Научная статья на тему 'Современные стратегии профилактики и лечения постменопаузального остеопороза'

Современные стратегии профилактики и лечения постменопаузального остеопороза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
459
72
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ОСТЕОПОРОЗ / ПОСТМЕНОПАУЗА / ЭСТРОГЕНЫ / КАЛЬЦИТОНИН / КОСТНАЯ ТКАНЬ / OSTEOPOROSIS / POSTMENOPAUSE / ESTROGEN / CALCITONIN / BONE TISSUE

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Рожинская Л. Я.

Остеопороз (ОП) метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности кости и повышением риска переломов. Прочность кости является интегральным производным двух главных составляющих: минеральной плотности кости и ее качества (архитектоника, метаболизм, накопление повреждений, минерализация). Во всем мире ОП является одним из самых распространенных и социально значимых заболеваний. Частота его в последние десятилетия постоянно увеличивается. По расчетным данным, в России ОП может страдать более 10 млн человек. Одна из трех женщин и один из пяти мужчин старше 50 лет имеют ОП. Наиболее тяжелые медико-социальные последствия обусловлены переломами проксимального отдела бедренной кости. Так, смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колебалась от 31 до 35%, причем из выживших больных в постоянном уходе нуждаются 78% спустя год и 66% спустя 2 года.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

MODERN STRATEGIES FOR PREVENTION AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS

Osteoporosis (OP) is a metabolic bone disease characterized by reduced bone strength and increased risk of fractures. Bone strength is maintained through the realization of two conditions: bone mineral density and quality (architectonics, metabolism, damage accumulation and mineralization). All over the world OP is one of the most widespread and socially significant diseases the frequency of which has been growing over the last decade. More than 10 million people in Russia are estimated to be affected by osteoporosis; one in three women and one in five men over 50 years old suffer from osteoporosis. The most serious health and social consequences are caused by fracture of tproximal femur: mortality rate during the first year after fracture in various Russian cities ranged from 31 to 35%; of the surviving patients, 78% need care on permanent basis one year and 66% two years after fracture.

Текст научной работы на тему «Современные стратегии профилактики и лечения постменопаузального остеопороза»

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Л.Я.РОЖИНСКАЯ, д.м.н., профессор, отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «ЭНЦ» Минздравсоцразвития

СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ

ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА

Остеопороз (ОП) — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности кости и повышением риска переломов. Прочность кости является интегральным производным двух главных составляющих: минеральной плотности кости и ее качества (архитектоника, метаболизм, накопление повреждений, минерализация). Во всем мире ОП является одним из самых распространенных и социально значимых заболеваний. Частота его в последние десятилетия постоянно увеличивается. По расчетным данным, в России ОП может страдать более 10 млн человек. Одна из трех женщин и один из пяти мужчин старше 50 лет имеют ОП. Наиболее тяжелые медико-социальные последствия обусловлены переломами проксимального отдела бедренной кости. Так, смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колебалась от 31 до 35%, причем из выживших больных в постоянном уходе нуждаются 78% спустя год и 66% — спустя 2 года.

Ключевые слова: остеопороз, постменопауза, эстрогены, кальцитонин, костная ткань

ОП — мультифакторное заболевание. В патогенезе постменопаузального остеопороза (ПМО) пусковым моментом считают эстрогенную недостаточность. Дефицит эстрогенов ведет к активации и увеличению частоты ремоделирующих циклов и дисбалансу между резорбцией и костеобразованием. Эстрогены действуют на кость через остеобласты, увеличивая синтез инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1), остеопротегерина (ОПГ), трансформирующего фактора роста Ь, а также уменьшая продукцию RANKL (лиганда активатора рецептора ядерного фактора капа-гамма), цитокинов (интерлекина-1). Таким образом, в ответ на дефицит эстрогенов усиливается продукция костно-резорбирую-щих факторов и снижается выработка стимуляторов костеобразования.

Наиболее типичными для ПМО являются переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости, а для сенильного — проксимального отдела бедренной кости. Остеопороз также следует подозревать, если рост снизился более чем на 2,5 см за год или на 4 см.

