CC BY
135
© коллектив авторов, 2014
УДК 616.33-002.2-053.2-06:616.9-022]-078.33-073.537
Н.Г. Ярославцева, Л.О. Грумбкова, Д.С. Тихомиров, Е.Н. Игнатова, Т.Ю. Романова, Т.А. Гаранжа, Т.А. Туполева, Ф.П. Филатов
ПЦР-МАРКЕРЫ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ У ДЕТЕЙ
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, 125167, Москва
Проведен длительный (до 1 года 11 мес) мониторинг ПЦР-маркеров вирусных инфекций: цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ1/2), вируса гепатита В (ВГВ), вируса гепатита С (ВГС) и бактериальной инфекции Helicobacter pylori в биопробах (кровь, биоптаты слизистой оболочки желудка и нижней трети пищевода) от детей с различными типами хронического гастрита (ХГ). В биологических образцах больных с гастритом типов А и А+В с высокой частотой обнаруживали ДНК ВГВ (87 и 71% соответственно) и ВЭБ (у 63 и 67% больных). При гастрите типов В и С эти маркеры выявляли существенно реже (у 20-36%). Позитивные по ДНК ЦМВ среди пациентов с гастритом типов А, В и А+В составляли 13-17%. У больных с гастритом типа С ДНК ЦМВ не выявлена. ДНК ВПГ 1/2 не обнаружена ни в одном из исследованных образцов. Контроль ДНК H. pylori показал ее наличие в биоптатах 67 и 84%% больных гастритом типов В и А+В и ни у одного больного с гастритом типов А и С. При гастрите типов А, В и А+В ДНК ВЭБ и ДНК ВГВ чаще определяли в биоптатах слизистой оболочки желудка (71-100%), из них одновременно в крови - у 33-60% обследованных, только в крови - до 29%%. ДНК ВЭБ выявляли в лейкоцитах периферической крови (ЛПК), а ДНК ВГВ - как в плазме, так и в ЛПК. При гастрите типа С ДНК ВЭБ всегда обнаруживали в ЛПК (у 20% из этих больных одновременно и в биоптатах), а ДНК ВГВ - в равной степени как в крови (в плазме и/или в ЛПК), так и в биоптатах. Низкие концентрации (< 700 копий/мл) ДНК ВГВ в большинстве биопроб часто выявляли в отсутствие маркеров ВГВ в иммуноферментном анализе (ИФА) (суммарные анти-HBc, анти-НВе, HBeAg) и прежде всего HBsAg.
У больных с аутоиммунным гастритом (АГ), протекающим в отсутствие бактериальной инфекции H. pylori (1-я группа) или на ее фоне (3-я группа) часто выявляли ПЦР-маркеры ВГВ и ВЭБ. Свидетельством персистенции (в верхних отделах органов пищеварения) ВЭБ и ВГВ является обнаружение ДНК этих вирусов при длительном их мониторинге (до 1 года 11 мес) в биопробах больных с аутоиммунными формами гастрита типов А и А+В.
Ключевые слова: аутоиммунный гастрит; вирус Эпштейна-Барр; вирус гепатита В; биоптаты слизистой оболочки верхних отделов органов пищеварения.
N.G.Yaroslavtseva, L.O. Grumbkova, D.S. Tikhomirov, E.N. Ignatova, T.Yu. Romanova, T.A. Garanja, T.A. Tupoleva, F.P. Filatov THE PCR MARKERS OF VIRAL INFECTIONS UNDER CHRONIC GASTRITIS IN CHILDREN
The hematological research center of Minzdrav of Russia, 125167, Moscow, Russia
The extended monitoring (up to 1 year 11 months) of PCR markers was implemented concerning viral infections: cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, .simple herpes virus type I andII, hepatitis В virus, hepatitis C virus and bacterial infection of Helicobacter pylori in bioassays (blood, biopsy material of mucous coat ofstomach and inferior third of esophagus) from children with different types of chronic gastritis. In biological samples from patients with gastritis type A and type A+B DNA of hepatitis В virus (87% and 71% of patients correspondingly) and DNA of' Epstein^arr virus (63% and 67% of patients) were detected with high rate. Under gastritis type В and C these markers were detected significantly rarely (20-36%). Among patients with gastritis type A, В and A+В, the positive results on DNA of cytomegalovirus consisted 13-17%. In patients with gastritis type C DNA of cytomegalovirus was not detected. In any of analyzed samples no DNA of simple herpes virus type I and II was detected. The control of DNA of H. pylori demonstrated its presence in biological materials of67%% and 84%% of patients with gastritis type В and A+В. This type of DNA was absent in patients with gastritis type A and C.
