CC BY
52
УДК 618.33:618.291-07 Громова А.М., Бережна В.А.
ЕТ1ОЛОГ1ЧН1 ТА ПАТОГЕНЕТИЧН1 АСПЕКТИ ЗАТРИ МКИ ВНУТР1ШНЬОУТРОБНОГО РОЗВИТКУ ПЛОДА
УкраГнська медична стоматолопчна академiя, м. Полтава
Затримка внутршньоутробного розвитку плода на теперiшнiй час е як медичною, так i со^аль-ною проблемою. Ускладнена ваг'тн'ють створюе значне навантаження на систему охорони здо-ров'я, лiкарнi, медичний персонал. Здоров'я наци залежить перш за все в'д здоров'я майбутнх дi-тей. Дана патологiя зустр'чаеться в 7-10% усх вагтностей та впливае на подальший в'дсоток перинатальноТ захворюваностi, а також i смертност'1. Затримка внутршньоутробного розвитку плода пов'язана з несприятливими короткостроковими насл'дками та довготривалими розладами нервовоТ, ендокринноТ та серцево-судинноТ систем. В посл'дуючому дiти, народжен псля затримки внутршньоутробного розвитку, мають високий ризик 1'нвал1'дизац1'У Найбльш поширеною причиною затримки внутршньоутробного розвитку плода вважаеться плацентарна недостатнсть. Незва-жаючи на численнi досл'дження цеТ проблеми, дотепер тривае пошук нових метод 'т ранньоТ д'агно-стики затримки внутршньоутробного розвитку плода, прогнозування виникнення цього усклад-нення, адекватних метод 'т розродження та лкування. Останн'ш часом поглиблено вивчаеться iму-нолог'я багатьох патолог'чних станв, стани пд час вагтностi не виключення. Макрофаги, як присутнi на всх стад'ях нормальноУ ваг 'тност'!, в'д'грають важливу роль у формуваннi iмплантац'1'1, плацентацИ та прогресування ваг'тност'!. Бльш поглиблене вивчення активностi макрофаг'т, Ух поляризацИ в подальшому впливае на результат ваг 'тност'!. Поляриза^я макрофагiв iндукуеться р1'зними сигналами та продукуе рiзноманiтнi циток/'ни, як в свою чергу приймають участь у фор-муваннi патолог'чноТ ваг'тност'!, а саме ЗВУР. Вважають самим загадковим цитокном трансфор-муючий фактор росту бета (TGF - в), який приймае участь в формуваннi патолог'чноТ ваг 'тност'!. Розчинний ендоглн (s-Eng) в'д'грае важливу роль в розвитку дисфункцн ендотелю i в патогенезi плацентарноТ недостатност'!, а також в формуваннi затримки внутршньоутробного розвитку плода. Тому подальше бльш поглиблене вивчення iмунологiчних аспект'т при затримц внутрш-ньоутробного розвитку плода надае можливсть прогнозування, ранньо'У д'агностики та суттеву терапевтичну цннють даноТ патолога ваг '1тност'1.
Ключов1 слова: затримка внутршньоутробного розвитку плода, ЗВУР, макрофаги, трансформуючий фактор росту (TGF-P), розчинний ендоглЫ (s-Eng).
Робота виконана в рамках науково-до^дноТ роботи кафедри «Акушерства i гнекологп №1» УкраТнськоТ медичноТ стомато-лов!чноТ академп «Патогенетична роль ендотелiальноТ дисфункцИ' та генетичнi особливостi при патологи п!6 час вагiтно-т та гiнекологiчних захворюваннях» (номер державноТ реестрацп 0117U005253).
Вступ че норми з розрахунку росту конкретного ново-
На сьогодн!шн!й день затримка внутр!шньо- на р0джен0г0в ^^о^вщ расиустап пл°ду
к „nvm та генетично! схильност!. Тому ЗВУР являеться
утробного розвитку плода (ЗВУР) - це актуальна . . 3
„ „"I клшмним визначенням i вщноситься до новона-
проблема в рiзних галузях медицини, таких як . .
^ ^ 3 . ^ роджених, як! народились з клш!чними ознаками
акушерство, перинатолопя, неонатолопя, педiа- ^ .. ^ . к
тр?я, останн!м часом i амейна медицина. Про недр'дання та ^очт^н™ в°утрlшнь0утр0бн0-
^ . .... ... ^ ^ го зросту, незалежно вщ !х процентного змюту в
важливють дано! патологи свщчить и значна пи- -о - ■
„„..„ „ ™ масi. Визначення «мала вага до гестацшного в!-
тома вага в неонатальнш захворюваностi та . . . ^ ,
. 0 к ^ . ку» взагалi засноване на оцiнцi вимiрювання (як
смертность За даними багатьох авторiв, частота 3 м м г 4
,,, ______по/ г,,. Као/ „ пренатального, так i постнатального) та викори-
цього синдрому складае вщ 12% до 36%, а кть- ^ /с
цсть ново^^е^ з! ЗЕЗУР - 6д,4 на 1000 на- ^У™ тих нев°народжених, вига яшх
роджених живих д!тей в строк та 179,5 на 1000 при народженн! м^^чгвд^ для кон-
^ r-i о от кретного гестацшного в!ку або двох стандартних
народжених передчасно [1,2,3] . 4 3 м . к -г™..;.. onvn т„ „,;..„ г,,. „-...в!дхилень нижче норми населення на дюграмах
Терм!н «ЗВУР» та «мала вага до гестацшного 0 ^ "
^ . м зросту. В цих визначеннях враховуеться т!льки
в!ку» ран!ше вважалися синон!мом в медичн!й г j ^ „и-
■ ■ . ■ вага при народженн!, без ростових та фшчних
л!тератур!, але на даний час м!ж ними юнують н к ' ,а ^юичпил
. . ^ . . -Г . г3 характеристик. Тому важливо приймати до ува-
деяк! вщмшносп. T. Levine[4], наводить визна- г г j j
дення ЗВУР як внутр!шньоутро бногоДз^танlJJенн^1 ги, якщо немае рзнт0 недо!дання, то
3 ^ . 3 ^ к джен! з вагою при народженн! менше 10-! пер-вагово-ростових показник!в, яке обумовлене р!з- ■ ¡- ^ ^ . ^
^ ■ центил! будуть визначен! - «мала вага до геста-
ними причинними факторами, в результат! яких ч.. 3"у D. г
.. г > г 3 , ц!йного в!ку». В!дпов!дно новонароджен! з прису-
вага ! зрют у новонароджених нижче 10-! перце- . ^ 3
, тн!ми ознаками недо!дання та з вагою при наро-
нтил! з обов'язковою наявн!стю патолог!чних по- т.тп иопамии педищаппл а о оа, uiu i i^k'
к джен! б!льше 10-! перцентил! буде ЗВУР, без казник!в доплера пуповини або патологмною . . J
. ^ 3 ... урахування того, що в!н п!дходящого гестац!йно-
доплерометр!ею матково! артер!! в поеднанн! з го в!ку [78]
ол!гог!дроамн!оном [5]. D. Sharma[6] визначае у [ , ].
