Этическая экспертиза клинических испытаний Текст научной статьи по специальности «Прочие медицинские науки»

ПЕРЕДОВАЯ

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

В.В. Косарев1, С.А. Бабанов

Самарский государственный медицинский университет, г. Самара

Согласно существующим этическим стандартам, при проведении клинических исследований необходимо выполнение двух условий, которые играют важную роль в защите прав и обеспечении безопасности испытуемых:

1. Получение одобрения комитета по этике (этического комитета). Любое биомедицинское исследование с участием людей в качестве испытуемых может быть инициировано только после одобрения комитета.

2. Получение информированного согласия: пациенты могут включаться в научное исследование только после того, как они получили полную информацию о нем и дали осознанное и добровольное согласие на участие.

За время существования клинических испытаний лекарственных средств имели место серьезные проблемы, связанные с несоблюдением этических норм и правил, например:

— 40-летнее исследование естественного течения сифилиса на афроамериканцах (1933— 1972 гг., Алабама, США);

— испытания на узниках фашистских концлагерей, эксперимент по введению раковых клеток умственно неполноценным пациентам;

— применение сульфаниламидов на основе эти-ленгликоля;

— применение талидомида (1959—1961 гг., Германия).

1 Косарев Владислав Васильевич — заслуженный деятель науки РФ, профессор, зав. кафедрой профессиональных болезней и клинической фармакологии

443099. г. Самара, ул. Чапаевская, 89 Самарский государственный медицинский университет

Тел.: 8 846 241 92 87 (раб.) E-mail: s.a.babanov@mail.ru.

Основные этические и правовые принципы клинических испытаний сформулированы в Хельсинской декларации, принятой на 18-й Генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинки, Финляндия, 1964 г.). К ним относятся:

— обязанность исследователя — защита жизни, здоровья, неприкосновенности частной жизни и достоинства испытуемых;

— план и способ выполнения исследования должны быть четко сформулированы в протоколе;

— протокол должен быть одобрен независимым этическим комитетом;

— исследователь обязан предоставлять в этический комитет текущую информацию, особенно о любых неблагоприятных явлениях;

— исследование должно проводиться только квалифицированными лицами;

— оценка возможного риска и ожидаемой пользы от проведения исследования;

— ожидаемая польза должна превалировать над возможным риском;

— конфиденциальность участия испытуемого в исследовании;

— если испытуемые являются недееспособными, согласие на их участие в исследовании должны дать их законные представители.

В 1966 г. принята международная Конвенция гражданских и политических прав, статья 7 которой гласит: «Никто не должен подвергаться пытке, жестокости, негуманному или неполноценному лечению, а также наказанию, в частности, никто не может подвергаться медицинским или научным экспериментам без свободно принятого согласия».

Этические комитеты

Этический комитет — независимый орган, основанный на добровольном членстве, создается на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов.

Существуют три вида этических комитетов:

• локальный этический комитет — действует на базе учреждения, в котором проходят клинические исследования, и осуществляет наблюдение за ходом работ;

• региональный этический комитет — действует в рамках региона;

• национальный (центральный) этический комитет — действует на территории всей страны.

Этические комитеты обычно формируются на междисциплинарной основе из лиц, обладающих опытом и достаточной квалификацией для оценки научной и медицинской информации, а также с опытом применения этических требований, компетентных в вопросах фармакологии, фармакотерапии, использования изделий и материалов медицинского назначения, гражданских прав и свобод. В состав комитета входит не более 12 человек, в том числе мужчины и женщины разных возрастных категорий, представители различных профессий (медики, ученые, а также не относящиеся к ним группы — священнослужители, юристы и др.). Члены этического комитета должны быть хорошо знакомы с культурными и этическими традициями региона, население которого предполагается привлекать к участию в исследовании.

Основными целями работы этических комитетов являются защита прав и интересов вовлеченных в исследование испытуемых, защита прав и интересов исследователей, обеспечение этической и нравственно правовой оценки материалов клинического испытания.

Для выполнения указанных целей этический комитет решает следующие задачи:

• независимо и объективно оценивает безопасность и соблюдение прав испытуемых, как на стадии планирования, так и на стадии проведения исследования;

• оценивает соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования;

• оценивает соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, метода рандомизации правилам проведения качественных клинических исследований;

• осуществляет наблюдение за выполнением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.