Under gastritis type A, В and A+В, DNA of Epstein^a^ virus and DNA of hepatitis В virus detected more often in biological materials of mucous coat of stomach (71%-100%) and out of them simultaneously in blood in 33%-60% of examined patients and only in blood up to 29%%. DNA ofEpstein^arr virus was detected in leukocytes ofperipheral blood and DNA of hepatitis В virus both in plasma and leukocytes of peripheral blood. Under gastritis type C DNA of Epstein^arr virus was always detected in leukocytes ofperipheral blood (in 20%% out of these patients simultaneously in biological material) and DNA of hepatitis В virus just as much in blood (plasma and/or leukocytes of peripheral blood) and biological materials. The lower concentrations (less than 700 copies/ml) DNA of hepatitis В virus in most samples were detected in absence of markers of hepatitis В virus. In patients with autoimmune gastritis and in absence of bacterial infection H. pylori (group I) or against its background (group III) PCR-markers of hepatitis В virus and Epstein^arr virus were detected quite often. The evidence of persistence (in superior sections of digestive organs) ofEpstein^arr virus nad hepatitis В virus is detection ofDNA of these viruses under their extended monitoring (up to 1 year 11 months) in biological samples from patients with autoimmune forms of gastritis type A and type A+В.
Keywords: autoimmune gastritis; Epstein-Barr virus; hepatitis В virus; biological material; mucous coat of digestive organs.
Введение. Заболевания органов пищеварения широко распространены, и наблюдается неуклонный рост частоты этой патологии среди детей [1]. По данным всероссийской дис-
Для корреспонденции: Ярославцева Наталья Гургеновна, науч. сотр. Адрес: 125167, Москва, Новый Зыковский пр., 4 E-mail: [email protected]
пансеризации детей 2002 г., в структуре детской заболеваемости эти нозологии занимают 2-е место, причем на долю эзофагитов, гастритов, дуоденитов приходится до 50% всей патологии органов пищеварения.
Различают несколько форм хронического гастрита (ХГ): тип А - атрофический, или аутоиммунный; тип В - неатро-фический, или ассоциированный с Helicobacter pylori; тип С - особые формы гастрита, одной из которых является реактивный рефлюкс-гастрит [2]. До 45% случаев ХГ у детей
приходится на долю аутоиммунного типа, атрофические гастриты в педиатрической практике не встречаются, поскольку обычно регистрируется доатрофическая стадия заболевания [3].
Аутоиммунные заболевания могут быть вызваны многими факторами, из которых основными считаются инфекционные агенты [4, 5], способные определять ту или иную клиническую картину. У генетически предрасположенных индивидуумов с молекулярной мимикрией между белками инфекционного агента и собственными антигенами органа-мишени вследствие инфицирования обнаруживается тенденция к развитию аутоиммунного процесса [4, 6, 7].
Роль бактериальной инфекции Н. pylori в развитии ХГ типа В считается доказанной. Вирусные инфекции также связаны с заболеваниями верхних отделов органов пищеварения; механизмы этого явления остаются малоизученными.
Персистирующие в организме хозяина вирусы могут иметь отношение к патогенезу аутоиммунного заболевания [8]. Предполагают, что вирус гепатита С (ВГС) является этиологическим агентом целого спектра аутоиммунных заболеваний, включая бульбоспинальный паралич, криоглобулинеми-ческий васкулит, моноклональную гаммапатию, первичный гломерулонефрит, ревматоидные заболевания, дерматозы [8, 9]. Вирусассоциированные хронические гломерулонефриты, в патогенезе которых важную роль играет образование иммунных комплексов, наиболее часто связывают с вирусом гепатита В (ВГВ) [10].
Известны ассоциации аутоиммунных заболеваний и с другими вирусными инфекциями: множественного склероза - с вирусом герпеса человека 6-го типа (ВГЧ6), аутоиммунного кератита - с вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ1), инфекционного полиневрита - с цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), диабета 1-го типа - с ЦМВ, вирусами краснухи, паротита и коксаки В4, миокардита - с ЦМВ [11].
В последние годы появились сообщения [4, 8, 11, 12] о возможной триггерной роли герпесвирусов, энтеровирусов, хламидий и других медленно персистирующих в организме человека возбудителей в запуске иммунопатологических механизмов в различных органах и тканях. Особую тропность к эпителию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в связи с развитой в ней лимфоидной системой имеет ВЭБ [6, 13].
