CC BY
449
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Гончар Н.В.12, Ермоленко К.Д.1, Климова О.И.1, Мартенс Э.А.1, Лобзин Ю.В.1'2, Марданлы С.Г.34
ЭШЕРИХИОЗЫ У ДЕТЕЙ: ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
!ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России,
197022, г. Санкт-Петербург;
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 191015, г. Санкт-Петербург;
3ЗАО «Эколаб», 142530, Московская область, г. Электрогорск; 4ГОУ ВО «Государственный гуманитарно-технологический университет», 142611, Московская область, г. Орехово-Зуево
В статье приведены сведения о заболеваемости эшерихиозами детей и отражена актуальность их изучения. Описаны патогенные свойства различных групп диареегенных эшерихий, связанные с ними особенности клинического течения и осложнения у детей. Рассмотрены механизмы действия шига-токсинов энтерогеморрагических и неэнтерогеморрагических серогрупп Escherichia coli. Освещены вопросы этиологической диагностики эшерихиозов бактериологическими, иммунологическими и молекулярными методами. Приведены современные данные о резистентности диареегенных эшерихий к антибактериальным препаратам и бактериофагам. Обсуждены вопросы показаний и противопоказаний к назначению антибиотиков и альтернативные методы этиотропной терапии эшерихиозов у детей.
Ключевые слова: кишечные инфекции; эшерихии; заболеваемость; этиологическая диагностика; антибиотикорезистентность; этиотропная терапия; дети.
Для цитирования: Гончар Н.В., Ермоленко К.Д., Климова О.И., Мартенс Э.А., Лобзин Ю.В., Марданлы С.Г. Эшерихиозы у детей: проблемы диагностики и лечения. Медицина экстремальных ситуаций. 2020; 22(2): 148-156.
Для корреспонденции: Гончар Наталья Васильевна, доктор мед. наук, профессор, старший научный сотрудник, и.о. руководителя отдела кишечных инфекций ФГБУ «ДНКЦ ИБ» ФМБА России, 197022, г. Санкт-Петербург. E-mail: [email protected]
Gonchar N.V.12, Ermolenko K.D.1, Klimova O.I.1, Martens E.A.1, Lobzin Yu.V.12, Mardanly S.G.34 ESCHERICHIOSES IN CHILDREN: PROBLEMS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT
Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 197022, Russian Federation;
2I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, 191015, Russian Federation;
3CJSC "EKOlab", Elektrogorsk, 142530, Moscow region, Russian Federation;
4State Humanitarian University of Technology, Orekhovo-Zuyevo, 142611, Moscow region, Russian Federation
The article reflects the relevance of the study of escherichiosis; provides information on the incidence of escherichiosis in children. There are described pathogenic properties of different groups of diarrheal Escherichia, associated features of the clinical course, and complications of escherichiosis in children. The mechanisms of action of enterohemorrhagic and non-enterohemorrhagic serogroups of Escherichia coli producing shiga-toxins are considered. The questions of etiological diagnosis of escherichiosis with bacteriological, immunological, and molecular methods are covered. Modern data on the resistance of
CLINICAL MEDICINE
diarrheal Escherichia coli to antibacterial drugs and bacteriophages are presented. The questions of indications and contraindications to the appointment of antibiotics and alternative methods of etiotro-pic therapy of escherichiosis in children are discussed.
Keywords: intestinal infections; Escherichia; children; incidence; etiological diagnosis; antibiotic resistance; etiotropic therapy.
For citation: Gonchar N.V., Ermolenko K.D., Klimova O.I., Martens E.A., Lobzin Yu.V., Mardanly S.G. Esch-erichioses in children: problems of diagnosis and treatment. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations, Russian journal) 2020; 22(2): 148-156. (In Russian)
For correspondence: Natal'ya V. Gonchar, MD, PhD., DSci., professor, acting Head of the Department of Intestinal Infections, Senior Researcher of the Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 197022, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received October 31, 2019 Accepted June 22, 2020
Острые кишечные инфекции (ОКИ), вызванные патогенными для человека штаммами кишечной палочки (Escherichia coli), имеют высокую актуальность в педиатрии по причинам повсеместной их распространенности [1], высокой вероятности тяжелого течения с развитием осложнений у детей грудного и раннего возраста [2,3], наличия технологических сложностей верификации различных групп патогенных эшерихий [4] и неоднозначности решений при выборе эффективной этиотропной терапии [5, 6]. По данным Роспотребнадзора, в 2009-2016 гг. в Санкт-Петербурге отмечалась тенденция к росту заболеваемости ОКИ, вызванных энтеропатогенной кишечной палочкой, при неизменном уровне шигеллезов [7]. Частота диагностики эшерихиозов у детей, госпитализированных в стационары Москвы с диагнозом ОКИ, составляет 15,1% (моно-инфекция -4,8%, сочетанная инфекция - 10,3%). Соче-танная эшерихиозная инфекция в 70,4% обусловлена ассоциацией эшерихий с кишечными вирусами, в 17,3 % - ассоциацией эшерихий с бактериями и в 12,3% - сочетанием эшерихий с патогенными вирусами и бактериями [8].