Вариантами заключений этического комитета по рассмотренным материалам клинических исследований являются:

— одобрение (в странах ЕС используется термин «благоприятная оценка», англ. favorable opinion «bomym», votum; в США — «утвердить», англ. approve);

— для одобрения требуется внесение изменений.

Принципы этической экспертизы клинических исследований

Основные этапы этической экспертизы научных исследований на людях включают в себя: оценку и минимизацию рисков; оценку ожидаемой пользы; анализ соотношения риска и пользы; рассмотрение информированного согласия и процесса его получения, подбора испытуемых и их стимулирования к участию в исследованиях.

Оценка и минимизация рисков

Потенциальный риск, который может принести исследование, связан как с отдельными действиями, осуществляемыми в ходе его проведения, так и с методами оценки достоверности результатов.

Например, субъекты, участвующие в исследованиях, которые предусматривают распределение в лечебную и контрольную группы случайным образом (т. е. методом рандомизации), в итоге могут не получить эффективного лечения или субъекты, участвующие в двойном слепом исследовании, могут столкнуться с тем, что в нужный момент врач не сможет оперативно найти информацию, необходимую для их лечения.

Существуют следующие потенциальные риски для здоровья, которые рассматриваются и проверяются этическим комитетом: физический ущерб; психологический ущерб; вторжение в личную жизнь; нарушение конфиденциальности; социальные и экономические травмы.

Физический ущерб здоровью при проведении клинических исследований могут нанести активные медицинские процедуры или побочные действия лекарственных средств.

Процедуры, проводимые при медицинском исследовании, как правило, вызывают лишь минимальный дискомфорт (например, временное головокружение, боль, связанная с проколом вены). Как правило, они предназначены лишь для осуществления более точной оценки терапевтических или диагностических процедур, проводимых в ходе обычного лечения болезни.

Психологический ущерб и нежелательные изменения в мышлении и эмоциях также могут стать последствием участия в исследовании. Например, приступы депрессии, растерянность или галлюцинации, вызванные лекарственными средствами, чувство стресса, вины и изменение самооценки. Эти изменения могут быть временными, повторяющимися или постоянными. Большая часть психологических рисков является минимальной или временной по воздействию, но при этом некоторые исследования могут нанести серьезную психологическую травму.

Вторжение в личную жизнь является отдельным видом риска, возникающим при скрытом наблюдении за участниками исследования. Для оценки его этичности рассматриваются следующие аспекты:

• является ли нарушение частной жизни приемлемым с точки зрения представлений испытуемых;

• является ли исследуемый вопрос таким важным, чтобы вторжение было оправданным;

• может ли исследование быть изменено таким образом, чтобы его можно было проводить без вторжения в личную жизнь субъектов.

Нарушение конфиденциальности (врачебной тайны) часто рассматривается как форма вторжения в частную жизнь, хотя это является другой проблемой. Конфиденциальность означает защиту информации, которая добровольно была передана одним человеком другому.

Так, при проведении некоторых исследований требуется использование больничных, школьных или трудовых записей, касающихся субъекта. Доступ к информации для легитимного исследования, как правило, разрешается, но

при этом исследователь обязан сохранять ее конфиденциальность.

Нарушение конфиденциальности может привести к психологической травме индивидуума или создать социальные проблемы. Социальные и экономические травмы (ухудшение репутации индивида, его положения в социальной группе, потеря работы, уголовное наказание) могут стать следствием некоторых видов вторжения в личную жизнь и нарушения конфиденциальности.

Зоны особой чувствительности — это информация, касающаяся злоупотреблений алкоголем или наркотиками, психических заболеваний, сексуального поведения и др. Тот факт, что индивид участвовал в испытаниях лекарственных средств, связанных с ВИЧ-инфекцией, или был госпитализирован для лечения психического заболевания, может отрицательно сказаться на нынешней или будущей работе, возможности получения образования, участии в политической жизни или положении в обществе.