^ L J к L J Адекватне зростання плоду мае велике зна-
зЗВУиРмку вннlтрiHJHЬ0у^f°°CбTTУг0 роздитку ПЛ0г>н- ченн'д для подарлыиого здоров'я не т!льки нона-(ЗВУР), як швидкють зростання плода, яка ниж- . ^ т
4 ' народжено! дитини, а й доросло! людини. Тому
новонароджен д^и пюля ЗВУР мають як корот-кострокову, так i довгострокову захворюванють. В ранньому неонатальному пер^ такi дiти мають значний ризик виникнення мeтаболiчних, гeматологiчних, iмунологiчних i терморегуляцш-них аномалiй [9]. В подальшому пiдвищуeться ризик ниркових та серцево-судинних захворю-вань, мeтаболiчного синдрому, дислтщемп, ожиpiння, розвиток цукрового дiабeту 2 типу [10]. Ще бiльш тривожно вiдзначити велику ктькють нeвpологiчних дeфiцитiв, таких як когштивш по-рушення з подальшими труднощами при на-вчаннi, гiпepактивнiсть або порушення дeфiциту уваги через 5 рош, а також через 8 рош з мов-ними труднощами.
Затримка внутршньоутробного розвитку плода - це ускладнення ваптносп, яке охоплюе до 10% новонароджених [11]. Таю порушення розвитку плода е найчаспшою причиною, що сутте-во знижуе адаптацш новонародженого в неонатальному перюд^ мае високий ризик захворюва-ностi, та в подальшому ускладнюеться пору-шенням нервово - психiчного розвитку дитини. Перинатальна смepтнiсть при ЗВУР досягае 5-10%.[4] Досягнення сучасноТ медицини дозво-ляють своечасно дiагностувати ЗВУР плоду. Але найчаспше данi про перинатальний результат пов'язан з антенатальною дiагностикою ЗВУР.[12] Ктькють д^ей, народжених з низькою вагою, збтьшилась, що пов'язано iз застосуван-ням сучасних репродуктивних тeхнологiй (ДРТ). Останшм часом частота ДРТ збтьшилась, тому потpiбно мати на уваз^ що несприятливий про-грамний ефект на плщ може виникати пщ час заплiднeння, переважно при заплщненш in vitro, та продовжуватись у внутршньоутробному перн одi в залежност вiд стану жiнки, власного генома та внутршнього середовища плода.[1,13]
Епiдeмiологiя ЗВУР
Пошиpeнiсть на ЗВУР в розвиваючих краТнах в 6 раз вища, жж в розвинутих, але вважаеться, що ця захворюванють може бути ще бтьш висо-кою в краТнах з низьким i сepeднiм piвнeм доходу, осктьки багато дiтeй народжуються в дома-шнiх умовах без подальшоТ peестpацiТ про наро-дження. Radon-Pokracka M вважае, що ЗВУР плода охоплюе приблизно 3-10% новонароджених, як живуть в розвинутих краТнах, а в розвиваючих краТнах, цей вщсоток зростае до 15-20%.[14] Частота ЗВУР зазвичай piзниться мiж краТнами, популяцiями, расами i збiльшуеться зi зменшенням гeстацiйного вку. На азiатському континeнтi спостepiгаеться бтьша кiлькiсть новонароджених зi ЗВУР, яка складае 75% вщ уах дiтeй, народжених з патологiею. За ними йдуть африканськ та латиноамериканськ континенти.
По даним Groom KM, Elke Winterhager[15,1], ЗВУР ускладнюе переб^ 10-15% вагiтностeй. Як повiдомляе G. DeFelice, 3-5 % цiеТ патологи пе-реважае серед здорових ваптних та >25% в гру-пах високого ризику.[16] Майже iдeнтичнi дат наводить Levine Т., що поширенють новонаро-
джених дiтей зi ЗВУР складае 5-7% у здорових матерiв та до 25% - у па^енток з ускладненим соматичним i со^альним анамнезом.[4] Sherin и. стверджуе, що 40% ваги при народжеж вщпо-вiдае генетичним факторам, а решта 60% обу-мовленi фетальним впливом навколишнього се-редовища.[11]
Патогенез ЗВУР
ЗВУР е загальним кшцевим результатом ма-теринського, плацентарного, фетального або ге-нетичного факторiв. Також ЗВУР може бути результатом поеднання будь-яких з цих факторiв. Рiзнi материнськi фактори, такi як вк та здоров'я жiнки[17], штервал мiж вагiтностями, шкiдливi звички [18,19,20] i материнськi iнфекцiT [21] впливають на рiст плоду та несуть вщповщаль-нiсть за причини ЗВУР.