Целью работы стало освещение проблем диагностики диареегенных эшерихий и подходов к назначению этиотропной терапии эшери-хиозов у детей.
Вид бактерий Escherichia coli (E. coli) включает непатогенные (комменсальные, факультативные) и патогенные штаммы. Кишечная палочка - факультативный анаэроб, это один из первых микроорганизмов, засе-
ляющих кишечник человека; уровень его содержания достаточно высок у детей и взрослых (106-108 КОЕ/г) [9]; обладает соматическим О-, жгутиковым Н- и поверхностным К-антигенами. О-антиген имеет более 170 вариантов, К-антиген - более 100, Н-антиген -более 50. О-антиген определяет принадлежность к серогруппе. По антигенным и токси-генным свойствам различают два биологических варианта эшерихий: непатогенные (или условно-патогенные) E. coli и безусловно патогенные (или диареегенные) E. coli.
Непатогенные штаммы E.coli принадлежат к важным представителям микробиоты кишечника человека и животных [10]. Как составная часть нормобиоты E. coli выполняет полезные для макроорганизма функции: синтезирует витамины и аминокислоты, поддерживает колонизационную резистентность кишечника, обеспечивает антигенную стимуляцию местного иммунитета. Однако при нарушениях микробиоценоза кишечника E. coli способна резко наращивать свое количество и проявлять патогенные свойства, что происходит на фоне постоянного антигенного дрейфа, изменяющего биологические свойства нормальной E. coli за счет приобретения факторов патогенности и повышения антибиотикорезистентности. Показано, что путем горизонтального переноса генов шига-токсинов и встраивания их в геном бактерий кишечника может происходить превращение комменсальных членов семейства Enterobacteriaceae в возбудителей инфекционных заболеваний [11].
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Патогенные штаммы E. coli служат этиологическим фактором как острых кишечных инфекций, так и целого ряда внекишечных инфекционных болезней: урогенитальной инфекции, раневых инфекций, мастита, септицемии, менингита [12].
В соответствии с антигенной структурой патогенных эшерихий выделяют следующие се-рогруппы возбудителей эшерихиозов, которым в МКБ-10 соответствуют шифры A04.0-4.4: энтеропатогенные (EPEC); энтероинвазивные (EIEC); энтеротоксигенные (ETEC); энтероге-моррагические (EHEC); энтероаггрегативные (EAgEC); диффузно-адгезивные (DAEC) и ад-гезивно-инвазивные (AIEC) [13]. Особую опасность у детей до 5 лет представляют ЕНЕС, ЕРЕС и EAgEC, протекающие с клинической картиной острой диареи или геморрагического колита (ГК), тяжелым осложнением которого может быть гемолитико-уремический синдром (ГУС) [14].
Патогенность EHEC обусловлена наличием набора генов, отвечающих за синтез энтероге-молизина (ehx); шига-токсина 1-го типа (stxl), идентичного токсину Shigella dysenteriae, шига-токсина 2-го типа (stx2), иммунологически отличного от stxl; специфических липополи-сахаридов (rfb); основного антигена адгезии -интимина (eae). Частым возбудителем ГК и причиной ГУС служит E. coli О157:Н7, однако к EHEC могут принадлежать и E. coli других серогрупп: О26, О45, О55, О91, 0103, 0104, 0111, 0113, 0121, 0145 [15].
Наборы факторов вирулентности EHEC и EPEC имеют определенное сходство, хотя инфицирующая доза ЕРЕС для взрослого человека значительно ниже и составляет от 108 до 1010 К0Е, тогда как для EHEC - менее 100 К0Е [16]. EPEC относится к высоко распространенной категории - вызывает водянистую диарею у детей грудного возраста, часто осложняется эксикозом. К данной категории принадлежат серотипы 026, 041, 044, 055, 075, 086, 0111, 0118, 0119, 0125, 0126, 0127, 0142, 0153, 0408 [17]. В последние годы в Киргизии у детей раннего возраста распространены серотипы 0111, 055, 044, 0126, очень часто вызывающие тяжелые формы заболеваний (96,9% случаев) [18]. В структуре эшерихиозов у госпитализи-
рованных детей Санкт-Петербурга EPEC также доминировали (66% случаев) [19].