ВЭБ связывают с такими аутоиммунными заболеваниями, как множественный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит [14-16]. Существует гипотеза, в соответствии с которой в основе хронических аутоиммунных заболеваний лежит инфекция ВЭВ аутореактивных В-лимфоцитов [17]. У людей с аутоиммунными заболеваниями крови - аутоиммунной гемолитической анемией и идио-патической тромбоцитопенической пурпурой - выявлена активная ВЭБ-инфекция [18]. Обследование на маркеры гер-песвирусных инфекций показало, что в большинстве случаев аутоиммунный гастрит (АГ) у детей (в том числе в комбинации с инфекцией Н. pylori) протекает на фоне активации хронической ВЭБ-инфекции [19-21].
Цель работы - определение частоты и особенностей выявления инфицированности ВГС, ВГВ и герпесвирусами (ВПГ1/2, ЦМВ, ВЭБ) детей с хроническим гастритом.
Материалы и методы. Были исследованы биопробы от больных детей, полученные из отделения гастроэнтерологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии: кровь и биоптаты слизистой оболочки верхних отделов органов пищеварения.
Пациенты распределены лечащими врачами по 4 группам: 1-я группа - больные аутоиммунным гастритом в отсутствие Н. pylori (гастрит типа А); 2-я группа - пациенты с гастритом типа В, ассоциированным с Н. pylori; 3-я группа - больные, инфицированные Н. pylori с аутоиммунными проявлениями (тип А+В); 4-я группа - дети с реактивным рефлюкс-гастритом типа С. Аутоиммунная форма гастрита
в 1-й и 3-й группах верифицирована наличием аутоантител к микросомам париетальных клеток желудка с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции.
Обследованы 80 детей в возрасте от 3 до 17 лет: 15 с аутоиммунным гастритом типа А, 14 с гастритом типа В, 31 с гастритом типа А+В, 20 с реактивным рефлюкс-гастритом.
Алгоритм ПЦР-исследования биопроб составлен с учетом тропности соответствующего патогена, а именно: РНК ВГС выявляли только в плазме крови; ДНК ВГВ и ДНК гер-песвирусов (ВПГ1/2, ЦМВ, ВЭБ) - в плазме и лейкоцитах периферической крови (ЛПК), а также в биоптатах; ДНК Н. pylori - только в биоптатах. В плазме крови больных определяли антитела к патогенам.
Уровень вирусной ДНК в организме претерпевает изменения, иногда достигая значений, не регистрируемых современными методами. Мониторинг вирусов осуществляли в течение длительного времени. Больного считали инфицированным при неоднократном выявлении вирусного агента.
Проводили длительный мониторинг маркеров в пробах: при гастрите типа А для 3 человек - в интервале более года (до 1 года 11 мес), для 12 - от 2 до 11 мес; при гастрите типа А+В срок наблюдения занимал более 1 года (1 год - 1 год 8 мес) для 8 человек, для 14 - от 2 до 9,5 мес; при гастритах типов В и С мониторинг осуществляли для 5 и 4 человек соответственно, максимальный срок 1 год и 8 мес.
Определяли HBsAg, анти-HCV, анти- HBcore [IgG+IgM], анти-HBcore [IgM], HBeAg, анти-НВе. Использовали наборы "Гепастрип В (НПО "Ниармедик", Москва), "Monolisa HBsAg" ("Bio-Rad"), Рош-Москва (Швейцария-Россия), "Хелико-Бест-антитела" фирмы "Вектор-Бест" (Россия), "Диагностические системы" (Нижний Новгород).
Обработка биоптатов. Биопсийный материал помещали в стерильную пластиковую пробирку с крышкой, вносили 200 мкл буферной смеси - 10 мМ трис-НС1, рН 8,0; 50 мМ ЭДТА; 1% SDS, протеиназу К до конечной концентрации 0,5 мг/мл. Крышку плотно обматывали парафилмом, образец термостатировали при 560С в течение 16 ч, затем центрифугировали 10 мин при 800 g, надосадок использовали для выделения ДНК. Стабилизированную ЭДТА кровь фракционировали на плазму и ЛПК по методике, описанной ранее [22].