Багато авторiв вважають головною причиною ЗВУР рiзноманiтний плацентарний фактор [22], де за основу йде будь-яка невщповщнють мiж функцiональними можливостями плаценти та харчовими потребами плода. До даних причин належить дисфунк^я плаценти [23], зменшення Тт ваги, обмежений плацентарний мозащизм [24], частiше мозатчы трисомiT [25], обмеженi плацентою, аномальж матково-судиннi сiтки[26], порушення ангюгенезу та ремодулювання страль-них артерш або Тх артерiTт [27], едина пупочна артерiя, хронiчнi запальж ураження плаценти, особливо ТТ ворсинок [28], рiзноT етiологiT.
Фетальнi фактори вщповщають за фетальнi та вроджеж вади розвитку (вродженi вади сер-ця, вроджена дiафрагмальна кила, гастрошизю, аненцефалiя и аноректальна мальформа^я) [29], хромосомы аномалп (трисомiT 13, 18, 21), генетичж синдроми (синдром Блума, синдром Рассела-Стьвера, синдром Фанконi) та вродже-нi помилки метаболiзму (агенезiя пiдшлунковоT залози, фетальна фенiлкетонурiя, перехщний неонатальний цукровий дiабет).
В тепершнш час завдяки досягненням в об-ластi генетики i молекулярное' бюлогп роль рiз-них полiморфiзмiв гежв матерi, плода та плаценти стала важливою причиною ЗВУР. Найпоши-ренiшими виявляються:
- гени плаценти - знижена активнють мРНК плаценти, недостатня експреая фактора зросту плаценти (Р^)[31], над експресiя або перехре-сна експресiя miRNAs[32] (мiкроРНК) (miRNA-424 i miRNA-141), експресiя iнсулiно-подiбного фактора зросту 1 (IGF1), надлишкова експресiя плацентарного iнсулiноподiбного фактора зросту 2 (IGF2), недостатня експреая епщермально-го фактора зросту (EGF);
- материнськi гени - надмiрна експресiя ен-дотелiна-1 (ЕТ-1), гени тромбофти (фактор V G1691 А або фактор II А), недостатня експреая лептину, бтьш високий рiвень розчинного е-селектина (sE-селектин);
- фетальж гени - генетична деле^я IGF1 [33] (iнсулiноподiбного фактора зросту 1) з мута^ею рецептора iнсулiноподiбного фактору зросту 1
(IGF-1R), яка веде до зниження функцп IGF-I-рецептора, високомолекулярний бiлок S100B, низький оксид азоту.
ЗВУР може бути результатом материнской плацентарное, ембрюнально^ та генетичноT причини, а також рiзноманiтною комбiнацiею будь якого з варiантiв.
lмунологiчнi аспекти при ЗВУР 1мунна система жшки пiд час вагiтностi мае пщвищену толерантнiсть до полу алергенного плода. 1мунн клiтини, якi знаходяться на межi мiж плацентою i маткою, в^грають важливу роль при розвитку нормальное вагiтностi. lмуннi клiтини зазнають значних змш в мiру прогресу-вання вагiтностi. Тому бiльш поглиблене ^х ви-вчення може дати значну уяву про патогенез ба-гатьох ускладнень ваптностей, включаючи ЗВУР плода.[34] Пiд час формування ваптносп ремо-дулювання iмунноT системи включае в себе природы кл^ини - ктлери^К), макрофаги, Т-кл^ини та дендритнi клiтини, якi змшюють мiкро-оточення в децидуах. Ункальна популяцiя NK клiтин CD56 та CD16 фенотипу в децидуальнiй оболонц вiдiграють ключову роль в материнсь-кiй адаптацiT к вагiтностi. Тому при формуванн iмунноT вiдповiдi, в децидуах спостеркаеться зв'язок мiж материнськими NK- клiтинами та зростом плода. [35] Пщ час вагiтностi розвиток плаценти та плацентарного слою також дуже важливi для розвитку плода. Здоровий розвиток плацентарного слою залежить не ттьки вщ шва-зп ембрiонального трофобласта, але i вiд наяв-ностi iмунних клiтин, не ттьки NK- клiтин матки, а й макрофапв. [36]
Макрофаги являються пщмножиною монону-клеарних фагоцитiв вроджено^ iмунноT системи з високою пластичнютю та неоднорiднiстю.[37] При вагiтностi макрофаги присутн на всiх и ста-дiях, таких як регуляцiя активносл iмунних клн тин, децидуалiзацiя, вторгнення плацентарних кл^ин, ангiогенез, родорозрiшення i iнволюцiя пiсляпологовоT матки. Макрофаги являються ге-терогенними, а Tх фенотип i функцiT регулюють-ся оточуючим мiкросередовищем.[37] Тому порушення мiкрооточення матки може глибоко вплинути на активнють макрофагiв i в шзшше вплинути на результат вагiтностi. Таким чином, адекватна та своечасна регуля^я поляризацп макрофагiв вважаеться ключовим фактором ус-пiшноT вагiтностi.[38] Пiд час перюду iмплантацiT макрофаги iндукуються к активацп М1 макрофа-гiв. Однак, коли трофобласти прикртляються до ендометрiя та вiдбуваеться вторгнення в матку, макрофаги переключаються на змшаний про-фiль М1\М2.[39] Змiнена картина поляризацп проходить через весь перший триместр в ранню фазу другого триместра ваптносп, тодi судинна сiтка матки пiддаеться ремоделюванню, щоб встановити адекватний плацентарно-ембрюнальний кровообiг. Пiсля завершення плацентацiT макрофаги зсуваються до поляризацп М2, що попереджуе вщторгнення плода i
дозволяе плоду рости до самих полопв. Проза-пальна подiя передуе накопиченню М1 макро-фагiв в матцк Цей запальний процес сприяе скороченню матки, пологам, народженню плаценти та шволюцш матки. Однак порушення поляризацп макрофапв, незалежно вщ того, коли воно виникае, зазвичай пов'язане з аномальною ваптнютю, такою як спонтанний аборт, передча-сн пологи, прееклампая, затримка внутршньо-утробного розвитку плода i внутрiшньоматковi iнфекцiï. [40,41,42]
Поляризацiя макрофапв шщшеться рiзними сигналами.[43] 1нтерферон-гама (IFN-y), фактор некрозу пухлин альфа (TNF -а) та колошестиму-люючий фактор гранулоцитарного макрофага (GM - CSF) шдукують поляризацш макрофагiв М1.[44] Поляриза^я М1 вiдбуваеться з утворен-ням оксиду азоту ( NO) та секре^ею прозапаль-них цитокiнiв, таких як IL-1, IL- 6, IL- 12,IL- 23, TNF - а.[23] Поляризaцiя макрофагiв М2 може бути досягнута макрофагальним колошестиму-люючим фактором (M-CSF), IL- 4, IL- 10, IL- 13, IL- 33 i/або трансформуючим фактором росту бета (TGF - р) [38]. В макрофагах М2 продуку-еться NO i утворюються протизапальн цитокiни, тaкi як TGF та IL- 10. Дiя IL на макрофаги вивче-на достатньо, TGF залишаеться самим загадко-вим цитокiном у вiдношеннi до його дп на макрофаги [41]. Передбачають, що прозaпaльнi ци-токiни та 'х рiзномaнiтний полiморфiзм в^гра-ють важливу роль в патологи, такш як затримка внутршньоутробного розвитку плода.