E. coli, продуцирующие шига-токсин, ярким представителем которых является штамм E. coli 0104:Н4, были причиной вспышечной и спорадической заболеваемости ГК и ГУС в разных странах в 2009-2013 гг. [20]. По своим культуральным, биохимическим и другим фе-нотипическим свойствам E. coli 0104:Н4 является типичным представителем вида E.coli. 0днако его генотип существенно отличается от генотипа «классического» представителя группы энтерогеморрагических эшерихий -E. coli 0157:Н7/0157:Н-: он не содержит генов интимина (eae), вероцитотоксинов (шига-подобных токсинов) 1-го типа (Stx1) и энте-рогемолизина. Его геном на 93 % идентичен геному штамма E. coli 55989, относящемуся к группе энтероаггрегативных эшерихий. 0писана трехэтапная модель патогенеза EAgEC-инфекции: начальная адгезия возбудителя к поверхности слизистой оболочки, образование биопленки, индукция воспалительного ответа и высвобождение токсина. [21]. На инфекционный процесс влияют несколько факторов вирулентности. ПЦР-методика позволяет идентифицировать EAgEC на основе детекции специфических патогенных факторов, связанных с такими генами, как агрегативная адгезия фимбрий (AAFs), транскрипционный активатор (aggR), плазмидно-кодируемый токсин (pet), шига-токсин 1-го типа (stxl), термостабильный энтеротоксин (stl) и др. Ген aggR имеет существенное значение для реализации адгезионных свойств EAgEC [22]. У E. coli 0104:Н4 присутствует ген синтеза веротокси-на (шигаподобного токсина) 2-го типа (Stx2), то есть генотип этого высоковирулентного для человека штамма вобрал в себя факторы патогенности энтероаггрегативных эшерихий (способность к агрегации и образованию биопленки на слизистой оболочке кишечника) и энтерогеморрагических (способность к синтезу веротоксина (шигаподобного токсина -Stx2) - основного фактора, обусловливающего развитие ГУС у человека.
Шига-токсины способны блокировать синтез белка путем инактивации рибосомы [11]. Биологические свойства шига-токсинов включают
в себя энтеротоксичность, нейротоксичность и цитотоксичность. Различия шига-токсинов по биологической активности и нуклеотидному составу генов имеют клиническую значимость, что проявляется в особенностях течения заболевания и риске развития осложнений [23]. Известно, что способность к образованию шига-токсинов свойственна не только ЕНЕС, ЕРЕС и EAgEC, но также Shigella spp., Campylobacter spp.,Citrobacter spp., Pseudomonas spp. и Edwardsiella spp. [24].
Итак, группа STEC-штаммов включает в себя EHEC и не-EHEC эшерихии. В геномах не-EHEC эшерихий отсутствуют гены синтеза интимина и энтерогемолизина, а также гены синтеза белков III типа секреции (t3ss), ответственных за адгезию возбудителя на энтеро-цитах кишечника человека и животных [4]. В то же время, согласно современной классификации, штаммы E. coli серологических групп О111, O26 и О55 в зависимости от характеристики факторов вирулентности могут относиться к двум патогруппам: EPEC и EHEC [25].
EIEC относится к группе факультативных внутриклеточных патогенов, имеющих сходные с шигеллами биохимические, генетические и патогенетические характеристики. Как шигел-лы, EIEC используют внутриклеточную среду толстой кишки в качестве ниши репродукции. Факторы вирулентности шигелл и EIEC такие, как t3ss-зависимые и t3ss-независимые белковые эффекторы, кодируются хромосомными (ial) и плазмидными (ipaH) генами. EIEC и ши-геллы имеют дополнительные факторы пато-генности - шига-токсины 1-го и 2-го типа [13]. EIEC-инфекция и шигеллез есть результат многих патологических процессов, включая способность преодоления эпителиального барьера возбудителями, индукцию гибели макрофагов, подрыва иммунного ответа, внутри- и межклеточное перемещение возбудителей и др. Однако EIEC имеют пониженную вирулентность по сравнению с шигеллами и вызывают менее выраженные провоспалительные реакции [13]. EIEC представлены следующими серова-рами: O28ac:H-, O29:H-, O112ac:H-, O121:H-, O124:H-, 0124:H30, O135:H-, O136:H-, O143:H, O144:H-, O152:H-, O159:H-, O164:H-, O167:H-, O173:H- и др. [26].
CLINICAL MEDICINE
DAEC и AIEC признаются распространенной причиной длительной диареи у детей. В то же время обсуждается вопрос о значении возбудителей DAEC- и AIEC-инфекции в формировании воспалительных заболеваний кишечника. При этом AIEC связывают с болезнью Крона, а DAEC - с язвенным колитом [27]. Однако DAEC выделяли из образцов биопсии кишечника, полученных как от пациентов с болезнью Крона, так и от пациентов с язвенным колитом. Большинство клинических изолятов DAEC производили адгезин AfaE3, адгезирова-лись и принимались клетками Caco-2, а также индуцировали секрецию повышенных уровней ФНО-а. Полученные данные свидетельствовали о том, что DAEC - потенциальный патоби-онт, индуцирующий хроническое воспаление слизистой оболочки кишечника, характерное для воспалительных заболеваний кишечника у детей [28].