Для выявления специфических нуклеиновых кислот (НК) применяли сертифицированные коммерческие наборы «Амплисенс» фирмы «Интерлабсервис» (Москва): «ДНК-сорб-В», РИБО-золь или РИБО-сорб; «АмплиСенс-100-R HBV-470/770-ВКО»; «АмплиСенс-100-R CMV-500/800-ВКО», «АмплиСенс-100-R EBV-290», «АмплиСенс-100-R HSV-430», «АмплиСенс-Helicobacter pylori-TB9-100-R0,2», «Реверта-R» и «АмплиСенс-100-R HCV-240/440-ВКО». Низкие концентрации ДНК ВГВ выявляли с использованием наборов «Авиценна-НВ^ПЦР» фирмы «Авиценна» (Москва). Амплификацию НК проводили в амплификаторе Perkin Elmer 2400.
Результаты и обсуждение. Результаты выявления ПЦР-маркеров герпесвирусов (ЦМВ и ВЭБ), ВГВ и H. pylori в биологических образцах представлены на рис. 1.
РНК ВГС и антитела к ВГС не обнаружены ни в одной из биопроб, из чего следует, что инфицирование этим вирусом не характерно для детей с ХГ. ДНК ВПГ1/2 также не нашли в обследованном материале; по-видимому, активная (репли-кативная) форма ВПГ-инфекции не ассоциирована с ХГ у детей. В отношении инфицирования Н. pylori результаты оказались вполне ожидаемыми: ДНК этой бактерии регистрировали в биоптатах слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка, нижней трети пищевода у 67 и 84% больных гастритом В и А+В соответственно и ни у одного из пациентов с гастритом А или С (инфекцию H. pylori не фиксировали как ПЦР-исследованием биоптатов, так и контролем IgG в крови).
Инфицированность (наличие IgG) населения различными типами герпесвирусов высока и для здорового контингента (доноры крови) составляет 70-90% [23]. В биологическом
%
100-1 9080706050403020100-
67
,1717
25
84
О :
ДНК ВЭБ (63% больных) Биоптаты 82%
ДНК ВГВ (87% больных)
Биоптаты 71%
0
ДНКЦМВ ДНК ВЭБ ДНК ВГВ ДНКН. Pylory
Рис 1. Результаты выявления активных вирусных (ЦМВ, ВЭБ, ВГВ) и бактериальной (H. pylori) инфекций у детей с различными типами ХГ.
Для ПЦР-диагностики использовали образцы плазмы, ЛПК, биоптатов слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка, нижней трети пищевода. Больного считали инфицированным при неоднократном выявлении вирусной ДНК хотя бы в одной из биопроб в процессе длительного (до 1 года 11 мес) мониторинга ПЦР-маркеров в биопробах. А - гастрит типа А, В - гастрит типа В, А+В - гастрит типа А+В, С - гастрит типа С.
материале обследуемых выявляли активно реплицируемые формы вируса, что детектируется наличием вирусспецифи-ческой ДНК.
ДНК ЦМВ в образцах больных гастритом типа С (4-я группа) не найдена; в других группах ее обнаружили у 1317% детей. Это существенно выше регистрируемого у здоровых уровня (до 6%) [23], однако не носит массового характера. В отношении этой инфекции не обнаружено различий среди пациентов с аутоиммунной (1-я и 3-я группы) и неаутоиммунной (2-я группа) формами ХГ.
В биопробах больных гастритом типов А и А+В с высокой частотой регистрировали ПЦР-маркеры ВГВ (87 и 71%) и ВЭБ (63 и 67%) соответственно. При неаутоиммунном гастрите типов В и С эти маркеры обнаруживали существенно реже (у 20-36% обследованных).
Ранее ведущая роль в развитии и прогрессировании ХГ отводилась инфекционному агенту H. pylori. Персистенция ВЭБ в слизистой оболочке желудка и нижней трети пищевода может играть существенную роль в развитии АГ у детей [1921]. В 86% случаев АГ у детей протекает на фоне активации хронической ВЭБ-инфекции, из них в 62% случаев совместно с инфекцией H. pylori. В латентную фазу ВЭБ-инфекции даже при наличии Н. pylori АГ обнаруживали только у 5,2% пациентов. Активация хронической ВЭБ-инфекции у детей, вероятно, является одним из ведущих факторов аутоиммунного процесса. Результаты настоящего исследования по выявлению ДНК ВЭБ (иногда транзиторному - вследствие приема антивирусных препаратов) при длительном мониторинге биопроб у большинства больных АГ как в отсутствие, так и на фоне инфекции Н. pylori (1-я и 3-я группы) также свидетельствуют о персистенции ВЭБ как в ЛПК, так и в слизистой оболочке желудка и нижней трети пищевода и вероятной связи этого процесса с аутоиммунными проявлениями.