TGF - р багатофункцюнальний цитокiн, який регулюе рiзнi клiтиннi функцiï, включаючи про-лiферaцiю клiтин, диференцiaцiю, апоптоз, мк-рацш, матричний синтез, iмуннi та останым часом встановили його причетнють до вторгнення трофобласта в децидулу материнського мюмет-рiя.[45] TGF-p в^грае важливу роль в запальних захворюваннях та фiброзних процесах. А також доведено, що TGF-p фактор, який потенцшно мае вiдношення до виникнення прееклампсп.[46] Проведенi дослiдження, що TGF-p зменшуеться та призводить до пошкодження, яке перешко-джае нормальному розвитку плода.[47]
Розчинний ендоглiн (s-Eng) являеться iзофо-рмою корецептора трансформуючого фактора росту бета (TGF -р). s-Eng вiдноситься до групи антианпогенних фaкторiв, тому що мае сильну антианпогенну aктивнiсть. Оскiльки розчинна iзоформa ендоглiнa мiстить TGFp-зв'язуючий домен, вш може зв'язати циркулюючий TGFp, вщповщно, зменшити його рiвень в плaзмi кровi. TGFp являеться проaнгiогенною молекулою, але при високому рiвнi s-Eng утворюе антианпоген-ний ефект, вш втрачае сво' влaстивостi та шак-тивуеться. Таким чином, s-Eng в^грае важливу роль в розвитку дисфункцп ендотелiю i в патоге-незi плацентарно' недостaтностi, а також в формуванш затримки внутршньоутробного розвитку плода.[31] Для дiaгностики i вивчення ефектив-ностi aнгiогенних фaкторiв були проведен до-
слщження та виявлена ïx ефективнють та про-гностична роль. [48,31,49]
Класифка^я ЗВУР
За ступенями
- Малий (1ст.): вiдставання Bcix показникiв фетометрп на 2 тижнi вiд гестацшного термiну; вага нижче 10-ï перцентилi для гестацiйного BiKy згiдно нормально!' дiаграми росту населення. yci д^и народжуються з клiнiчними проявами ппо-трофiï, але у 80% таких д^ей розмiри окрyжностi голови не виходять за меж1 норми.
- Помiрний (2ст.): вiдставання показникiв на 3-4 тижн вiд гестацiйного термшу; вага при на-родженнi коливаеться вiд 3-го до 10-го перцен-тилю - при цьому знижуеться як вага, так i дов-жина на 2-3 стандартних вщхилення. Усi дiти ви-глядають пропорцшно маленькi. У 75% визнача-еться зменшення окрyжностi голови, але немае ознак ппотрофп та iнодi спостеркаються стигми дисембрiогенезy.
- Тяжкий (3ст.): вiдставання вiд гестацiйного термiнy бтьш ыж на 4 тижнi; вага при народжен менше 3-го перцентилю - зниження всix пара-метрiв на 3 i бiльше стандартних вщхилень. Дiти диспропорцiйноï статури, мають трофiчнi порушення шкiрниx покривiв та стигми дисембрюге-неза.[6,50]
У мiжнароднiй статистичнiй класифiкацiï хвороб Х перегляду (1997) наводиться така рубри-ка^я ЗВУР:
Р05.0. Плщ з «малою масою» за гестацшним вiком (маса нижче, а довжина тта вище 10-го перцентилю за гестацшним вком).
Р05.1. Малий розмiр плода за гестацiйним в^ ком (маса i довжина тта нижче 10-го перцентилю).
Р05.2. Недостатнють живлення плода без згадування про «малу масу» або маленького за гестацшним вком (немае зниження маси тта, але вщзначаються сухють, лущення шмри та не-повноцiннiсть пiдшкiрноï клiтковини).
Р05.9. Сповтьнений рiст плода та неуточнений.
Кл^чы форми:
Здебiльшого останнiм часом переважають три типи ЗВУР: асиметричн ЗВУР (недогодован дiти), симетричнi ЗВУР (ппопластично малi) та змiшанi ЗВУР. Вс цi висновки заснованi на рiз-них клiнiчниx i антропометричних ознаках, з ура-хуванням спiввiдношення маси i довжини тн ла.[51] Третш вид ЗВУР або його можна назвати змшаний, зазвичай виявляеться в розвиваючих краТнах. Новонароджен дiти з ^м типом мають клiнiчнi ознаки, як симетричного, так i асиметри-чного ЗВУР. Цей тип ЗВУР виникае здебтьшого при плацентарнш недостатносп розвинyтiй пiд час вагiтностi.[6]
Дiагностика
Дiагностика ЗВУР е однiею з найбтьш склад-них в акушерствк Отже, yсi вагiтнi повиннi про-ходити ретельне клiнiчне, iнстрyментальне та лабораторне обстеження. Ц методи виршують рiзнi завдання, але в комплекс надають макси-мальну iнформацiю про стан плода. Ультразву-
кове дослщження являеться важливим та досту-пним методом, що дозволяе дiагностyвати i оцн нювати внyтрiшньоyтробнy затримку розвитку плода. Еxографiчне дослiдження дозволяе не ттьки виключити бiльшiсть структурних анома-лiй, а й судити про характер росту плода щодо вщповщносп фетометричних даних термшу гес-тацп. Зазвичай вимiрюють бiпарiетальний роз-мiр, окрyжнiсть голови i живота та довжину стег-на та трубчатих кюток.[52] Для уточнення неви-значеного термшу ваптносп може бути корис-ним вимiрювання дiаметра мозочка, осктьки вiн практично не змiнюеться пщ впливом факторiв, якi призводять до зменшення других розмiрiв.
