CC BY
57
УДК 616.33-002.2-053.4/7:616.72-002
ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ХРОНИЧЕСКИМ АРТРИТОМ
А.П. ЛИСТОПАДОВА1, В. П. НОВИКОВА2 А.Н. ПЕТРОВСКИЙ1, И.Ю. МЕЛЬНИКОВА1 Н.В. СЛИЗОВСКИЙ3, Т.В. БУЛГАКОВА 4
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург
2)Федеральный медицинский
исследовательский центр имени ВА. Алмазова (Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии), г. Санкт-Петербург
3)Санкт-Петербургское государственное Бюджетное учреждение здравоохранения «Детская городская больница №2 Святой Марии Магдалины»
¿»Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
e-mail: [email protected]
Введение. В настоящее время особенностью хронического гастрита является утяжеление течения, высокая частота рецидивов при наличии коморбидных заболеваний, связанных с едиными патогенетическими механизмами [1, 2]. На современном этапе появились единичные сообщения о взаимосвязи хронического гастрита и ювенильного артрита (ЮА) у детей [3, 4].
Частота хеликобактериоза у детей, больных ювенильными артритами составляет 85,7% [3]. В ряде работ высказывается предположение, что во взаимосвязи инфицирования H. Pylori и поражения суставов аутоимунной природы лежат перекрестные реакции, связанные с антигенной мимикрией у H. Pylori [5]. У H. pylori-позитивных больных ревматоидным артритом чаще выявляются гастродуо-денальные повреждения слизистой оболочки желудка по сравнению с неинфицированными пациентами [6]. Имеются данные об уменьшении клинических симптомов и улучшении лабораторных показателей у 40-73% больных с ревматоидным артритом после эрадикации H. pylori на протяжении длительного периода наблюдений [7]. В то же время есть данные, что эрадикация НР не влияет на уровень С-реактивного белка, маркера воспаления типичного для хронического артрита [8]. Однако широкомасштабных исследований для оценки роли инфекции H. Pylori и ревматоидного артрита к настоящему времени не проводилось.
В развитии хронических артритов показана роль вирусных агентов, таких как вирусы гепатита, краснухи, Коксаки, Эпштейна —Барр (ВЭБ) [9]. Так у 80% больных ревматоидным артритом выявляется повышенный уровень антител к вирусу Эпштейн-Барра. Кроме того, доказано, что ВЭБ способствует образованию ревматоидного фактора [10, 11]. В-лимфоциты больных РА в большей мере инфицированы ВЭБ, чем В-лимфоциты здоровых людей [11, 12].
Также в последние годы активно обсуждается вопрос о значении некоторых вирусных инфекций и, в частности ВЭБ, в формировании хронического гастрита [13]. Инфицированность ВЭБ коррелирует с частотой выявления и уровнем аутоантител к Н+/К+-АТФазе париетальных клеток желудка и к фактору Касла [14]. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) при отсутствии НР у детей с активной фазой хронической ВЭБ-инфекции более выражены, чем у детей с латентной фазой или отсутствием ВЭБ-инфекции [15]. В настоящее время публикаций, описывающих роль вируса ВЭБ в формировании гастрита у детей с ЮА нами не выявлено.
Патологические изменения слизистой оболочки желудка у больных ювенильными артритами обусловлены не только системным воспалением, но и воздействием лекарственных препаратов, которые в течение длительного времени необходимо принимать пациентам. По данным ряда авторов постоянно принимают НПВП 68,5% больных ревматоидным артритом (РА) и 12,1% больных остеоартро-
В статье изложены данные об этиологической структуре хронического гастрита у детей с ювенильными артритами. Показано, что гастрит у детей, больных ювенильным артритом в 71,4 % имеет сочетанную этиологию, в том числе, хеликобактериоз встречается в 93,1%, Эпштейна-Барр вирусная инфекция - 41,3%, аутоиммунный гастрит - 25,71%, воздействие комбинированной противовоспалительной терапии выявлено в 63,5%, а нестероидных противовоспалительных препаратов - 36,5% каждый из этиологических факторов обуславливает морфологические изменения в слизистой оболочке желудка.
Ключевые слова: хронический гастрит, дети, ювенильный артрит, H. pylori, вирус Эпштейна-Барра.
зом [i6]. Опасность НПВП-индуцированных поражений органов пищеварительного тракта обусловлена частым возникновением желудочно-кишечного кровотечения или перфорации при стертой клинической картине [17]. Гастротоксическое действие НПВП обусловлено их влиянием на синтез простагландинов: подавление продукции простагландинов в результате блокады фермента циклоок-сигеназы (ЦОГ) [18]. При этом частота развития НПВП-гастропатий, желудочных и дуоденальных кровотечений зависит не только от препарата, но и длительности приема и его дозы.