Идентификацию ДНК ВГВ в каждой биопробе проводили с помощью двух ПЦР-тестов с различной чувствительностью (300 и 700 копий/мл). В большей части образцов крови детей с различными типами ХГ ДНК ВГВ обнаруживали в низкой концентрации - < 700 копий (геном-эквивалентов) на 1 мл: приблизительно в 50% случаев при гастрите типа А и более 60% в крови больных гастритом типов В и А+В. При гастрите типа С наблюдали высокие (> 700 копий/мл) концентрации ДНК ВГВ в плазме крови. Результаты биохимических исследований показали нормальные уровни аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)
ЛПК
45%
Рис 2. Результаты выявления ДНК ВЭБ и ДНК ВГВ в биопробах детей, страдающих гастритом типа А. Здесь и на рис. 3 за 100% принимали количество больных, у которых обнаружена ДНК соответствующего вируса в какой-либо из биопроб. Площадь кругов пропорциональна доле положительных по ДНК образцов; площадь их перекрывания соответствует количеству биопроб, в которых одновременно выявляется ДНК вирусов. Биопробы: плазма, ЛПК, био-птаты слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка.
и билирубина у больных с различными типами ХГ. Уровень ДНК ВГВ в биоптатах был низким и регистрировался лишь при использовании наиболее чувствительной методики.
При иммуноферментном анализе (ИФА) маркеры ВГВ у больных с позитивными значениями ДНК ВГВ встречались достаточно редко: у 5 больных выявляли только анти-HBs, у 2 - HBsAg, еще у 2 - HBeAg, при этом оптическая плотность при диагностике этих маркеров лишь немного превышала величины cut off. У детей с аутоиммунными формами гастрита в подавляющем большинстве случаев отмечают характерные для скрытого гепатита особенности выявления маркеров ВГВ [24-27]: наличие в крови небольших количеств вирусной ДНК при HBsAg-негативности образцов плазмы, часто отрицательные результаты тестирования других ИФА-маркеров вируса, нормальные уровни аминотрансфераз и билирубина.
Мы получили интересные результаты относительно локализации ВГВ-инфекции и ДНК ВЭБ у детей с различными формами ХГ (рис. 2, 3). При гастритах типов А, В и А+В вирусы чаще обнаруживали в биоптатах слизистой оболочки желудка, при гастрите типа С - преимущественно в крови.
ДНК ВЭБ (67% больных)
Биоптаты 95,5%
ДНК ВГВ (71% больных) Биоптаты 77%
ЛПК
50%
Плазма+ЛПК 64%
Рис 3. Результаты выявления ДНК ВЭБ и ДНК ВГВ в биопробах детей, страдающих гастритом типа А+В.
При гастрите типа А (см. рис. 2) ДНК ВЭБ выявляли в биоптатах 82% детей с активной ВЭБ-инфекцией, из них у 36% -и в крови, только в ЛПК - у 18% (за 100% принимали количество больных, у которых выявлена вирусспецифическая ДНК хотя бы в одной из биопроб). Возможны ситуации, когда при АГ ДНК ВЭБ может обнаруживаться только в биоптатах слизистой оболочки желудка (46%) либо только в ЛПК. Для наиболее полного выявления активной ВЭБ-инфекции необходима диагностика вирусспецифической ДНК как в ЛПК, так и в биоптатах. ДНК ВЭБ в 2 раза чаще выявляли в слизистой оболочке тела желудка, чем в антральном отделе: в 50% позитивных случаев только в биоптатах тела желудка и в 50% одновременно с обнаружением в биоптатах его антрального отдела. При этой патологии предпочтительно исследование биоптатов слизистой оболочки тела желудка.
У лиц с гастритом типов А+В (см. рис. 3) и В ДНК ВЭБ обнаруживали главным образом в биоптатах слизистой оболочки желудка: в 95 и 100% случаев соответственно. Исключительно в ЛПК ДНК ВЭБ выявляли при гастрите типа А+В лишь у 4,5% пациентов (см. рис. 3). Для ПЦР-диагностики ВЭБ-инфекции при гастрите типов А и А+В, согласно нашим данным, следует использовать биоптаты слизистой оболочки желудка и ЛПК, а при гастрите типа В - максимально информативные биоптаты.
У позитивных по ДНК ВЭБ больных гастритом типа С вирусспецифическую ДНК обнаруживали в ЛПК у 100% пациентов, а одновременно в биоптатах - у 20%. Для ПЦР-диагностики этой инфекции при гастрите типа С достаточно тестировать только ЛПК.