Важливе значення для дiагностики ЗВУР е оцшювання фетоплацентарноТ системи. Вивча-ють структуру й ступшь зрiлостi плаценти, а також ктькють навколоплщних вод. Ретельна дiаг-ностика повинна проводитись тим плодам, яю мають передбачувану вагу менше 10-го перцентилю, мають патолопчну доплерометрiею пупо-винноТ i/або маточноТ артерiï, та/або наявнютю олiгогiдрамнiона.[5] Доплерографiя дозволяе оцiнити матково-плацентарний i плодовий кро-вотiк, ступшь тяжкосп його порушення й у разi розвитку ЗВУР прогнозувати наслщки вагiтностi.
По опyблiкованим даним ымецького товарис-тва акyшерiв - гшеколопв ЗВУР повинно вклю-чати доплерiвськy сонографiю для оцiнки крово-плину в основних судинах, включаючи пуповин-ну артерш, венозний проток та середню мозкову артерш, як для дiагностичного, так i для прогно-стичного скрiнiнга ЗВУР. Пуповинна артерiя е найбiльш часто вивчаемою судиною через ïï до-стyпнiсть та прямий зв'язок з плодом. Дiастолiч-ний нульовий плин i зворотнш дiастолiчний кро-воплин, особливо в пуповиннш артерiï, зазвичай пов'язанi з негативним перинатальним результатом при наявносп ЗВУР.[53] Аномалiï у вигля-дi венозного протоку можуть вказувати на пщвищену резистентнють в правому передсердi iз-за аномалш плаценти.[54] Доплерометрiю сере-дньоï мозково'|' артерiï слiд проводити в допов-неннi до сонографiï пуповинно' артерп при ви-значеннi ЗВУР. Середня мозкова артерiя е ви-вченою ембрюнальною церебральною артерiею та може визначати мозковий кровоплин i напра-влення.[5] Коефiцiент церебро-плацентарного вiдношення (ЦПВ), який розраховуеться шляхом дтення пульсового шдексу (Р1) середньоï моз-ково^ артерiï на пульсовий iндекс (Р1) пyповинноï артерiï, може бути корисним для мошторингу ЗВУР. Оскiльки низький ЦПВ стае важливим предиктором для несприятливого перинатального результату та ваптносп, незалежно вщ розмн рiв плода.[55]
Новiтня теxнологiя магштно-резонансно^ то-мографiï (МРТ) - нешвазивний метод оцiнюван-ня гемодiнамики плода, який може надати дода-ткову шформацш до звичайного метода Доплера. МРТ може виявити очкуване поширення кровообiгy у вiдповiдь на ппошю у плодiв зi
ЗВУР. При зменшеному поступленнi кисню до плода 3i ЗВУР показувало порушення транспорту плацентарного кисню. Тодi як вщбувалось зниження потреби в кисш, iмовiрно вiдображало метаболiчну адаптацiю до зменшеноТ доставки поживних речовин, що призводило до бтьш уповiльненого росту плода. Кровоплин у пупо-виннш артерiï та венi за допомогою МРТ можуть бути новими корисними маркерами ЗВУР з шз-шм початком. [55].
Незважаючи на числены дослщження ^eï проблеми, дотепер тривае пошук нових методiв ранньоТ дiагностики затримки внутршньоутроб-ного розвитку плода. Поглиблене вивчення iму-нологiï багатьох патолопчних станiв наштовхуе на вивчення iмунологiчних аспектiв вагiтностi.
References
1. Winterhager E, Gellhaus A. Transplacental nutrient transport mechanisms of intrauterine growth restriction in rodent models and humans. FrontiersinPhysiology. 2017; nov 8: 1-13.
2. Veropotvelyan N P, Veropotvelyan P M, Zhuravleva S A, Glamazda A I. Zaderzhka vnutriutrobnogo rosta ploda, psikhicheskoye i fizicheskoye razvitiye detey [Intrauterine growth retardation, mental and physical development of children]. Zdorov'ye zhenshchiny. 2016; 3 : 141-148. (Russian).
3. Yegorova Y A, Zabolotnov V A, Rybalka A N. Zaderzhka vnutriutrobnogo razvitiya ploda v perinatal'noy meditsine (obzor) [Delay in intrauterine fetal development in perinatal medicine (review)]. Zdorov'ye zhenshchiny. 2015; 4 : 48-51. (Russian).
4. Levine TA, Grunau R E, McAuliffe F M [et al.] Early childhood neuro development after intrauterine growth restriction: a systematic review . Pediatrics. 2015; 135(1): 126-141.
5. Kehl S, Dötsch J, Hecher K, Schlembach D, Schmitz D, Stepan H, Gembruch U. Intrauterine growth restriction. Guideline of the german society of gynecology and obstetrics. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2017; 015: 1157-1173.
6. Sharma D, Shastri S, Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. [internet] 2016; P. 67-83.
7. Easter S R, Eckert L O, Boghossian N [et al.]. Fetal growth restriction: case definition & guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine. 2017; 35(48): 6546-6554.
8. Unterscheider J, O'Donoghue K. Guidelines on fetal growth restriction: a comparison of recent national publications. Am J Perinatol. 2015; 32(04): 307-316.