Для лабораторной диагностики возбудителей эшерихиозов, продуцирующих шига-токсин, в качестве скрининга используются иммунохроматографические тесты и реакция латексной агглютинации, отличающиеся высокой специфичностью. В реакции латекс-агглютинации можно дифференцировать E. coli O157:H7 от других серотипов по соматическим и жгутиковым антигенам. В случае отрицательного результата скрининговых методов требуется его подтверждение по данным первичного посева проб клинического материала на среды обогащения: лактозный бульон с бриллиантовым зеленым и желчью, среды с новобиоцином, акрифлавином и цефиксимом (для выделения E. coli O157), среды с ванкомицином и теллури-том калия (для выделения E. coli О111), среды с новобиоцином и комплексом ванкомицина, теллурита калия и цефиксима (для выделения E. coli О26) [29, 30].
Разработаны селективные питательные среды для выделения E. coli O157 по неспособности ферментировать сорбит и/или рамнозу и отсутствию фермента бета-глюкуронидазы. Данные среды используют для облегчения выделения штаммов STEC из исследуемых образцов [31]. Наиболее точными методами выделения серогрупп - О26, О45, О55, О91, 0103, 0104, О111, О113, О121, О145, О157,
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
сегодня считают ПЦР с электрофоретиче-ской или гибридизационно-флюоресцентной детекцией [32]. На завершающих этапах лабораторной диагностики STEC-инфекции проводится определение у исследуемых штаммов генов, кодирующих шига-токсины, и выявление продукции шига-токсинов. Методы амплификации нуклеиновых кислот позволяют выявлять гены STEC, ответственные за выработку шига-токсинов stxl и stx2 в образцах. Выявление продукции stxl и stx2 проводят иммунологическими методами на бульонных культурах или в образцах фекалий. Иммуноферментный анализ фекалий на STEC гораздо менее специфичен [33].
Обязательными этапами лабораторной диагностики считают определение чувствительности выделенных штаммов эшерихий к бактериофагам и антибактериальным препаратам. В настоящее время для быстрого поиска и идентификации E. coli серогруппы О157 (включая STEC О157:Н7) среди культур энтеробактерий из первичного бакпосева исследуемого материала предложен эшерихиозный бактериофаг V32 - представитель вирусов бактерий семейства Myoviridae, подсемейства Ounavirinae. Фаг не активен в отношении штаммов других видов энтеробактерий, уровень его специфичности достигает 96,7% [34].
Из всех патогенных кишечных палочек следует выделить ETEC как наиболее распространенных возбудителей тяжелой диареи у детей и взрослых [35]. Клинические изоляты ETEC обычно принадлежат к серогруппам O6, O8, O25, O78, O128 и O153. В Российской Федерации описано выделение ЕТЕС, относящихся к серогруппе О148 [36], а также к серогруппам О75, О25, О6, 020, О15 и О115 [6].
Основные факторы патогенности ETEC -термостабильный (ST) и термолабильный (LT) энтеротоксины, вызывающие нарушение электролитного баланса в клетках эпителия кишечника и местную воспалительную реакцию, обусловленную высокой продукцией провос-палительного интерлейкина-6, что приводит к развитию острой холероподобной диареи [37]. Адгезия ЕТЕС на эпителии тонкой кишки и колонизация осуществляется за счет комплекса пилиарных и фимбриальных факторов группы
152
CFA (антиген колонизации) и CS (поверхностный антиген). Показано, что штаммы ETEC, экспрессирующие антигены CFA/I, CS1, CS2 или CS3, способны эффективно образовывать биопленки [38].
Лабораторная диагностика ETEC основана прежде всего на подтверждении продукции культурой E. coli LT- и/или ST-токсинов. С этой целью в РФ применяются мультиплексные ПЦР тест-системы с гибридизационно-флюоресцентной детекцией «АмплиСенс® Эшерихиозы-FL» (Интерлабсервис, Россия) [39]. Для фенотипического подтверждения продукции энтеротоксинов штаммами ETEC существуют латексные диагностикумы Oxoid VET-RPLA Toxin Detection Kit производства фирмы OXOID (Англия), позволяющие проводить идентификацию термолабильного и холерного энтеротоксинов в реакции пассивной латекс-агглютинации [35].
Диагностика EAgEC, DAEC и AIEC в России применяется ограниченно. Существуют сложности трактовки выделения патогенных эшерихий на фоне «здорового носительства» [40], но обнаружение EPEC и EAgEC у детей первого полугодия жизни расценивают как клинически значимое [6].