Однако работ, посвященных роли НПВП-индуцированной патологии гастродуоденальной зоны у детей мало. Имеются единичные сведения о приеме НПВП у детей с ювенильными артритами, в которых была показана высокая частота поражения (СОЖ) и ДНК. При применении НПВП, эрозив-но-язвенные поражений СОЖ у детей с ювенильными артритами встречаются в 16,8% - 30% случаев, причем при системной форме выявляются чаще. Как правило, НПВП-гастропатии при минимальной клинической картине характеризуются эндоскопическими проявлениями поражений слизистой оболочки желудка (жалобы со стороны ЖКТ предъявляли 44 % детей, в то время как явления гастродуо-денита выявлены в 91 % случаях [19].
Участие HP в генезе гастродуоденальной патологии неоспоримо у пациентов, принимающих НПВП [18]. Высказывается мнение, что НР, вызывая местное воспаление, стимулирует выработку эндогенных простагландинов, обладающих цитопротективными свойствами, тем самым уменьшается отрицательное влияние НПВП на СОЖ [20]. Противоречивы данные о влиянии других групп лекарственных препаратов, используемых в терапии ювенильных артритов на состояние СОЖ — глюкокор-тикостероидов, антицитокиновых препаратов, метотрексата и базисных средств [20].
Единичные работы посвящены оценке клинико-морфологических особенностей хронического гастрита у детей, больных ювенильными артритами. Показано, что хронический гастрит у таких пациентов характеризуется несоответствием между наличием гастритических жалоб (44-58%) и данными ФГДС (хронически гастрит выявляется у 91-93%) [3, 19]. По некоторым данным, у детей с юве-нильными артритами в 55,77% -82%, случаев имеет место атрофический гастрит в антральном отделе [20], при этом частота кишечной метаплазии в антральном отделе желудка составляет 14,5% [3].
Цель. Оценить влияние различных этиологических факторов на морфологические особенности СОЖ у детей с ювенильными артритами (ЮА).
Материалы и методы. Обследовано 62 ребенка в возрасте от 9 до 16 лет (средний возраст -13,9±2,3 года) с верифицированным диагнозом «хронический гастрит». В основную группу вошли 35 детей с ювенильным артритом и хроническим гастритом, в контрольную группу включены 27 детей с хроническим гастритом. Среди детей основной группы в исследование вошли 16,2% детей с моноарт-икулярным вариантом, 40,6 % с олигоартикулярным вариантом, 37,8% с полиартикулярным вариантом, 5,4 % с системный вариантом ювенильного артрита. Среди детей, больных ювенильным артритом на монотерапии НПВС находились 27 (36,5%) пациентов, комбинированную терапию получали 62,1% пациента, 1,35 % ребенок получал биологическую терапию хумирой в составе комбинированной терапии.
Всем пациентам проведена ФГС с прицельной биопсией СОЖ тела и антрального отдела желудка, с использованием видеоэндоскопов фирмы «Olympus» (Япония). Морфологическую оценку гистологических препаратов проводили в соответствии с Сиднейской системой с помощью визуально-аналоговой шкалы. Хеликобактериоз (НР) диагностировался Хелпил-тестом и гистологически. Проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов слизистой оболочки на вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ). ВЭБ выявляли на парафиновых срезах биоптатов. В качестве первых антител использовали моноклональные антитела к латентному мембранному протеину вируса Эпштейна-Барра (производство DAKO). В качестве позитивного контроля использовалась ткань лимфомы Ходжкина, в качестве негативного - блокирующая сыворотка. Определение антител к Н+/К+АТФазе париетальных клеток СОЖ в сыворотке крови проводилось методом непрямой иммунофлуоресценции c использованием коммерческих наборов (Euroimmun, Германия). Статистическая обработка осуществлялась с помощью программы Statisticafor Windows v. 6.1. Для сравнения средних показателей количественных признаков в исследуемых группах использовался t-критерий Стьюдента с оценкой достоверности различий (p<0,05). При оценке связей качественных показателей применяли критерий Пирсона (p<0,05) х2 ■
Пациенты были включены в исследование только после получения положительного заключения локального этического комитета о соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (2000) и «Правилам клинической практики в Российской Федерации» (2003). Все больные и/или их законные представители были осведомлены об участии в исследовании и добровольно подписали информированное согласие.
Результаты. У детей, больных ювенильным артритом в развитии хронического гастрита играет роль противовоспалительная терапия, которую получают пациенты. В нашем исследовании 63,5 % детей с ювенильным артритом находилось на комбинированной противовоспалительной терапии,
а монотерапию НВПС получали 36,5% . При этом у детей с ювенильным артритом достоверно чаще встречался хеликобактериоз (93,1 % и 66,6 %, р<0,05), Эпштейна-Барра вирусная инфекция (41,3 % и 6,7 %, р<0,05) и аутоиммунный гастрит (25,71 % и о %, р<0,05).