9. Flamant G G. Short-term outcome and small for gestational age newborn management. Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction. 2013; 42 (8): 985-995.
10. Gascoin F C. Long-term outcome in context of intra uterine growth restriction and/or small for gestational age newborns. Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (Paris). 2013; 42(8): 911-920.
11. Sherin U. Devaskar and Alison Chu Intrauterine growth restriction: hungry for an answer. American Physiological Society. 2016; 31(2): 131-146.
12. Garite TJ, Clark R T. Intrauterine growth restriction increases morbidity and mortality among premature neonates. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191(2): 481-487.
13. Sichinava L G. Mnogoplodiye. sovremennyye podkhody k taktike vedeniya beremennosti [Multiparty. Modern approaches to the tactics of pregnancy management]. Obstetrics. gynecology. reproduction. 2014; 14(2):131-138. (Russian).
14. Radon-Pokracka M, Huras H. Intrauterine growth restriction-diagnosis and treatment. Przegl Lek. 2015; 72(7): 376-382.
15. Groom K M, McCowan L M, Mackay L K. [et al.] Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2017; 216 (3): 296.e1-296.e14.
16. DeFelice C, Tassi R, De Capua B. [et al.] A new phenotypical variant of intrauterine growth restriction? Pediatrics. 2007; 119(4): 983-990.
17. Vomhof-DeKrey E, Darland D, Ghribi O, Bundy A, Roemmich J. Maternal low protein diet leads to placental angiogenic compensation via dysregulated m1/m2 macrophages and tnfa expression in sprague-dawley rats. Journal of Reproductive Immunology. 2016; 118: 9-17.
18. Reddy U M, Davis J M, Ren Z , Greene M F. Opioid use in pregnancy, neonatal abstinence syndrome, and childhood outcomes. Obstetrics and Gynecology. 2017; 130 (1): 10-28.
19. Zedler B K, Mann A L, Kim M M. [et al.] Buprenorphine compared with methadone to treat pregnant women with opioid use disorder: a systematic review and meta-analysis of safety in the mother, fetus and child. Addiction. 2016; 111 (12): 2115-2128.
20. Carter R C, Jacobson J L, Molteno C D. [et al.] Fetal alcohol growth restriction and cognitive impairment . Pediatrics. 2016; 138 (2): e20160775-e20160775.
21. Huang Q-T, Hang L-L, Zhong M. [et al.] Maternal hcv infection is associated with intrauterine fetal growth disturbance: a meta-analysis of observational studies. Medicine. 2016; 95 (35): e4777.
22. Hayward C E, Lean S, Sibley C P. [et al.] Placental adaptation: what can we learn from birth weight: placental weight ratio? Frontiers in Physiology. 2016 feb; 7: P. 1-13.
23. Likhachov V K, Taranovska O O, Semenyuk L M. Dynamika zmin oksydu azotu ta rozvytku hestatsiynoyi endoteliopatiyi pry preeklampsiyi [Dynamics Nitric Oxide Changes and Development Gestacional Endothelial Dysfunction in Preeclampsia]. Klinichna ta eksperymentalna medytsyna. 2014; 3(112): 146-149.(Ukrainian).
24. Grati F. Chromosomal mosaicism in human feto-placental development: implications for prenatal diagnosis. Journal of Clinical Medicine. 2014; 3 (3): 809-837.
25. Eggermann T, Oehl-Jaschkowitz B, Dicks S. [et al.] The maternal uniparental disomy of chromosome 6 (upd(6)mat) "phenotype": result of placental trisomy 6 mosaicism? Molecular Genetics and Genomic Medicine. 2017; 5 (6): 668-677.
26. Pijnenborg R, Vercruysse L. The uterine spiral arteries in human pregnancy: facts and controversies. 2006; 27 (9-10): 939-958.
27. Ball E, Bulmer JN, Ayis S, Lyall F. Late sporadic miscarriage is associated with abnormalities in spiral artery transformation and trophoblast invasion. The journal of Pathology. 2006; 208 (4): 535542.
28. Chen A. Placental pathologic lesions with a significant recurrence risk - what not to miss! Journal of pathology, microbiology and immunology. 2017.
29. Slyepov O K, Hrasyukova N I, Veselskyy V L. [ta dr.] Rozvytku ploda ta yiyi vplyv na perebih i prohnoz pry hastroshyzysi [The frequency of intrauterine growth retardation and its impact on the course and prognosis of gastroschisis]. Actual problems of perinatology and neonatology. 2014; 17(58): 16-20. (Ukrainian).
30. Chaiworapongsa T, Romero R, Korzeniewski S J. [et al.] Plasma concentrations of angiogenic/anti-angiogenic factors have prognostic value in women presenting with suspected preeclampsia to the obstetrical triage area: a prospective study. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2014; 27 (2): 132-144.
31. Hromadnikova I, Kotlabova K, Ondrackova M. [et al.] Expression profile of c19mc micrornas in placental tissue in pregnancy-related complications. DNA and Cell Biology. 2015; 34 (6): 437-457.
32. Alvarez-Nava F, Lanes R. GH/igf-1 signaling and current knowledge of epigenetics; a review and considerations on possible therapeutic options . International Journal of Molecular Sciences. 2017; 18(10): 1-13.
33. PrabhuDas M, Bonney E, Caron K. [et al.] Immune mechanisms at the maternal-fetal interface: perspectives and challenges. Nature immunology. 2002; 16 (4): 237-243.
34. Fu B, Wei H. Decidual natural killer cells and the immune microenvironment at the maternal-fetal interface. Science China Life Sciences. 2016; 59 (12): 1224-1231.
35. Faas M M, de Vos P. Uterine nk cells and macrophages in pregnancy . Placenta. 2017; 56: P. 44-52.
36. Shapouri-Moghaddam A, Mohammadian S, Vazini H, Taghadosi M, Esmaeili SA, Mardani F, Seifi B, Mohammadi A, Afshari J. Macrophage plasticity, polarization, and function in healthand disease. Journal of Cellular Physiology. 2018.
