом кальция, который также может присутствовать.
По данным М. С. Спариу и соавт., комбинация кальция с витамином Д снижала риск внепозвоночных переломов у пожилых на 15%, а переломов бедра — на 25%. Поскольку эффект может быть столь значительным, назначение препаратов кальция с витамином Д следует рассматривать как приоритетное направление профилактики сенильного ОП. Для тех, кто недостаточно бывает на солнце, и всем людям старше 70 лет рекомендуемые дозы витамина Д составляют 400-800 МЕ/сут.
В настоящее время для лечения и профилактики ОП и других видов метаболической остеопатии применяют три группы препаратов, содержащих витамин Д:
• нативные витамины Эргокальциферол (Д2) и Холе-кальциферол (ДЗ);
• структурный аналог витамина Д4 дигидротахистерол (используют преимущественно при лечении гипокаль-циемии);
• активные метаболиты витамина Д: 1а(ОН)ДЗ — Альфа-кальцидол, 1,25(ОН)2ДЗ — Кальцитриол, кальция карбонат — Альфакальцидол ВР.
В клинической практике для профилактики ОП чаще применяются нативные препараты витамина Д (400-800 МЕ Хо-лекальциферола), а для лечения — его активные метаболиты (Кальцитриол и Альфакальцидол). Метаболиты витамина Д для профилактики ОП в настоящее время не используются.
Кальцитриол и Альфакальцидол доказали свое положительное действие и высокую активность в отношении ОП в многочисленных сравнительных исследованиях. При этом Кальцитриол обладает более выраженным гиперкальциеми-ческим действием, но несколько чаще вызывает побочные эффекты, в то время как Альфакальцидол лучше действует на костную ткань. Для лечения ОП активные метаболиты витамина Д применяются в дозе 0,5-1,0 мкг/день в течение нескольких лет. Они назначаются в качестве монотерапии при
сенильном, стероидном и постменопаузальном ОП; являются препаратами выбора при остеомаляции (1-3 мкг/сут.), почечной остеодистрофии, реабилитации после удаления пара-аденом, лечении гипопаратиреоза. Необходимо отметить, что длительная терапия активными метаболитами витамина Д не дает значительного прироста массы кости, однако увеличивает прирост МПКТ. Показан также дозозависимый эффект Альфакальцидола и Кальцитриола.
Национальным обществом по ОП США в 1998 г. были разработаны следующие рекомендации по применению препаратов кальция и витамина Д:
1) денситометрическое обследование не требуется;
2) адекватное потребление кальция у женщин в постменопаузе должно происходить за счет продуктов питания либо приема препаратов кальция, независимо от приема других антиостеопоротических лекарственных средств;
3) применение препаратов кальция экономически оправданно даже у женщин с нормальными показателями МПКТ;
4) назначение витамина Д в дозе 400-800 МЕ/сут. безопасно и особенно эффективно у лиц старше 70 лет, имеющих его дефицит;
5) недостаточное потребление белковой пищи в детстве может привести к задержке роста и снижению образования кортикальной кости. Важно адекватное поступление белка для поддержания костной массы или снижения ее потери у людей пожилого возраста;
6) повышенное потребление белка может сопровождаться гиперкальциурией у взрослых. Каждый грамм метабо-лизируемого белка увеличивает выделение кальция с мочой на 1 мг. Таким образом, при возросшем в 2 раза потреблении белка экскреция кальция повышается на 50%. Продукты, богатые белком, содержат много фосфора, оказывающего гипокальциурический эффект.
Приведенные выше данные подтверждают роль солей кальция в замедлении потерь массы кости и даже в уменьшении частоты переломов. В настоящее время практически ни одна терапевтическая программа не планируется без назначения солей кальция. Это обусловлено, с одной стороны, гипокальциемическим действием большинства анти-резорбтивных препаратов, в частности бисфосфонатов (БФ), кальцитонинов, препаратов заместительной гормональной терапии (ЗГТ), с другой — возможными нарушениями минерализации костной ткани при использовании фторидов, БФ I поколения.
В течение последних 30 лет было проведено большое число исследований, посвященных лечению ОП. Полученные данные позволили провести сравнительный анализ эффективности антиостеопоротических препаратов с позиций «медицины доказательств». Применение подавляющего большинства таких препаратов приводит к увеличению МПКТ различных участков скелета, однако основная цель лечения ОП — снижение частоты остеопоротических переломов, поэтому адекватными являются исследования, в которых оценивалось снижение частоты переломов костей скелета. Лечение ОП включает в себя три компонента: этиологический (лечение основного заболевания при вторичном ОП), патогенетический (подавление повышенной костной резорбции, стимуляция костеобразования или нормализация обоих
процессов костного ремоделирования), симптоматический (обезболивающая терапия).