У детей с ювенильным артритом выявлены достоверные положительные корреляционные связи между наличием НР и частотой выявления нейтрофильной (г=0,53, р<0,05) и лимфоцитарной (г=0,52, р<0,05) инфильтрации, клубления желез (г=0,55, р<0,05), фиброза стромы (г=0,47, р<0,05) и гипертрофии мышечной пластинки (г=0,47, р<0,05). Отмечены достоверные положительные корреляционные связи между наличием ВЭБ в слизистой оболочке желудка и частотой выявления степени лимфоцитарной (г=0,49, р<0,05) инфильтрации, клубления желез (г=0,43, р<0,05), фиброза стромы (г=0,55, р<0,05) и атрофии (г=0,4б, р<0,05), также наличием эрозий (г=0,48, р<0,05), неполной кишечной матаплазии (г=0,з8, р<0,05). При анализе сочетания инфекционных агентов в генезе хронического гастрита показано, что НР в качестве единственного инфекционного агента у детей с юве-нильным артритом встречался достоверно реже, в то же время достоверно чаще отмечена сочетанная НР+ВЭБ ассоциация и достоверно и ВЭБ-ассоциированный гастрит. Только у детей, больных ювенильным артритом, установлено высокая частота повышения уровня аутоантител к Н+К+/АТФ-азе париетальных клеток (25,71% и о%, р<0,05). При этом значительное повышение (в 6-7 раз) аутоантител к Н+К+/АТФ-азе составило 11 %, умеренное -89%. Наличие аутоантител к Н+К+/АТФ-азе париетальных клеток в сочетании с хеликобартериозом (8,6% и о%, р<0,05), так и при отсутствии инфекционных агентов (2,8 % и о%, р<0,05) выявлено достоверно чаще у детей с ювенильным артритом. Обнаружены положительные достоверные корреляционные связи между повышением уровня ауто-антител к Н+К+/АТФ-азе париетальных клеток и хеликобактериозом (г=0,з6, р<0,05), метаплазией (г=0,28, р<0,05), клублением желез (г=0,зз, р<0,05). Этиологическая структура хронического гастрита у детей с ювенильным артритом представлена в таблице 1.
Таблица 1
Этиологическая структура хронического гастрита у детей,больных ювенильным хроническим артритом
Варианты этиологии ХГД и ЮХА ХГД
НР 8 (22,9%) 13 (48,2 %)**
НР+ВЭБ 7 (20%) 2 (7,4 %)*
ВЭБ 1 (2,8 %) 0*
НР и антитела 3 (8,6%) 0*
ВЭБ и антитела 0 0
НР+ВЭБ и антитела 5 (14,3%) 0**
Только антитела 1 (2,8 %) 0*
Этиология не установлена 10 (28,6%) 12 (44,4 %)*
Всего 35 27
Примечание: * -р<0,05; ** -р<0,01
Персистирование как НР, так и ВЭБ их сочетания является одним из факторов, способствующих формированию аутоиммунного гастрита.
Выводы. У детей, больных ювенильным артритом, гастрит в 71,4% имеет сочетанную этиологию, в том числе, хеликобактериоз встречается в 93,1% случаев, Эпштейна-Барра вирусная инфекция - 41,3%, аутоиммунный гастрит - 25,71%, воздействие комбинированной противовоспалительной терапии выявлено в 63,5%, а НПВП - 36,5% каждый из этиологических факторов обуславливает морфологические изменения в слизистой оболочке желудка. Проведенные исследования свидетельствуют, что для своевременной и правильной этиологической диагностики хронического гастрита у детей с ювенильными хроническими артритами необходима не только идентификация НР, но и диагностика ВЭБ и выявление аутоантител к Н+К+/АТФ-азе париетальных клеток для персонализированной этиотропной терапии.
Литература
1. Мельникова, И.Ю. Течение и исходы хронических заболеваний гастродуоденальной зоны у детей и подростков: Дис. ... д-ра мед.наук. / И.Ю. Мельникова.- СПб., 2004.— 313 с.
2. Гурова М.М. Внежелудочно-кишечные проявления хронических гастродуоденитов у детей: Дис. ... д-ра мед.наук / М.М. Гурова- М., 2011. - 352 с.
3. Листопадова, А.П. Особенности хронического гастрита у детей с ювенильным хроническим артритом / А.П. Листопадова, И.Ю. Мельникова, В.П. Новикова, А.Н. Петровский // Материалы Юбилейного XX Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. - Москва, 2013. - С. 102-103.
4. Комелягина Е.Г. Структура гастродуоденальной патологии у детей с ювенильными артритами: клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика: автореферат, дис. канд. мед.наук / Е.Г. Комелягина— Москва, 2005. — С. 15-20.