Высокий уровень выявления ДНК ВГВ зафиксирован при гастрите типов А и А+В - у 87 и 71% больных соответственно (см. рис. 1). В обеих этих группах ДНК ВГВ чаще обнаруживали в биоптатах слизистой оболочки желудка (71-77% инфицированных больных), реже в крови (64%) и с одинаковой частотой как в плазме, так и в ЛПК (см. рис. 2, 3). ДНК ВГВ в среднем у 36% позитивных больных выявляли только в биоптатах и у 23-29% - только в крови. При гастрите типа В при более низком (36%) уровне выявления ДНК ВГВ наблюдалась аналогичная ситуация: одинаковое количество позитивных проб биоптатов и крови (по 80%) и по 20% только позитивных биоптатов или только позитивной крови. При гастрите типа С ДНК ВГВ выявляли лишь у 20% больных (см. рис. 1), среди них преимущественно в крови инфекция локализована у 75%, а у 25% - исключительно в биоптатах. Для диагностики ДНК ВГВ необходимо обследовать как био-птаты, так и кровь. В позитивных по ВГВ биоптатах вирус-специфическую ДНК всегда обнаруживали в слизистой оболочке антрального отдела желудка, в 88% случаев - одновременно и в биоптатах слизистой оболочки тела желудка.
У большинства детей, страдающих АГ, протекающим как в отсутствие инфекции Н. pylori, так и на ее фоне, выявляются признаки скрытого гепатита В: персистенция вирусной ДНК преимущественно в слизистой оболочке желудка и нижней трети пищевода с низким уровнем репродукции часто на фоне HBsAg-негативности плазмы крови. Транзиторное выявление ДНК ВГВ в низкой концентрации в тех или иных биопробах часто в отсутствие ИФА-маркеров ВГВ делает достаточно сложной диагностику этой вирусной инфекции. Непосредственная связь этой инфекции с основным заболеванием детей требует дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов А.А., Щербаков П.Л. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии. Вопросы современной педиатрии. 2002; 1 (1): 12-6.
2. Аруин Л.И. Новая классификация гастрита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 1997; 8 (3): 82-5.
3. Волынец Г.В., Потапов А.С. Адаптированная классификация хронического гастрита у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 5: 17-21.
4. Kivity S., Agmon-Levin N., Blank M., Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity - friends or foes? Trends in immunology. 2009; 30: 409-14.
5. Cooper G.S., Stroehla B.C. The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2003; 2: 119-25.
6. Takasaka N., Tajima M., Okinaga K., Sotoch Y., Hoshikawa Y., Ku-rata Т., Sairenyi T. Productive infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-genome-positive epithelial cell lines (GT 38 and GT 39) derived from gastric tissues. Virology. 1998; 247 (2): 152-9.
7. Selmi K. One year in autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2007; 7: 8593.
8. Mizukawa Y., Shiohara T. Virus-induced immune dysregulation as a drug rashes factor for the development of drug rashes and autoimmune diseases: with emphasis on EB virus, human herpesvirus 6 and hepatitis С virus. J. Dermatol. Sci. 2000; 22: 169-80.
9. Sansonno L., Tucci F.A., Sansonno S., Lauletta G., Troiani L., San-sonno D. В cells and HCV: An infection model of autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2009; 9 (2): 93-4.
10. Lai A.S., Lai K.N. Viral nephropathy. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2005; 2 (5): 254-62.
11. Christen U., von Herrath M.G. Infection and autoimmunity - good or bad? J. Immunol. 2005; 174: 7481-6.
12. Апросина З.Г. История изучения и актуальные аспекты аутоиммунного гепатита. Клиническая гепатология. 2009; 1: 3-14.
13. Zhung Y., Molot R. Severe gastritis secondary to Epstein-Barr viral infection. Unusual presentation of infectious mononucleosis and associated diffuse lymphoid hyperplasia in gastric mucosa. Arch. Pathol. Lab. Med. 2003; 127 (4): 478-80.
14. Toussirot E., Roudier J. Epstein-Barr virus in autoimmune diseases. Res. Clin. Rheumatol. 2008; 22: 883-96.
15. Toussirot E., Roudier J. Pathophysiological links between rheumatoid arthritis and the Epstein-Barr virus: An update. Joint Bone Spine. 2007; 74: 418-26.