Под минимальным подразумевается риск, который не больше, чем риск при выполнении обычных лечебных и диагностических процедур при данной патологии. Для минимизации рисков, снижения вероятности нанесения ущерба или ограничения его тяжести и продолжительности в протокол исследования включаются адекватные меры предосторожности и механизмы защиты, например:

• частое проведение мониторинга — мониторинг результатов используется также для того, чтобы гарантировать прекращение ненужного, а в случае токсичности и опасного, продолжения испытаний после получения достоверных результатов;

• наличие подготовленного персонала, способного правильно действовать в чрезвычайной ситуации;

• кодирование информации для защиты конфиденциальности; наличие механизма, позволяющего вскрыть защитный код, необходимо, когда в ходе исследования ухудшается состояние испытуемого или возникает неблагоприятная реакция на терапию, что требует назначения испытуемому подходящего лечения;

• исключение из участия в исследовании некоторых индивидуумов или групп испытуемых (например, беременных женщин, больных сахарным диабетом, гипертони-

ков, если клиническое исследование не ставит целью изучение именно этих групп пациентов);

• в случае чрезвычайной медицинской ситуации при слепых или двойных слепых исследованиях может понадобиться лечение, назначенное независимым специалистом, для этого целесообразно снабдить каждого испытуемого браслетом или карточкой с данными о том лице, которое владеет необходимой информацией;

• доступность результатов диагностических или лечебных процедур, проведенных пациенту ранее в медицинском учреждении — позволяет избежать их дублирования и дополнительного риска для испытуемых.

Оценка ожидаемой пользы

Положительный эффект исследования может включать в себя как прямую пользу для пациентов, участвующих в исследованиях, так и получение более широких сведений о заболеваниях и методах лечения.

Исследование, не имеющее конкретной терапевтической задачи, может быть полезным для общества в целом. Эта польза заключается в расширении знаний, укреплении безопасности, технологическом прогрессе и улучшении здоровья.

Анализ соотношения риска и пользы

При оценке риска и пользы принимаются во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследовании, например, детей, беременных женщин, неизлечимо больных, чувства, которые конкретная личность может испытывать в отношении риска и пользы.

Одни испытуемые могут полагать, что хирургическое вмешательство — это благо (поскольку они тем самым избегают хронического заболевания и его длительного лечения), другие же могут относиться к нему как к значительному риску (полагая, наоборот, что длительное лечение — это незначительный риск, в то время как они избегают необходимости хирургического вмешательства). Пожилой человек может счесть, что потеря волос или небольшой шрам это незначительный риск, в то время как подросток может быть этим серьезно озабочен.

Если исследование предназначено для оценки лечения заболеваний, представляющих угрозу жизни человека, риск серьезных неблагоприятных эффектов может быть оправдан.

Добровольное информированное согласие

Добровольное информированное согласие (согласие информированного пациента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны; как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уважение, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Документальная форма информированного согласия обычно предполагает применение заполненного бланка о согласии, содержащего всю информацию, которую предусмотрено раскрыть, и подпись испытуемого.

Важно адекватное понимание предоставленной информации, особенно когда она является настолько сложной, что для ее усвоения и оценки может потребоваться некоторое время. В этом случае требуются неоднократные встречи исследователя с потенциальными испытуемыми для обсуждения необходимых вопросов, либо разделение во времени процедуры ознакомления с информацией и получения окончательного согласия (период включения). Во время ожидания будущим испытуемым рекомендуется привлечь к обсуждению членов семьи, близких друзей, семейных врачей, адвокатов.

При подборе испытуемых необходимо обеспечить подлинную добровольность решения испытуемого об участии в исследовании. Важно чтобы обращение за получением согласия происходило только в обстановке, обеспечивающей будущему испытуемому достаточные возможности для принятия решения об участии или неучастии и минимизирующей возможность принуждения.

Легкая доступность, зависимое положение и подверженность манипулированию часто накладываются друг на друга. Чтобы исключить возможность манипулирования, испытуемые не должны быть зависимы от лиц, которые выбирают их для участия в исследовании.

Так, заключенные и пациенты учреждения для умственно отсталых содержатся под строгим контролем людей, расположения которых они должны добиваться рациональным поведением, и поэтому могут демонстрировать готовность выполнить необходимые задания, чтобы заслужить освобождение.

Такие ситуации привели к рекомендации требовать от исследователей обоснования любых предложений о привлечении пациентов тюремных больниц и других лиц, находящихся на лечении в спецучреждениях, а также непропорционально большого числа лиц, принадлежащих к расовым или этническим меньшинствам, или лиц с низким социально-экономическим уровнем.

Пациенты могут быть восприимчивы к реальному или воображаемому давлению с целью привлечения к участию в исследованиях.