Как известно, хорошо собранный анамнез в значительной мере помогает в установлении диагноза и принятия решения

о назначении лечения или профилактики. Использование факторов риска при диагностике и организации профилактики и принятия решения о назначении лечения ОП приобретает особое значение. Все факторы риска ОП и связанных с ним переломов можно разделить на модифицируемые (потенциально изменяемые) и немодифицируемые (табл.).

Сочетание у одного пациента нескольких факторов риска ОП и переломов имеет кумулятивный эффект: при увеличении их числа риск возрастает.

Решение о начале лечения ОП, в т.ч. и постменопаузального, может быть принято на основе подсчета 10-летнего

абсолютного риска перелома (FRAX). С января 2012 г. в Интернете представлена и российская версия FRAX, где 10-летний риск основных остеопоротических переломов установлен в зависимости от возраста по предложенной диаграмме.

■ Наиболее типичными для ПМО являются переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости, а для сенильного -проксимального отдела бедренной кости.

К средствам профилактики ОП можно отнести прием кальция и витамина D, т.к. эти препараты добавляются к препаратам базисного лечения, но в качестве монотерапии ОП они в большинстве случаев не используются, хотя и являются основой профилактики этого заболевания.

Препараты кальция и витамина D — обязательные компоненты любой схемы лечения ОП. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) должно быть

1 000—1 500 мг, а витамина D — 800—2 000 МЕ. Витамин D и кальций могут использоваться в качестве монотерапии ОП только у мужчин и женщин старше 65 лет, а также у пациентов указанной категории для профилактики переломов проксимального отдела бедра. У людей старше 65 лет при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин вместо нативного витамина D можно использовать активные метаболиты или аналоги витамина D.

Среди препаратов кальция без витамина Д обращает на себя внимание оригинальный препарат Остеогенон, в состав 1 таблетки которого входят 178 мг Са, 82 мг фосфора, что соответствует примерно 444 мг гидроксиапатита, а

медицинский

совет №72012

также неколлагеновые пептиды (трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta), инсулиноподобные факторы роста I и II (IGF-I, IGF-II), остеокальцин, коллаген первого типа), что предполагает анаболическое влияние на костный метаболизм. При ОП рекомендован прием 2—4 таблеток

2 раза в день. Благодаря наличию в составе Са и фосфора, а также собственной антиостеопоретической активности Остеогенон может применяться как самостоятельно, так и в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами, нивелируя при этом транзиторные гипокальциемии и гипо-фосфатемии, характерные для этой группы средств, а также с другими препаратами для лечения ОП. Ряд авторов широко применяют Остеогенон при ювенильном остеопорозе. В метаанализе 2009 г., включившем 6 клинических исследований, доказано преимущество Остеогенона перед карбонатом кальция в предотвращении потери МПК при остеопении и остеопорозе. Доказательства его эффектов в отношении снижения риска переломов и двойное метаболическое действие на костную ткань нуждаются в дальнейших исследованиях.

Низкая абсорбция кальция в кишечнике и снижение его потребления с возрастом ассоциируются с повышением риска переломов. Для минимизации побочных эффектов и улучшения всасывания препараты кальция следует принимать во время или после еды. Самый распространенный побочный эффект указанных соединений — метеоризм и запор. Противопоказанием для применения препаратов кальция является гиперкальциурия (выделение кальция с мочой более 400 мг/сут), которая не контролируется тиази-дами. Большинству женщин добавки кальция и витамина Б могут безопасно назначаться на неопределенный срок.

Витамин Б необходим для достаточной абсорбции кальция и нормального костного метаболизма. Недостаток витамина Б может привести к вторичному гиперпаратирео-зу, который в свою очередь приводит к усилению костного обмена. Данные международных исследований продемонстрировали широкую распространенность дефицита витамина Б среди пожилых жителей. При отсутствии гиперкаль-циемии, кальция карбонат в суточной дозе 1 000 мг и вита-

мин Б в дозе 800 МЕ должны использоваться при лечении ОП обязательно. Предпочтительней использовать витамин Б3, который входит в состав многих комбинированных препаратов кальция с витамином Б3. 1 таблетка этих препаратов содержит 500—600 мг кальция и 200—400 МЕ витамина Б3.