16. Pender M.P. Preventing and curing multiple sclerosis by controlling Epstein-Barr virus infection. Autoimmun. Rev. 2009; 8: 563-8.
17. Pender M.P. Infection of autoreactive В lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune. Trends in Immunol. 2003; 24: 584-8.
18. Гаранжа Т.А., Ярославцева Н.Г., Туполева T.A., Ерумбкова Л.О., Цветаева Н.В., Капланская И.Б. и др. Вирусные инфекции и аутоиммунная гемолитическая анемия. Русский журнал ВИЧ/ СПИД и родственные проблемы. 2004; 8 (2): 16.
19. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П., Астахова Н.И., Мураш-кин В.Ю., Жихарева Н.С. и др. Заболевания верхних отделов органов пищеварения у детей с хронической Эпштейн-Барр вирусной инфекцией. Российский педиатрический журнал. 2004; 6: 51-3.
20. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. К вопросу об этиологии аутоиммунного гастрита у детей. Медлайн-Экспресс. 2004; 8-9: 6-8.
21. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П., Ярославцева Н.Г., Гаранжа Т.А., Сперанский А.И. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей. Русский медицинский журнал. 2005; 13 (18): 1208-13.
22. Ярославцева Н.Г., Лукина Е.П., Сысоева Л.О., Соловьева Т.И., Филатов Ф.П. Генетические варианты вируса гепатита С у больных с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями системы крови. Гематология и трансфузиология. 2004; 49 (6): 12-6.
23. Тихомиров Д.С., Гаранжа Т.А., Суворова П.А., Романова Т.Ю., Филатов Ф.П., Савченко В.Г. Маркеры герпесвирусных инфекций у доноров крови и костного мозга. Русский журнал СПИД, рак и общественное здоровье. 2007; 11 (1): 98-9.
24. Awerkiew S., Daumer M., Reiser M., Wend U.C., Pfister H., Haiser R. et al. Reactivation of occult hepatitis В virus escape mutant in an anti-HBs positive, anti-HBc negative lumphoma patient. J. Clin. Virol. 2007; 38: 83-6.
25. Ярославцева Н.Г., Грумбкова Л.О., Туполева Т.А., Игнатова Е.Н., Сомова А.В., Гуляева А.А. и др. Вирусная безопасность гемо-трансфузий: обеспечивают ли ее принятые лабораторные методы выбраковки донорской крови по гепатитам В и С. Гематология и трансфузиология. 2006; 2: 22-6.
26. Федорченко С.В., Заневская Л.И., Бурма Н.М., Борисевич О.С., Балицкая Т.Е., Юрченко Л.Ф., Мартынович Т.Л. Латентная HBV-инфекция у разовых доноров крови. Вопросы вирусологии. 2008; 3: 23-5.
27. Кюрегян К.К., Попова О.Е., Исаева О.В., Дмитриев П.Н., Кожа-нова Т.В., Ганина А.А. и др. ВГВ-инфекция в Российской Федерации - результаты популяционного исследования. Мир вирусных гепатитов. 2009; 3: 3.
REFERENCES
1. Baranov A.A., Shherbakov P.L. Topical issues of pediatric gastroenterology. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2002; 1 (1): 12-6. (in Russian)
2. Aruin L.I. A new classification of gastritis. Rossijskij zhurnal gastroenterologii, gepatologii, kolonoproktologii. 1997; 8 (3): 82-5. (in Russian)
3. Volynec G.V., Potapov A.S. Graded classification of chronic gastritis in children. Rossijskij pediatricheskij zhurnal. 2010, 5: 17-21. (in Russian)
4. Kivity S., Agmon-Levin N., Blank M., Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity - friends or foes? Trends in immunology. 2009; 30: 409-14.
5. Cooper G.S., Stroehla B.C. The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2003; 2: 119-25.
6. Takasaka N., Tajima M., Okinaga K., Sotoch Y., Hoshikawa Y., Ku-rata Т., Sairenyi T. Productive infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-genome-positive epithelial cell lines (GT 38 and GT 39) derived from gastric tissues. Virology. 1998; 247 (2): 152-9.
7. Selmi K. One year in autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2007; 7: 85-93.
8. Mizukawa Y., Shiohara T. Virus-induced immune dysregulation as a drug rashes factor for the development of drug rashes and autoimmune diseases: with emphasis on EB virus, human herpesvirus 6 and hepatitis С virus. J. Dermatol. Sci. 2000; 22: 169-80.