Если исследователь одновременно является лечащим врачом пациента, последний может счесть себя обязанным участвовать в исследовании из желания сделать ему приятное или из страха, что отказ от участия ухудшит их взаимоотношения. Пациенты, прикрепленные для оказания медицинской помощи к конкретному учреждению (например, госпиталю для ветеранов или просто районным поликлиникам), могут решить, что с ними будут хуже обращаться, если они откажутся от участия в исследовании. То же касается привлечения к участию в испытаниях, которые проводит руководство, студентов, служащих, работников компании.

Стимулирование к участию в исследованиях

Во всем мире каждый год тысячи пациентов получают деньги за участие в биомедицинских исследованиях или исследованиях поведения человека. Хотя вознаграждение обычно выплачивается в денежной форме, пациентам и здоровым добровольцам могут предлагаться другие виды вознаграждения как вместо, так и в дополнение к денежной форме.

Примерами альтернативных форм вознаграждения могут являться бесплатное медицинское обслуживание, снабжение дорогими лекарственными средствами, дополнительный отпуск, академические поощрения (в форме оценки или рекомендательного письма).

Отклонения от требований информированного согласия

В некоторых случаях отказ от получения информированного согласия может быть обусловлен формой проведения исследования (т. е. необходимостью скрыть часть информации от пациента с целью повышения достоверности результатов). Этический комитет может одобрить такой отказ при следующих условиях:

• исследование связано с риском для испытуемых, не превышающим минимальный риск;

• отказ или изменение процедуры не окажет негативного влияния на права и благополучие испытуемых;

• исследование практически неосуществимо без отказа или изменения процедуры получения согласия;

• при первой удобной возможности испытуемым сообщат соответствующую дополнительную информацию об окончании их участия в исследовании.

Исследователям, изучающим поведение людей, иногда требуется наблюдать за испытуемыми. Поскольку поведение испытуемых может измениться, если они будут знать, что за ними наблюдают, исследователи могут просить отмены требований по получению согласия.

Когда конкретный вид лечения для испытуемого будет определяться путем рандомизации, испытуемым объясняется процедура выбора понятным для них языком. Простого упоминания о том, что назначение на процедуру будет применяться путем произвольной выборки, математическими методами или при помощи лотереи может быть недостаточно.

Когда испытуемые привлекаются к клиническим испытаниям, в которых они могут получить плацебо вместо экспериментального лечения и когда они могут оставаться в неведении, какой именно из нескольких видов лечения они получат, можно говорить об элементах обмана. В настоящее время большинство комментаторов придерживается той точки зрения, что если испытуемых предупредить о возможном получении плацебо или о форме проведения исследования, можно говорить об отсутствии обмана в таком исследовании.

Этика проведения клинических испытаний с участием детей

Необходимо более подробно остановится на этических проблемах клинических испытаний лекарственных средств с участием детей. Согласно существующей в Российской Федерации практике, клинические испытания лекарственных средств на детях, за редким исключением, когда препараты предназначены для применения в педиатрии, проводятся по завершении клинических испытаний на эффективность и безопасность лекарственных препаратов у взрослых. Известно, что эффект различных лекарственных средств у детей может кардинально отличаться от такового у взрослых. Фарма-кокинетика многих лекарственных препаратов изменятся в зависимости от возраста пациента, а их желательные и побочные эффекты могут быть разными у детей и взрослых. Например, фенобарбитал оказывает седативный эффект у взрослых, при этом у детей оно может вызывать возбуждение. С точки зрения философии этично разрешить ребенку принять участие в испытаниях только в том случае, если в процессе его проведения предполагается минимальный риск — не выше, чем в обычных условиях.

Прежде чем приступить к исследованию с привлечением детей, необходимо исследователям и этическому комитету ответить на следующие вопросы:

— обоснованно ли клиническое исследование, важны ли предполагаемые результаты и будут ли в результате получены ответы на поставленные вопросы;

— не являются ли достаточными результаты исследований, полученные на взрослых;

— допустимы ли риск и нагрузки, которым будут подвергнуты субъекты исследования;

— не нарушаются ли права субъектов исследования, при получении согласия.

При проведении клинических исследований на детях запрещается убеждать родителей и ребенка в том, чтобы они приняли решение об участии в исследовании, с помощью финансовых или иных материальных механизмов. Не следует привлекать к участию в исследованиях детей, содержащихся в домах для сирот, исправительных учреждениях, а также необходимо резко ограничить участие детей из социально-неблагополучных семей (родители — алкоголики, наркоманы, безработные, неоднократно судимые). При этом согласно Хельсинской декларации согласие ребенка должно быть получено в дополнение к разрешению его родителей.