5. Успенский Ю.П. Инфекция Helicobacter pylori в клинической практике / Ю.П. Успенский, А.Н. Суворов, Н.В. Барышникова. - СПб.: Информ Мед., 2011. — С. 407.
6. Helicobacter pylori and rheumatoid arthritis / Graff L.B., Andersen L.P., Gernow A. et al. // Journal of Pre-Clinical and Clinical Research., 2007.— Vol 1, N 1. - P. 1068-1073.
7. A 10-day levofloxacin-based therapy in patients with resistant Helicobacter pylori infection: A controlled trial / P. Zentilin, C. Bilardi, P. Dulbecco et al. // ClinGastroenterolHepatol, 2004. - Vol. 2 (11). - P. 997-1002.
8. Eradication of Helicobacter pylori may reduce disease severity in rheumatoid arthritis / Adams J. // Aliment Pharmacol Ther. - 2002. - Vol. 16 (7). - P. 1291-1299.
9. Ювенильный хронический артрит и ревматоидный артрит у взрослых: Методическое пособие / И.М. Воронцов, Р.С. Иванов- М.: «YOYO Media» .—2012. - 78 с.
10. Investigation of Epstein-Barr virus and herpes simplex virus markers by serological and molecular methods in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / T. Us, E. Cetin, N. Ka§ifoglu, T. Ka§ifoglu, Y. Akgun // Mikrobiyol Bul., 2011.—№ 45 (4). — Р. 67.
11. Pathophysiological links between rheumatoid arthritis and the Epstein-Barr virus: an update / E. Toussirot, J. Roudier // Joint Bone Spine, 2007.— № 74.— Р. 418-26.
12. Epstein-Barr virus in autoimmune diseases / Toussirot E , Roudier J . // Best Pract Res ClinRheumatol.— 2008.— № 22 (5) .— Р. 883-896.
13. Гетерогенность хронического гастродуоденита у детей / И.Ю. Мельникова, В.П. Новикова, М.М. Горю-нова, В.А. Крулевский, А.Н. Петровский, Е.Ю. Калинина, О.М. Цех //Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2010. — Т. 55, № 2.— С. 81-86.
14. Хронический гастрит и герпетические инфекции у лиц разного возраста / В.А. Крулевский, А.Н. Петровский, Н.М. Аничков, В.П. Новикова // Архив патологии, 2010. — № 1 — С. 33-35.
15. Левит Р. М. Клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика хронического гастродуоденита, ассоциированного с инфекцией Эпштейна-Барр,в детском возрасте // автореферат к.м.н. / Р. М. Левит-Иваново, 2011. — С. 5-17.
16. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, Л.Б. Лазебник, Ю.Н. Беленков и др. Москва: Алмаз, 2006. — 88 с.
17. Поражения органов пищеварения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Под общей редакцией А.В. Шаброва, Ю.П. Успенского / СПб.:Информ Мед., 2013. — 284 с.
18. Pathogenesis of NSAIDs-induced gastrointestinal ulcers / Yoshikawa T., Naito Y. //Nippon Rinsho, 2011. — Vol. 69. - № 6 — P. 995 — 1002.
19. Абдулганиева Д. И. Клинико-патогенетические фенотипы кислотозависимых заболеваний: НПВП-гастропатии и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // автореф. дис. канд. мед.наук / Д. И. Абдулганиева— Казань, 2012 — С. 3-10.
20. Гешева З.В. НПВП-гастропатии при ювенильных артритах (факторы риска, профилактика, лечение) // автореф., дис. канд. мед.наук / З.В. Гешева - Москва, 2012. — С. 9-23.
THE ETIOLOGY OF CHRONIC GASTRITIS IN CHILDREN WITH JUVENILE CHRONIC ARTHRITIS
A.P. LISTOPADOVA1, V.P. NOVIKOVA2 A.N. PETROVSKIJ1 , I.U. MELNIKOVA1 N.V. SLIZOVSKIJ3, T.V. BULGAKOVA4
1)North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg
2)Federal Medical Research
Center by VA. Almazov (Federal heart, blood and endocrinology), Saint-Petersburg
3)Children's city hospital No. 2 of St Mary Magdalene
4)Pavlov First Saint Petersburg State Medical UniversitySaint-Petersburg, Russian Federation
The article presents the etiologic structure of chronic gastritis in children with juvenile arthritis. It is shown that the gastritis in children suffering from juvenile arthritis in 71,4 % has combined etiology, including Helicobacter pylori infection occurs in 93.1%, of the Epstein-Barr virus infection -41,3%, autoimmune gastritis -25,71%, the effect of combined antiinflammatory therapy revealed in 63.5%,and NSAID-36.5%, each of the etio-logical factors causes morphological changes in the gastric mucosa.
Key words: chronic gastritis, children, juvenile arthritis, H. pylori, VEB.
e-mail: [email protected]