9. Sansonno L., Tucci F.A., Sansonno S., Lauletta G., Troiani L., San-sonno D. В cells and HCV: An infection model of autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2009; 9 (2): 93-4.
10. Lai A.S., Lai K.N. Viral nephropathy. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2005; 2 (5): 254-62.
11. Christen U., von Herrath M.G. Infection and autoimmunity - good or bad? J. Immunol. 2005; 174: 7481-6.
12. Aprosina Z.G. Exploration history and topical aspects of autoimmune hepatitis. Klinicheskaja gepatologija. 2009, 1: 3-14. (in Russian)
13. Zhung Y., Molot R. Severe gastritis secondary to Epstein-Barr viral infection. Unusual presentation of infectious mononucleosis and associated diffuse lymphoid hyperplasia in gastric mucosa. Arch. Pathol. Lab. Med. 2003; 127 (4): 478-80.
14. Toussirot E., Roudier J. Epstein-Barr virus in autoimmune diseases. Res. Clin. Rheumatol. 2008; 22: 883-96.
15. Toussirot E., Roudier J. Pathophysiological links between rheu-
matoid arthritis and the Epstein-Barr virus: An update. Joint Bone Spine. 2007; 74: 418-26.
16. Pender M.P. Preventing and curing multiple sclerosis by controlling Epstein-Barr virus infection. Autoimmun. Rev. 2009; 8: 563-8.
17. Pender M.P. Infection of autoreactive В lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune. Trends in Immunol. 2003; 24: 584-8.
18. Garanzha T.A., Jaroslavceva N.G., Tupoleva T.A., Grumbkova L.O., Cvetaeva N.V., Kaplanskaja I.B. et al. Viral infections, and autoimmune hemolytic anemia. Russkij zhurnal VICh/SPID i rodstvennye problemy. 2004; 8 (2): 16. (in Russian)
19. Volynec G.V., Havkin A.I., Filatov F.P., Astahova N.I., Murashkin V.Ju., Zhihareva N.S. et al. Diseases of the upper digestive system in children with chronic Epstein-Barr virus infection. Rossijskij pediatricheskij zhurnal. 2004, 6: 51-3. (in Russian)
20. Volynec G.V., Havkin A.I., Filatov F.P. On the etiology of autoimmune gastritis in children. Medline Jekspress. 2004; 8-9: 6-8. (in Russian)
21. Volynec G.V., Havkin A.I., Filatov F.P., Jaroslavceva N.G., Garanzha T.A., Speskij A.I. Etiological characteristics of the main types of chronic gastritis in children. Russkij meditsinskij zhurnal. 2005; 13 (18): 1208-13. (in Russian)
22. Jaroslavceva N.G., Lukina E.P., Sysoeva L.O., Solov'eva T.I., Filatov F.P. Genetic variants of the hepatitis c virus in patients with tumor and non-tumor diseases of the blood system. Gematol. i transfuziol. 2004; 49 (6): 12-6. (in Russian)
23. Tihomirov D.S., Garanzha T.A., Suvorova P.A., Romanova T.Ju., Filatov F.P., Savchenko V.G. Markers of herpesvirus infections in blood donors and bone marrow. Russkij zhurnal SPID, rak i ob-schestvennoe zdorov'e. 2007; 11 (1): 98-9. (in Russian)
24. Awerkiew S., Daumer M., Reiser M., Wend U.C., Pfister H., Haiser R. et al. Reactivation of occult hepatitis B virus escape mutant in an anti-HBs positive, anti-HBc negative lumphoma patient. J. clin. Virol. 2007; 38: 83-6.
25. Jaroslavceva N.G., Grumbkova L.O., Tupoleva T.A., Ignatova E.N., Somova A.V., Guljaeva A.A. et al. Viral safety of blood transfusions: Does it adopted laboratory methods of culling blood for hepatitis B and C. Gematologiya i transfuziologiya. 2006; 2: 22-6. (in Russian).
26. Fedorchenko S.V., Zanevskaja L.I., Burma N.M., Borisevich O.S., Balickaja T.E., Jurchenko L.F., Martynovich T.L. Occult HBV-infec-tion in one-time blood donors. Voprosy virusologii. 2008; 3: 23-5. (in Russian)
27. Kjuregjan K.K., Popova O.E., Isaeva O.V., Dmitriev P.N., Kozha-nova T.V., Ganina A.A. et al. HBV infection in the Russian Federation - the results of population studies. Mir virusnyh gepatitov. 2009; 3: 3. (in Russian)
Поступила 29.04.13