Современный арсенал средств этиотропной терапии ОКИ бактериальной и смешанной ви-русно-бактериальной этиологии включает: антибиотики и химиопрепараты, специфические бактериофаги, энтеросорбенты [5,41,42].
Наличие у энтеробактерий резистентности к антибиотикам за счет бета-лактамаз расширенного спектра действия обусловливает недостаточную эффективность этиотропной терапии. В течение последних лет бета-лакта-мазы расширенного спектра действия CTX-M-типа распространились среди диареегенных штаммов E. coli. Повсеместно у эшерихий выявляются доминирующие гены CTX-M-15 и CTX-M-14 [43].
На этом фоне в настоящее время отсутствует единый подход к этиотропной терапии эшерихиозов у детей. При осложненном течении эшерихиозов в качестве препаратов выбора наиболее часто позицинионируют нифуроксазид. В то же время антибактериальная терапия при STEC-инфекции может
быть противопоказана, поскольку антибиотики вызывают лизис STEC в кишечнике человека, что ведет к дополнительному выбросу шига-токсинов в кровеносную систему и усугублению патологических процессов. Кроме того, антибиотики могут индуцировать переход фага из неактивной фазы (про-фага) в активную (литическую), что также способствует накоплению шига-токсинов в организме больного [16].
В качестве препаратов стартовой этиотроп-ной терапии EHEC серогруппы 0104:H4, назначаемой по клиническим показаниям, эффективность демонстрируют рифаксимин, аминогликозиды (амикацин), хлорамфеникол, фторхинолоны. При наличии ГУС препаратами выбора служат карбапенемы [5].
Изучение антибиотикоустойчивости возбудителей эшерихиозов у госпитализированных детей Санкт-Петербурга показало, что она была значительной и убывала в ряду: EIEC (15,2%), EPEC (6,0%), ETEC (3,3%). У клинических штаммов EIEC не было отмечено резистентности к цефуроксиму, цефепи-му и нитрофуранам. Максимальная частота резистентности изолятов E. coli установлена к налидиксовой кислоте: у EIEC - 28,6%, EPEC - 26,3%, ETEC - 9,1%. Множественная устойчивость диареегенных эшерихий к антибактериальным препаратам составила 2,8%. Степень резистентности к специфическому бактериофагу была более высокой и убывала в ряду: ETEC (44,8%), EIEC (37,0%), EPEC (28,8%). [6]. Уровень антибиотикорезистент-ности возбудителей эшерихозов у детей центральной части России достигает 4-5%, при этом EPEC обладают выраженной устойчивостью к аминогликозидам, ETEC проявляют резистентность к гентамицину; EIEC и EHEC устойчивы к ципрофлоксацину и цефтазиди-ну [44]. Имеются данные о том, что в лечении эшерихиозов у детей нифуроксазид и налидик-совая кислота имеют преимущества по сравнению с аминогликозидами и цефалоспоринами III поколения [8].
Высокая адаптивность возбудителей эшери-хозов к меняющимся условиям среды, способность приобретать устойчивость к антибиотикам ограничивают эффективность их примене-
CLINICAL MEDICINE
ния. Экологически щадящей «альтернативой» антибиотикам в будущем могут стать бакте-риоцины - низкомолекулярные пептиды, обладающие узкоспецифическим антибактериальным действием, направленным на штаммы филогенетически родственных или соименных видов бактерий [45]. Прогнозируется возможность их эффективного применения для лечения и профилактики эшерихиозов [46]. Предлагается использовать обогащенные кефирные продукты на основе комбинации пробиотиков, пребиотиков (лактулозы) и иммуноглобулина «Лактоглобулин» с целью коррекции дисбиоза и лечения ОКИ, вызываемых представителями семейства Enterobacteriaceae, в частности эшерихиями [47].
Заключение
В современных условиях эшерихиозы у детей сохраняют свою актуальность и наращивают ее, учитывая высокую миграцию населения и значительную долю диареегенных эшерихий в структуре этиологических факторов «диареи путешественников» [48], а также значение STEC-инфекции в развитии такого грозного осложнения, как гемолитико-уремический синдром, характеризующийся высоким риском летальных исходов и формированием хронической болезни почек. Лабораторная диагностика эшерихиозной инфекции во многих регионах последние годы значительно улучшилась, но трудности верификации возбудителей остаются. Их решение во многом обусловлено экономическими причинами.
Алгоритмы лечения эшерихиозов у детей, обусловленных различными категориями возбудителей, не разработаны. Выбор этиотроп-ных средств терапии часто основывается на мнении экспертов и затруднен при отсутствии сведений о динамике резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам [49]. Обозначенные проблемы требуют своего решения для сохранения здоровья детского населения и повышения качества жизни взрослых, участвующих в воспитании детей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 1, 3, 10, 13, 15, 20-24, 26-28. 30-33, 37, 38, 43, 45
см. в REFERENCES)
2. Гончар Н.В., Ермоленко К.Д., Климова О.И., Ермоленко Е.И., Гостев В.В., Лобзин Ю.В. Бактериальные кишечные инфекции с синдромом гемоколита у детей: этиология, лабораторная диагностика. Медицина экстремальных ситуаций. 2019; 1: 90-104.