Препараты для лечения ОП представлены следующими группами лекарственных средств:
• БФ, эстрогены, кальцитонины, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани;
• фториды, анаболические стероиды, андрогены, фрагменты (1-34, 1-38) синтетического ПТГ, соматотропный гормон, преимущественно усиливающие костеобразо-вание;
• активные метаболиты витамина Д, оссеин-гидрокси-апатитный комплекс, иприфлавон, оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования.
В настоящее время препаратами первой линии для лечения ОП являются БФ (уровень доказательности А) [4]. Проведенные РКИ подтвердили, что БФ в большей степени, чем другие антирезорбтивные препараты, предотвращают новые и повторные переломы (уровень доказательности А) [4]. Обладая высокой аффинностью к гидроапатиту, БФ откладываются в местах образования новой костной ткани и значительно, по сравнению с другими аналогичными препаратами, повышают МПКТ. Выделяют несколько групп БФ на основе их химического строения, в частности с учетом использования замещения азота в боковой цепи: препараты I поколения — БФ без замещения азота (этидронат, клодронат); II поколения — аминобисфосфаты (Алендронат); III поколения — БФ с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (золедронат).
Строение молекулы БФ обусловливает различную активность каждого поколения препаратов этой группы. В частности, БФ I поколения метаболизируются внутри клеток остеокластами до цитотоксических аналогов АТФ. БФ II и III поколений блокируют синтез мевалоната, который необходим для поддержания цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов. Азотсодержащие БФ являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеоли-за, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота. В настоящее время расшифрованы основные клеточные механизмы действия БФ, которые включают их взаимодействие с цитоскелетом остеокластов, блокирование синтеза мевалоната, подавление активности тирозинфосфатазы, стимуляцию апоптоза остеокластов, подавление связывания остеокластов с костной тканью, а также активности «протонового насоса» остеокластов, образования, дифференцировки и созревания остеокластов из предшественников. Кроме того, БФ подавляют секрецию матриксных металлопротеаз и секрецию остеобластами остеокласт-стимулирующего фактора, блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой костной ткани. В процессе терапии БФ отмечалось повышение МПКТ за счет увеличения минерального компонента кости, что приводило к росту костных трабекул. Клинически важным являлся тот факт, что увеличение массы и плотности кости наблюдалось в местах повышенной нагрузки (позвоночнике, бедре). Таким образом, БФ снижают костное ремоделирование с преимущественным угнетением резорбции костной ткани за счет подавления отрицательного влияния на кость практически всех известных стимуляторов резорбции, включая паратгормон.
Рассмотрим некоторые БФ более подробно.
Золедроновая кислота. Терапевтическая эффективность золедроновой кислоты в дозе 5 мг сохраняется в течение года и связана с более высокой аффинностью ее молекулы к минеральным компонентам костной ткани по сравнению с другими БФ. Как показали результаты РКИ, через 3 года терапии золедроновой кислотой в дозе 5 мг 1 раз в год статистически значимо снижалась частота переломов позвонков на 70% и переломов шейки бедра на 41%. При этом отмечалось значительное повышение МПКТ: в позвонках — на 6,7%; в бедре — на 6%. Большинство побочных эффектов, наблюдавшихся в исследовании (повышение температуры тела — 18,1%; миалгия — 9,4%; гриппоподобные симптомы — 7,8%; артралгия — 6,8%; головная боль — 6,5%), возникали и регрессировали в течение первых 3 суток после введения золедроновой кислоты. Частота возникновения симптомов существенно уменьшалась при последующем введении золедроновой кислоты. С целью устранения болевого и гриппоподобного синдромов рекомендуется использовать парацетамол или ибупрофен сразу после инфузии. В ряде случаев отмечались развитие анемии, повышение уровней креатинина и мочевины, снижение уровней кальция и фосфора в крови, которые не носили выраженного характера и исчезали в течение 3 дней после инфузии. Тем не менее золедроновую кислоту не следует применять у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.). Факторами риска возникновения нарушений функции почек являются дегидратация (необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости), предшествующая почечная недостаточность, применение нефротоксичных препаратов, а также слишком быстрое введение золедроновой кислоты. Это лекарственное средство не следует назначать при наличии гиперчувствительности к другим БФ, у пациентов с бронхиальной астмой, при беременности и в период кормления грудью, в детском и подростковом возрасте, поскольку исследования его безопасности и эффективности у данных групп пациентов не проводились.