37. Ning F, Liu H, Lash G E. The role of decidual macrophages during normal and pathological pregnancy. American Journal of Reproductive Immunology. 2016; 75 (3): 298-309.
38. Vesnina L E, Shlykova O A, Kaydashev I P, Izmaylova O V, Mykytyuk M V, Mamontova T V. Eksperymentalna model doslidzhennya polyaryzatsiyi makrofahiv [Experimental model of the polarization of macrophages]. Imunolohiya ta alerholohiya: nauka i praktyka. 2017; 1: 8-9. (Ukrainian).
39. Brown M B, von Chamier M, Allam A B, Reyes L. M1/m2 macrophage polarity in normal and complicated pregnanc y. Frontiers in Immunology. 2014 nov ; 5: 1-10.
40. Zhang Y H, He M, Wang Y, Liao A H. Modulators of the balance between m1 and m2 macrophages during pregnancy. Frontiers in Immunology. 2017 feb; 8: 1-12.
41. Hromova A M, Hromova O L, Mityunina N I, Talash V V, Nesterenko L A. Patomorfolohichni osoblyvosti platsenty ta obolonok pry peredchasnomu vylytti navkoloplidnykh vod [Pathomorphological peculiarities of placenta and membranes during early discharge of amniotic fluid]. Morfolohiya. 2016; 2(129): 78-81. (Ukrainian).
42. Kaydashev I P. Rol' NFkB v funktsionirovanii otdel'nykh tkaney, razvitii i sintropii zabolevaniy osnovnykh sistem organizma [The role of NFkB in the function of various tissues, development and syntropy of diseases of organism's main systems]. Klinichna Meditsina. 2012; 18(2): 186-198. (Russian).
43. Wang N, Liang H, Zen K. Molecular mechanisms that influence the 50. macrophage m1-m2 polarization balance. Frontiers in Immunology.
2014 nov; 5: 1-9.
44. Huang Z, Li S, Fan W. [et al.]. Transforming growth factor pamp;
x3b2;1 promotes invasion of human jeg-3 trophoblast cells via tgf- 51.
pamp; x3b2;/smad3 signaling pathway. Oncotarget. 2017; 8 (20): 33560-33570.
45. Li X, Shen L, Tan H. Polymorphisms and plasma level of 52. transforming growth factor-beta 1 and risk for preeclampsia: a systematic review. PLoS ONE. 2014; 9 (5).
46. Romero-Valdovinos M , Galván-Montaño A, Olivo-Díaz A. [et al.] 53. The amniotic band syndrome in the rat is associated with the activation of transforming growth factor-p. American Journal of Pathology. 2015; 185 (8): 2076-2082.
47. Ilekis J, Tsilou E, Fisher S. [et al.] V HHS public access. 2017; 215: 54. 1-93.
48. Kienast C, Moya W, Rodriguez O, Jijón A. Predictive value of angiogenic factors, clinical risk factors and uterine artery doppler for preeclampsia and fetal growth restriction in second and third 55. trimester pregnancies in an ecuadorian population. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (4): 537-543.
49. Tuchkina I O. Zatrymka rostu vnutrishnoutrobnoho ploda [Intrauterine growth retardation]. Metodychni vkazivky. Kharkiv; 2014; P- 43. (Ukrainian).
Makarenko M V. Sravnitel'nyy analiz prichin zaderzhki vnutriutrobnogo razvitiya ploda [Comparative analysis of the causes of intrauterine growth retardation]. Zdorov'ye zhenshchiny. 2014; 6(92): 103-105. (Russian).
Stirnemann J , Villar J, Salomon L J. [et al.] International estimated fetal weight standards of the intergrowth-21 st project . Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2017; 49 (4): 478-486. DeVore G R. The importance of the cerebroplacental ratio in the evaluation of fetal well-being in sga and aga fetuses. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2015; 213 (1): 5-15. Aditya I, Tat V, Sawana A, Mohamed A, Tuffner R. Use of doppler velocimetry in diagnosis and prognosis of intrauterine growth restriction (iugr): a review. Journal of Neonatal-Perinatal Medicine. 2016; 9(2): 117-126.
Khalil A, Morales-Rosello J, Khan N. [et al.] Is cerebroplacental ratio a marker of impaired fetal growth velocity and adverse pregnancy outcome?. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2017; 216(6): 606.e1-606.e10.
Zhu M Y, Milligan N, Keating S. [et al.] The hemodynamics of late-onset intrauterine growth restriction by mri. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2016; 214(3): 367.e1-367.e17.
Реферат
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА Громова А.Н., Бережная В.А.
Ключевые слова: задержка внутриутробного развития плода, ЗВУР, макрофаги, трансформирующий фактор роста (TGF-P), растворимый ендоглин (s-Eng).
Задержка внутриутробного развития плода в настоящее время является как медицинской, так и социальной проблемой. Осложненная беременность создает значительную нагрузку на систему здравоохранения, больницы, медицинский персонал. Здоровье нации зависит, прежде всего, от здоровья будущих детей. Данная патология встречается в 7-10% всех беременностей и влияет на дальнейший процент перинатальной заболеваемости, а также и смертности. Задержка внутриутробного развития плода связана с неблагоприятными краткосрочными последствиями и долговременными расстройствами нервной, эндокринной и сердечно-сосудистой систем. В последующем дети, рожденные после задержки внутриутробного развития, имеют высокий риск инвалидизации. Наиболее распространенной причиной задержки внутриутробного развития плода считается плацентарная недостаточность. Несмотря на многочисленные исследования этой проблемы, до сих пор продолжается поиск новых методов ранней диагностики задержки внутриутробного развития плода, прогнозирование возникновения этого осложнения, адекватных методов родоразрешения и лечения. В последнее время углубленно изучается иммунология многих патологических состояний, состояния во время беременности не исключение. Макрофаги, которые присутствуют на всех стадиях нормальной беременности, играют важную роль в формировании имплантации, плацентации и прогрессировании беременности. Более углубленное изучение активности макрофагов, их поляризации в дальнейшем влияет на исход беременности. Поляризация макрофагов индуцируется различными сигналами и производит различные цитокины, которые в свою очередь принимают участие в формировании патологической беременности, а именно ЗВУР. Самым загадочным цитокином считают трансформирующий фактор роста бета (TGF - р), который принимает участие в формировании патологической беременности. Растворимый ендоглин (s-Eng) играет важную роль в развитии дисфункции эндотелия и в патогенезе плацентарной недостаточности, а также в формировании задержки внутриутробного развития плода. Поэтому дальнейшее более углубленное изучение иммунологических аспектов при задержке внутриутробного развития плода дает возможность прогнозирования, ранней диагностики и существенную терапевтическую ценность данной патологии беременности.