4. Онищенко Г.Г., Дятлов И.А., Светоч Э.А., Воложан-цев Н.В., Баннов В.А., Карцев Н.Н. и др. Молекуляр-но-генетическая характеристика шига-токсинпроду-цирующих Escherichia coli , выделенных при вспышке пищевой инфекции в Санкт-Петербурге в 2013 г. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015; 70(1): 70-81.
5. Усенко Д.В., Плоскирева А.А., Горелов А.В. Острые кишечные инфекции в практике педиатра: возможности диагностики и терапии. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(3):12-20.
6. Гончар Н.В., Партина И.В., Ныркова О.И., Драп А.С. Антибиотико- и фагорезистентность клинических штаммов кишечной палочки у госпитализированных детей Санкт-Петербурга, больных эшерихиозами. Антибиотики и химиотерапия. 2014; 9-10: 38-43.
7. Гречанинова Т.А., Григорьева Н.С. , Черепанова Н.В., Кича Е.В., Косякова К.Г. Структура возбудителей острых кишечных инфекций бактериальной этиологии в Санкт-Петербурге. Инфекция и иммунитет. 2017; S; 714. Том, номер?
8. Бондарева А.В. Клинико-эпидемиологические особенности и терапия эшерихиозов у детей на современном этапе. Автореф. дисс. к.м.н.: Москва, 2013; 23 с.
9. Поздеев О.К., Федоров Р.В. Энтеробактерии: руководство для врачей. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2007.
11. Иванова Е.И., Рычкова Л.В., Немченко УМ., Бухаро-ва Е.В., Савелькаева М.В., Джиоев Ю.П. Структура микробиоты кишечника и частота выявления генов патогенности (STX1, STX2, BFP) у высокоактивных изолятов Escherichia coli, выделенных от детей первого года жизни. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2017; 35(1): 36-40.
12. Кафтырева Л.А., Макарова М.А., Сужаева Л.В. Не-онатальные менингиты, вызванные штаммами Escherichia coli. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 59(9): 67-9.
14. Карцев Н.Н., Ершова М.Г., Пинчук А.С., Леонова Е.С., Абросимова Г.Н., Фурсова Н.К. и др. Выделение диареегенных эшерихий от детей в возрасте до 5 лет. Инфекция и иммунитет. 2016; 6(3): 38.
16. Карцев Н.Н., Светоч Э.А. Эпидемиология, свойства и лабораторная диагностика шига-токсин-продуци-рующих Escherichia coli. Бактериология. 2018; 3(1): 7-12.
17. Денисюк Н.Б. Кишечные инфекции у новорожденных: факторы риска. Инфекционные болезни. 2013; 11(1): 112.
18. Муратбекова А.М., Рысбекова А.Р., Аршай З.Б., Бе-делбаев М.К., Мамбетова М.К., Джолбунова З.К. Эшерихиозы I категории у детей раннего возраста. Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. 2017; 1: 165-8.
19. Соколова Е.Д., Галтаева А.М., Замурий О.Ю., Ди-диченко О.В., Соколова Ю.В., Муратова В.А. и др. Полимеразная цепная реакция в диагностике острых кишечных инфекций в детском инфекционном стационаре: возможности и проблемы. Инфекция и иммунитет. 2016; 6(3): 225-31.
25. Макарова М.А., Кафтырева Л.А. Характеристика факторов вирулентности E. coli групп О111, O26, О55, выделенных от детей с острой кишечной инфекцией. Молекулярная диагностика-2017. 2017: 334-5.
29. МУК 4.2.992-00 Методы выделения и идентификации энтерогеморрагической кишечной палочки E. coli O157:H7: Методические указания. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России. 2001; 21 с.
34. Светоч Э.А., Воложанцев Н.В., Верёвкин В.В., Мя-кинина В.П., Алёшкин А.В., Киселёва И.А. и др. Диагностический бактериофаг V32 как инструмент для быстрой идентификации Escherichia coli серогруп-пы О157. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64(1): 57-64.
35. Карцев Н.Н., Фурсова Н.К. Эпидемиология, свойства и лабораторная диагностика энтеротоксигенных Escherichia coli. Бактериология. 2018; 3(1): 45-9.
36. Егорова СА, Макарова МА, Кафтырева ЛА. Этиологическая значимость условно-патогенных энте-робактерий при острых кишечных заболеваниях и дисбиотических состояниях кишечника. Инфекция и иммунитет. 2011; 1(2): 181-4.