Препарат Резокластин ФС (ЗАО «Ф-СИНТЕЗ», Россия) содержит 5 мг золедроновой кислоты и имеет значительно более низкую стоимость, чем у зарубежного аналога. Резокластин ФС предназначен для лечения постменопаузального и сенильного первичного ОП, вторичного ОП, а также костной болезни Педжета с целью увеличения МПКТ, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета. Применяется в виде 1 инфузии в год (в течение не менее 15 мин.), при этом содержимое 1 флакона 5 мг (6,25 мл) растворяют в 100 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций или любые двухвалентные катионы, в частности раствор Рингера лактата. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено. БФ и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагние-
мии. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. Не допускается смешивание препарата с другими лекарственными средствами.
Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты — средства ЗГТ в менопаузе — золотой стандарт терапии постменопаузального ОП. Препараты ЗГТ, применяемые в менопаузе, должны назначаться дифференцированно, в частности:
• конъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл, применяются у женщин с удаленной маткой или в сочетании с прогестагенами при интакт-ной матке;
• эстрадиола валерат (монокомпонентные препараты) предпочтительно использовать у женщин с удаленной маткой;
• эстроген-гестагенные средства (в качестве эстрогена входит эстрадиола валерат или 17 -эстрадиол, второй компонент — прогестагены, препятствующие гиперплазии эндометрия);
• эстрогены в виде накожных гелей или пластырей показаны больным с нарушениями функции печени, но должны применяться вместе с прогестинами у женщин с интактной маткой;
• вещества стероидной структуры, обладающие слабой эстрогенной, прогестагенной и андрогенной активностью.
Оптимальная длительность лечения ОП с использованием ЗГТ — 5-7 лет при отсутствии противопоказаний и тщательном динамическом контроле. Основные положительные эффекты данных препаратов: прекращается потеря костной массы, предотвращается развитие новых переломов костей, устраняются вегетативные и урогенитальные осложнения климактерия, снижается уровень холестерина в крови. В то же время назначение ЗГТ противопоказано при гиперпластических процессах в эндометрии и молочных железах, онкологических заболеваниях, нарушениях функции печени, холе-стазе, склонности к тромбообразованию и тромбофлебитам, тяжелых формах сахарного диабета, указаниях на рак гениталий или молочных желез у матери или бабушки пациентки.
Кальцитонины лосося (Миакальцик, Вепрена). Вепре-на (ООО «Натива», Россия) — дозированный спрей для назального применения. В 1 дозе препарата содержится 200 МЕ кальцитонина. Кальцитонин — пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы, основными эффектами которого являются, во-первых, торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества и, во-вторых, выраженный анальгетический эффект, опосредованный через опиоидные системы головного мозга [1]. Препарат показан при постменопаузальном, стероидном, сенильном, идиопатическом ОП, а также при выраженном болевом синдроме у больных ОП с переломами позвонков. Для предупреждения развития вторичной резистентности к действию препарата применяются, как правило, прерывистые схемы лечения: 1) 100 ЕД в/м через день 2-3 месяца, затем 2-3 месяца перерыв; 2) при использовании спрея: 200 ЕД ежедневно в течение 8 недель, 2 месяца перерыв; 3) при резко выраженных болях в костях лечение можно начинать со 100 ЕД ежедневно в/м 7-10 дней, затем 50-100 ЕД через день в указанном выше режиме. Побочные эффекты встре-
чаются у 10-20% больных и проявляются в виде покраснения лица и жжения в ушных раковинах в течение 1-2 часов после применения, тошноты, снижения аппетита. Длительность терапии кальцитонинами в прерывистом режиме может составлять от 2 до 5 лет. Кальцитонины являются препаратами второй линии при лечении постменопаузального ОП с целью снижения риска переломов позвонков при наличии противопоказаний к применению БФ (индивидуальная непереносимость БФ, почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30-35 мл/ мин., заболевания верхних отделов ЖКТ, сопровождающиеся нарушением эвакуации пищи или поражением слизистой оболочки) и в случае низкой приверженности лечению перораль-ными БФ в связи с неудобством приема.
Лечение антирезорбтивными препаратами целесообразно сочетать с терапией препаратами кальция и витамином Д.