■ Препараты кальция и витамина D -обязательные компоненты любой схемы лечения остеопороза. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) должно быть 1 000-1 500 мг, а витамина D - 800-2 000 МЕ.

Что же касается активных метаболитов витамина Б и их аналогов, то в соответствии с Европейскими клиническими рекомендациями по ОП альфакальцидол показан при первичном ОП у лиц старше 65 лет в следующих случаях: при снижении функции почек (уровень креатинина у женщин >150 мкмоль/л, у мужчин >200 мкмоль/л); когда нет увеличения экскреции кальция с мочой через 6—8 недель от начала терапии нативным витамином Б в дозе 600—1 000 МЕ в день; в случае развития интоксикации при применении эффективных доз холекальциферола. Абсолютным показанием к применению активных метаболитов витамина Б являются ренальные остеодистрофии при повышении уровня ПТГ в 2—3 раза выше нормы. При лечении необходим контроль уровня кальция в крови через 2, 6, 8 недель лечения, затем 1 раз в 3 месяца.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ОП

Все препараты для лечения установленного ОП условно делят на три группы. Средства, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани — это эстрогены, селектив-

Таблица 1. Факторы, ассоциирующиеся с развитием остеопороза и обусловленных им переломов

Немодифицируемые факторы Модифицируемые факторы

■ низкая минеральная плотность костной ткани - А ■ женский пол - А ■ возраст старше 65 лет - А ■ белая(европеоидная) раса - В ■ семейный анамнез остеопороза и/или переломов при низком уровне травмы у родственников (мать, отец, сестры) в возрасте после 50 лет - В ■ предшествующие переломы - В ■ гипогонадизм у мужчин и женщин А ■ ранняя (в том числе хирургическая) менопауза у женщин ■ заболевания, приводящие к ОП ■ прием глюкокортикоидов - А ■ длительная иммобилизация - D ■ низкая физическая активность - В ■ курение - В ■ низкое потребление кальция - А ■ дефицит витамина D - А ■ склонность к падениям - А ■ злоупотребление алкоголем - В ■ низкий индекс массы тела <20 кг/м2 и/или вес менее 57 кг - В

Примечание: А, В, С и D — уровни доказательности, А — наиболее высокий, D — мнение эксперта.

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР), кальцито-нины, бисфосфонаты, деносумаб. К медикаментам, преимущественно усиливающим костеобразование, относятся анаболические стероиды, андрогены, ПТГ и его фрагменты, соматотропный гормон. Препараты, оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования, — это стронция ранелат, витамин Б и его активные метаболиты.

Основным критерием эффективности лекарств, применяющихся для лечения и профилактики ОП, признается снижение частоты новых переломов костей. Наряду с классификацией препаратов по преимущественному механизму действия, существует деление по доказанной возможности для них достоверно предотвращать новые переломы костей. С этих позиций эффективными препаратами считаются бисфосфонаты, деносумаб, паратиреоидный гормон, стронция ранелат, эстрогены, СМЭР, кальцитонины. Для солей

Ы кальция и витамина Б, а также его активных метаболитов доказана возможность предотвращения внепозвоночных переломов у лиц старше 70 лет и при доказанном дефиците данного витамина. Выбор терапии определяется формой ОП, степенью потери массы кости, наличием предшествующих переломов костей, скоростью прогрессирования ОП. Длительность лечения первичного ОП составляет не менее

3 лет, при тяжелом течении — 5 лет.

■ Остеогенон может применяться в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами, нивелируя при этом транзиторные гипокальциемии и гипофосфатемии, характерные для этой группы средств, а также с другими препаратами для лечения остеопороза.