39. Горелов АВ, Бондарева АВ. Стартовая терапия эшерихиозов у детей. Лечение и профилактика. 2016; 4(20): 69-73.
40. Макарова М.А., Кафтырева Л.А., Матвеева З.Н. Биологические свойства штаммов E. coli серогруппы О144, регистрируемые в Санкт-Петербурге как возбудители острых кишечных инфекций. Бактериология. 2018; 3(4): 12-5.
41. Печкуров Д.В., Бочкарева Н.М., Гасилина Е.С. Принципы терапии острых кишечных инфекций у детей на современном этапе. Фарматека. 2017; 11(344): 57-62.
42. Топчий Н.В., Топорков А.С. Бактериофаги в лечении острых кишечных инфекций. Медицинский совет. 2015; 8: 74-81.
44. Котлова Б.В., Кокорева С.П. Региональный мониторинг антибиотикорезистентности возбудителей острых кишечных инфекций по данным БУЗ ВО «ОДКБ № 2». Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2018; 72: 63-8.
46. Кузнецова М.В., Масленникова И.Л., Zgur-Bertok D., Starcic Erjavec M. Конъюгативный перенос генов -новый механизм антимикробного действия пробио-тических препаратов. Вестник Пермского научного центра УрО РАН. 2017; 4: 45-52.
47. Контарева В.Ю., Крючкова В.В. Исследование влияния обогащенных кефирных продуктов на развитие энтеробактерий. Техника и технология пищевых производств. 2017; 47(4): 54-9. DOI: 10.21603/20749414-2017-4-54-59.
48. Бехтерева М.К., Луппова Н.Е., Приворотский В.Ф. Диареи путешественников у взрослых и детей. Вопросы практической педиатрии. 2014; 9(2): 48-58.
49. Халиулина С.В., Анохин В.А. Терапия острых кишечных инфекций у детей. Доказанная эффективность (обзор литературы). Журнал инфектологии. 2013; 5(4): 5-13.
REFERENCES
1. Gonzales L, Sjoling A. The different ecological niches of enterotoxigenic Escherichia coli. Environ Microbiol. 2016 Mar; 18(3): 741-51. DOI: 10.1111/14622920.13106.
2. Gonchar N.V, Ermolenko K.D., Klimova O.I., Ermo-lenko E.I., Gostev V.V., Lobzin YU.V. Bacterial intestinal infections with hemocolitis syndrome in children: etiology, laboratory diagnosis. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations, Russian journal) 2019; 21(1): 90-104. (in Russian)
3. Walker C.L.F., Applegate J.A., Black R.E. Haemolytic-uraemic syndrome as a sequela of diarrhoeal diseas. JHPN. 2012; 30: 257-61.
4. Onishchenko G.G., Dyatlov I.A., Svetoch E.A., Volozhancev N.V., Bannov V A., Karcev N.N., et al. Molecular genetic characteristics of Shiga toxin-producing Escherichia coli isolated in the outbreak of food infection in St. Petersburg in 2013. Vestnik Rossijskoj aka-demii medicinskih nauk. 2015; 70(1): 70-81. (in Russian)
5. Usenko D.V., Ploskireva A.A., Gorelov A.V. Acute intestinal infections in pediatrician's practice: possibilities of diagnosis and therapy. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2014; 13(3): 12-20. (in Russian)
6. Gonchar N.V, Partina I.V., Nyrkova O.I., Drap A.S. Antibiotic and phagoresistance of clinical strains of E. coli in hospitalized children of St. Petersburg, patients with escherichiosis. Antibiotiki i himioterapiya. 2014; 9-10: 38-43. (in Russian)
7. Grechaninova T.A., Grigor'eva N.S. , CHerepanova N.V, Kicha E.V, Kosyakova K.G. Structure of causative agents of acute intestinal infections of bacterial etiology in St. Petersburg. Infekciya i immunitet. 2017; S; 714. (in Russian)
8. Bondareva A.V Clinical and epidemiological features and therapy of escherichiosis in children at the present stage. Avtoref. diss. k.m.n. Moscow, 2013; 23. (in Russian)
9. Pozdeev O.K., Fedorov R.V. Enterobacteria: a guide for doctors [Enterobakterii: rukovodstvo dlya vrachej]. Moscow; GEOTAR-Media; 2007. (in Russian)
10. Grozdanov L., Raasch C., Schulze J., Sonnenborn U., Gottschalk G., Hacker J., et al. Analysis of the genome structure of the nonpathogenic probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917. Journal of Bacteriology. 2004;
CLINICAL MEDICINE
186(16): 5432-41. DOI: 10.1128/JB.186.16.5432-5441.2004.