Заключение
Целенаправленный поиск остеопороза как системного заболевания скелета должен проводиться врачами различных специальностей среди женщин и мужчин с факторами риска его развития, а также в старших возрастных группах населения. Ранняя диагностика и своевременное лечение позво-
ляют сохранить и улучшить качество жизни пациентов даже при тяжелом течении остеопороза. Для патогенетического лечения остеопороза в арсенале врача в настоящее время имеются лекарственные средства различных групп: от витаминов и эстрогенов до препаратов, подавляющих резорбцию кости. Таблетированные формы используются для длительного амбулаторного лечения. С учетом клинической ситуации возможна интенсивная медикаментозная терапия в условиях стационара путем внутривенного введения золедроновой кислоты (Резокластин ФС, 5 мг).
Литература
1. Ершова О. Б. Фармакотерапия остеопороза: комплексное использование кальцитонина лосося / О. Б. Ершова, К. Ю. Белова // Справ. поликлин. врача. 2006. Т. 4. № 1. С. 65-68.
2. Остеопороз (диагностика, профилактика и лечение): Клин. рекомендации / Под ред. Л. И. Беневоленской, О. М. Лесняк. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
3. Практические рекомендации по профилактике и лечению остеопороза. Междунар. рекомендации // Клин. фармакология и терапия. 2000. № 9. С. 80-89.
4. Юренева С. В. Оптимизация антирезорбтивной терапии бис-фосфонатами/ С. В. Юренева, О. В. Якушевская// Акушерство и гинекология. 2011. № 3. С. 17-22. ■
Факторы риска подагры в пожилом и старческом возрасте (предварительные данные)
Елисеева М. Е., Елисеев М. С., Цурко В. В.
В статье оценены факторы риска развития подагры у лиц пожилого и старческого возраста. У включенных в исследование 88 больных, разделенных на группы дебюта подагры в возрасте старше и моложе 60 лет, проведено анкетирование, для того чтобы выявить основные факторы риска заболевания: прием диуретиков, салицилатов; предшествовавшие подагре артериальную гипертензию, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, почечную недостаточность и др. Показано, что их частота в пожилом и старческом возрасте не отличается от таковой при дебюте подагры до 60 лет.
Ключевые слова: подагра, факторы риска, пожилой и старческий возраст.
Risk Factors for Gout in the Elderly and Very Elderly (Preliminary Data)
M. E. Eliseeva, M. S. Eliseev, V. V. Tsurko
In this article, the authors assess factors increasing the probability of the development of gout in the elderly and very elderly. A group of 88 patients, who were divided according to the age at onset of their gout (younger than 60 years or older than 60 years), were asked to complete a questionnaire that was designed to identify main risk factors for gout: current use of diuretics and salicylates, pre-existing hypertension, type 2 diabetes, obesity, renal insufficiency, etc. The rate of these risk factors in old and very old populations is similar to that of patients with onset of gout before 60 years of age. Keywords: gout, risk factors, old and very old age.
Подагра — системное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной средовыми или генетическими факторами [4].
Эпидемиологические исследования позволяют оценить структуру заболеваемости подагрой в масштабе популяций и в зависимости от этнических, социально-экономических и иных факторов. Имеется ряд работ, достоверно подтверждающих рост заболеваемости подагрой, в частности у лиц пожилого возраста. На основании данных Американского национального бюро исследования здоровья (United States National Health Interview Survey), полученных при интервьюировании граждан США, можно говорить о линейной прогрессии подагры с увеличением возраста обследуемых: в 1996 г. количество случаев развития подагры выросло на 4,6% среди мужчин и на 2% среди женщин в возрасте 65 лет
и старше, что привело к общему повышению частоты заболевания до значений в пределах 0,5-1% [8].
Сложившаяся в большинстве развитых стран мира демографическая ситуация, характеризующаяся относительным и абсолютным ростом числа лиц пожилого и старческого возраста, предопределяет интерес к проблемам профилактики и лечения заболеваний данной категории населения. При этом возраст является одним из немодифицируемых факторов риска развития подагры и частота встречаемости подагры увеличилась в современной «стареющей» популяции [18].
По данным K. L. Wallace и соавт., в 10-летний период наблюдений увеличение встречаемости подагры в основном фиксируется в возрастной группе 65-74 лет [14]. О росте заболеваемости подагрой именно в пожилом возрасте свидетельствуют данные 5-летнего ретроспективного исследования 2,5 и 2,4 млн пациентов, проведенного врачами общей
42
№ 7 (66) — 2011 год
D01/iyhJDjpMj