Summary
ETIOLOGICAL AND PATHOGENETIC ASPECTS OF INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION Gromova A. M., Berezhna V. A.
Key words: foetus, intrauterine growth retardation, macrophages, transforming growth factor (TGF-P), soluble endoglin (s-Eng).
Nowadays intrauterine growth retardation is considered as both a medical and a social problem. Complicated pregnancy increases the overall health care costs and hospital burden due to high risks of neonatal complications. The health of the nation depends first and foremost on the health of future generations. IUGR occurs in 7-10% of all pregnancies and affects the further percentage of perinatal morbidity and mortality. The delay in foetal development of the foetus is associated with a number of adverse short-term effects and long-term disorders of the nervous, endocrine and cardiovascular systems. Thus, from now on, IUGR children born are at high risk to have to develop disability. Placental insufficiency is the most common IUGR cause. Despite numerous reports on this problem, searching for new approaches in early diagnosis of foetal delayed growth, the prediction of the occurrence of this complication, adequate methods of delivery and treatment is still continuing. Recently, the in-depth investigation of immunological processes of many patho-
logical conditions has being carried and conditions, which might occur during pregnancy, are not an exception. Macrophages that are present at all the stages of normal gestation play an important role in the implantation, placentaltion and the progression of pregnancy. Scrutinizing study of the functioning macrophages and their polarization can contribute in prognosis of pregnancy outcomes. Macrophage polarization is induced by various signals and produces various cytokines, which, in turn, participate in the formation of pathological pregnancy, and, namely, IUGR. Cytokine transforming growth factor beta (TGF - p), which participates in the formation of pathological pregnancy, is little known and considered as the most enigmatic. Soluble endoglin (s-Eng) plays an important role in the development of endothelial dysfunction and in the pathogenesis of placental insufficiency, as well as in the IUGR development. Therefore, further detailed study of immunological aspects in the delayed foetal growth provides the possibility to predict and diagnose this of this pathology of pregnancy and therefore is of significant therapeutic value.
УДК 616.89-058 Гусейнова З. С.
НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ПАТОЛОГИЯХ МАТКИ
Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджан
Доброкачественные патологии эндо- и миометрия матки у женщин репродуктивного периода относятся к числу наиболее распространённых патологических процессов в гинекологической практике. Нарушение репродуктивной функции при доброкачественных патологиях матки (гиперплазия эндометрия, миома и аденомиоз), несмотря на длительную историю изучения, продолжает оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что доброкачественные патологии матки являются причиной нарушения репродуктивной функции у женщин. Установленные патогенетические особенности свидетельствуют о необходимости более углубленного изучения данной проблемы для разработки эффективного алгоритма диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.
Ключевые слова: нарушения репродуктивной функции, доброкачественные патологии матки, аденомиоз, миома, гиперплазия эндометрия.
Данная работа является фрагментом выполняемой докторской диссертации по медицине «Клинико-патогенетические особенности нарушения репродуктивной функции при доброкачественных патологиях матки».
Введение
У женщин репродуктивного возраста, с нарушением фертильности, маточный фактор составляет 24-62% [3,36]. Среди маточных факторов важное значение в нарушении репродуктивной функции имеют гиперпластические процессы эндометрия, миома матки, аденомиоз [2,6,25,33,38,39].
Миома матки (ММ), гиперплазия эндометрия (ГЭ) и аденомиоз (АМ) представляют собой актуальную медико-социальную проблему в виду неуклонного роста заболеваемости, в совокупности конкурируя за первое место в структуре гинекологической патологии с воспалительными процессами гениталий [4,16,22,30].
Многие авторы обращали внимание на сходство факторов риска, патогенеза, подходов к терапии ММ, АМ и ГЭ [3,5,9,29,37]. Однако данные исследования затрагивают лишь один из нескольких возможных механизмов развития и лечения доброкачественной патологии матки. Преобладание пролиферации над апоптозом, усиленный неоангиогенез в патологическом субстрате на фоне измененного рецепторного статуса ткани являются общей особенностью патогенеза миомы матки, эндометриоза и гиперплазии эндометрия [1,4,19,20,23,26]. До сих
пор носит дискуссионный характер попытка объединить указанные нозологии в группу доброкачественных гиперпластических заболеваний матки. Особое место в проблеме занимают вопросы качественной диагностики и разработки тактики ведения больных с доброкачественной патологией матки в репродуктивном возрасте.
Миома матки и нарушения репродуктивной функции
Миома матки относится к наиболее часто встречающейся доброкачественной опухоли половых органов женщины и занимает значительное место среди причин нарушения репродуктивной функции. Отмечается заметный рост частоты заболевания миомой матки, особенно среди женщин репродуктивного возраста [2,14,16,34]. Считают, что миому матки диагностируют у 30-35% женщин репродуктивного возраста [9,17,33,38]. Учитывая то, что в современных условиях женщины зачастую реализуют репродуктивную функцию после 30 лет, актуальны вопросы восстановления фертильности и профилактики рецидивирования миомы матки.
В структуре гинекологических заболеваний миома матки занимает одно из первых мест. Частота ее, по данным разных авторов, колеблется от 24 до 50% [3,7,34]. Самым печальным последствием этого заболевания у женщин ре-