Для эстрогенов доказана возможность предотвращать как переломы тел позвонков, так и внепозвоночные переломы. Анализ результатов одной из ветвей исследования WHI, где применялась терапия эстрогеном и прогестагеном в течение 3 лет, демонстрирует снижение риска переломов бедра и позвоночника на 34% и общей частоты переломов на 24%. В мета-анализе на основании рецензий 57 рандомизированных исследований с 1966 по 1999 г. показано, что применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ) в течение 5 лет снижает риск переломов позвоночника в среднем на 34% и переломов других локализаций — на 13%. Показания к применению ЗГТ для профилактики и лечения ОП стали более ограниченными в связи с опубликованием результатов некоторых длительных проспективных исследований, где был показан негативный эффект эстроген-гестагенных препаратов на частоту развития тромбозов, случаев сердечнососудистых заболеваний, рака молочной железы, притом что снижалась частота рака толстой кишки. Для профилактики и

лечения постменопаузального остеопороза предпочтительны низкие дозы эстрогенов (1—2 мг) в виде эстрадиола вале-рата или 17-бета-эстрадиола в сочетании с прогестинами (при интактной матке) или только эстрогены у женщин после гистерэктомии. В ряде случаев возможно применение Тиболона.

С этой точки зрения применение эстроген-гестагенных препаратов для профилактики и лечения ОП можно считать обоснованным в следующих случаях: у женщин до 60 лет с низкой массой кости при отсутствии сердечно-сосудистого риска и риска тромбозов и тромбоэмболий; в ситуации ОП вследствие первичного или вторичного гипогонадизма у женщин; при состоянии после овариоэктомии. Оптимальная длительность лечения ОП с использованием ЗГТ составляет до 3 лет при отсутствии противопоказаний и тщательном динамическом контроле.

За рубежом широко используют СМЭР второго поколения, обладающих положительным влиянием на костную ткань и липидный обмен и являющихся антиэстрогенами по отношению к эндометрию и молочным железам, т.е. они не обладают пролиферативным действием на матку и молочные железы. Многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, проведенные в США и Европе, показали достоверный прирост МПКТ на 2—3% в позвонках и проксимальных отделах бедренной кости, снижение частоты переломов тел позвонков на 30—50%, но нет данных об эффективной профилактике внепозвоночных переломов с помощью указанных лекарств. Противопоказаниями при назначении данного препарата являются тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, выраженные приливы.

Основной эффект кальцитонина — торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества, что обуславливает гипокальциемическое действие. Кальцитонин также обладает и выраженным анальгетическим эффектом по отношению к болям в костях. В настоящее время наибольшее распространение получил синтетический кальцитонин лосося. Как правило, кальцитонин применяется в форме назального спрея.

Снижение частоты возникновения новых переломов тел позвонков доказано для ежедневного применения спрея кальцитонина в дозе 200 ЕД в течение 3—5 лет при установленном постменопаузальном ОП.

Согласно российским клиническим рекомендациям по ведению ОП назальный спрей кальцитонина является препаратом второй линии при лечении ПМО. Но он может являться препаратом выбора у больных, имеющих острый болевой синдром на фоне компрессионных переломов тел позвонков при ОП. В настоящее время кальцитонин применяется все реже ввиду невысокой эффективности. Обсуждается возможность канцерогенного действия этого препарата.

Бисфосфонаты — синтетические производные фос-фоновых кислот, они характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). В зависимости от строения боковых цепей бисфосфонаты

обладают разными свойствами. Применяемые при лечении ОП бисфосфонаты прочно связываются с костным минералом, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в ЖКТ, выводятся через почки, длительно задерживаются в костной ткани. Показания к лечению бисфосфонатами следующие: постменопаузальный, сенильный, идиопатический, стероидный ОП; болезнь Педжета; костные метастазы; эктопическая кальцификация. К настоящему времени для лечения ОП зарегистрированы следующие бисфосфонаты: алендроновая кислота (ален-дронат), ризедроновая кислота (ризедронат), ибандроно-вая кислота (ибандронат), золедроновая кислота (золедро-нат). С точки зрения доказательной медицины и возможности предотвращения новых переломов костей для всех этих препаратов доказана высокая эффективность.

Алендронат принимают внутрь натощак за 30 минут до еды по 70 мг 1 раз в неделю, ризедронат — по 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю, ибандронат — по 150 мг 1 раз в 1 месяц натощак за 60 минут до еды или внутривенно струйно по 3 мг 1 раз в 3 месяца. Золедронат по 5 мг в 100 г растворителя вводится в/в капельно 1 раз в год. Длительность приема бисфосфонатов составляет 3—5 лет. Лечение алендронатом в течение 3 лет увеличивает минеральную плотность кости на 6—8%, снижает частоту возникновения новых переломов тел позвонков и периферических костей на 47—56% и не вызывает нарушения минерализации костной ткани. Многолетний опыт лечения и высокая эффективность в отношении предупреждения различных переломов делают последний препарат наиболее часто назначаемым для терапии ОП. Схожие данные получены и по применению ризедроната и ибандроната. Бисфосфонаты позиционируются как препараты первой линии для лечения ПМО (алендронат, ризедронат, ибандро-нат, золедронат). Женщинам в ранней менопаузе с низкой МПК для профилактики остеопороза бисфосфонаты можно назначать в уменьшенной дозе (доказана эффективность половинных доз алендроната или введения золедроновой кислоты 1 раз в 2 года).

Деносумаб зарегистрирован в России для лечения остеопороза в октябре 2011 г. Этот препарат относится к средствам антирезорбтивной таргетной терапии. Он является полным моноклональным человеческим антителом к RANKL (лиганду ядерного рецептора капа-бета), вырабатываемому в избыточном количестве при остеопорозе и усиливающему образование остеокластов. Проведенные широкие клинические исследования доказали его способность снижать риск переломов тел позвонков на 68%, внепозво-ночных переломов — на 20%, переломов проксимального отдела бедренной кости — на 40%. Лекарство хорошо переносится, вводится в дозе 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев Деносумаб можно отнести к препаратам первой линии для лечения ОП.

Механизмом действия паратиреоидного гормона (ПТГ) является стимуляция костного обмена, преимущественно костеобразования за счет усиления превращения преостеобластов в остеобласты, усиления функции остео-

бластов, удлинения периода их жизни при интермиттирую-щем применении малых доз ПТГ. Для лечения ПМО и сенильного ОП у женщин и мужчин применяют фрагменты 1—34, 1—38, интактную молекулу 1—84 ПТГ либо аналоги ПТГ. Данный гормон является единственным препаратом из группы стимуляторов остеогенеза, для которого продемонстрировано достоверное снижение как позвоночных (на 65%), так и внепозвоночных (на 53%) переломов, а также повышение за 2 года лечения МПК на 10—13%. Эти данные получены для терипаратида (1—34 ПТГ), который был зарегистрирован для лечения ОП в России в 2005 г., но пока отсутствует в аптечной сети. Терипаратид назначается в виде однократных ежедневных инъекций, длительность лечения — до 2 лет.

■ Выбор терапии определяется формой ОП, степенью потери массы кости, наличием предшествующих переломов костей, скоростью прогрессирования ОП. Длительность лечения первичного ОП составляет не менее 3 лет, при тяжелом течении - 5 лет.

Стронция ранелат — единственный препарат, для которого доказано равнонаправленное действие на костное ремоделирование: стимуляция костеобразования на 16—24% и подавление резорбции костной ткани на 10—20%. В больших проспективных исследованиях SOTI (1 649 пациенток в постменопаузе) и TROPOS (5 091 пациентка) длительностью 5 лет было доказано достоверное снижение частоты возникновения новых переломов на 37—41% через 3 года и на 31% через 5 лет, периферических переломов на 15 и 16% соответственно. При этом существенно повышалась МПК как в позвонках, так и в проксимальных отделах бедренной кости. Оптимальная длительность лечения при ОП с переломами — 5 лет, безопасность и эффективность доказана и при 10-летнем применении. Из побочных явлений проявляются склонность к диарее, головные боли. Препарат противопоказан при наличии в анамнезе тромбозов и тромбоэмболии. Недопустимо повторное назначение стронция ранелата при появлении сыпи или других кожных проявлений на фоне приема препарата. Он назначается ежедневно в виде порошка, растворяемого в воде через 2—3 часа после последнего приема пищи.

Таким образом, в настоящее время доказана эффективность для лечения и профилактики ОП у большого числа препаратов, выбор которых зависит от особенностей конкретного пациента, его степени приверженности к лечению, спектра возможных побочных проявлений лекарства.

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.