11. Ivanova E.I., Rychkova L.V., Nemchenko U.M., Buha-rova E.V, Savel'kaeva M.V, Dzhioev YU.P. The structure of the gut microbiota and the frequency of detection of pathogenicity genes (STX1, STX2, BFP) in highly active isolates of Escherichia coli isolated from children of the first year of life. Molekulyarnaya genetika, mikrobi-ologiya i virusologiya. 2017; 35(1): 36-40. (in Russian)
12. Kaftyreva L.A., Makarova M.A., Suzhaeva L.V. Neonatal meningitis caused by Escherichia coli strains. Klin-icheskaya laboratornaya diagnostika. 2014; 59(9): 67-9. (in Russian)
13. Croxen M.A., Law R.J., Scholz R., Keeney K.M., Wlo-darska M., Finlay B.B. Recent advances in understanding enteric pathogenic Escherichia coli. Clinical Microbiology Reviews. 2013; 26(4): 822-80. DOI: 10.1128/ CMR.00022-13
14. Karcev N.N., Ershova M.G., Pinchuk A.S., Leonova E.S., Abrosimova G.N., Fursova N.K. , et al. Isolation of diarrhoeal Escherichia from children under 5 years of age. Infekciya i immunitet. 2016; 6(3): 38. (in Russian)
15. Karch H., Tarr P.I., Bielaszewska M. Enterohaemor-rhagic Escherichia coli in human medicine. Int J Med Microbiol. 2005; 295(6-7): 405-18. DOI: 10.1016/j. ijmm.2005.06.009.
16. Karcev N.N., Svetoch E.A. Epidemiology, properties and laboratory diagnosis of Shiga toxin-producing Escherich-ia coli. Bakteriologiya. 2018; 3(1): 7-12. (in Russian)
17. Denisyuk N.B. Intestinal infections in newborns: risk factors. Infekcionnye bolezni. 2013; 11(1): 112. (in Russian)
18. Muratbekova A.M., Rysbekova A.R., Arshaj Z.B., Be-delbaev M.K., Mambetova M.K., Dzholbunova Z.K. Category I escherichiosis in young children. Vestnik KGMA im. I.K. Ahunbaeva. 2017; 1: 165-8. (in Russian)
19. Sokolova E.D., Galtaeva A.M., Zamurij O.YU., Didi-chenko O.V., Sokolova YU.V., Muratova VA., et al. Polymerase chain reaction in the diagnosis of acute intestinal infections in children's infectious hospital: opportunities and problems. Infekciya i immunitet. 2016; 6(3): 225-31. (in Russian)
20. De Rauw K., Vincken .S, Garabedian L., Levtchenko E., Hubloue I., Verhaegen J., et al. Enteroaggregative Shiga toxin-producing Escherichia coli of serotype 0104:H4 in Belgium and Luxembourg. New Microbes New Infect. 2014; 2(5): 138-43. DOI: 10.1002/nmi2.58.
21. Navarro-Garcia F., Elias W.P. Autotransporters and virulence of enteroaggregative E. coli. Gut Microbes. 2011; 2: 13-24.
22. Taborda R.L.M., Silva L.A.D., Orlandi P.P., Batista F.S., Rodrigues R.S., Matos N.B. Characterization of entero-aggregative Escherichia coli among diarrheal children in Western Brazilian Amazon. Arq Gastroenterol. 2018; 55(4): 390-6. DOI: 10.1590/S0004-2803.201800000-84.
23. Persson S., Olsen K.E., Ethelberg S., Scheutz F. Subtyping method for Escherichia coli Shiga toxin (verocyto-toxin) 2 variants and correlations to clinical manifesta-
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
tions. J Clin Microbiol. 2007; 45(6): 2020-20214. DOI: 10.1128/JCM. 02591-06.
24. Bielaszewska M., Friedrich A.W., Aldick T., Schürk-Bulgrin R., Karch H. Shiga toxin activatable by intestinal mucus in Escherichia coli isolated from humans: predictor for a severe clinical outcome. Clin Infect Dis. 2006; 43(9): 1160-7. DOI: 10.1086/508195.
25. Makarova M.A., Kaftyreva L.A. Characteristics of E. coli virulence factors of groups O111, O26, O55 isolated from children with acute intestinal infection. Moleku-lyarnaya diagnostika-2017. 2017: 334-5. (in Russian)
26. Gomes T.A.T., Elias W.P., Scaletsky I.C.A., Guth B.E.C., Rodrigues J.F., Piazza R.M.F., et al. Diarrheagenic Escherichia coli. Braz J Microbiol. 2016; 47(1): 3-30. DOI: 10.1016/j.bjm.2016.10.015.
27. Mirsepasi-Lauridsen H.C., Vallance B.A., Krogfelt K.A., Petersen A.M. Escherichia coli pathobionts associated with Inflammatory Bowel Disease. Clin Microbiol Rev. 2019; 32(2): e00060-18. DOI: 10.1128/CMR.00060-18.
28. Walczuk U., Sobieszczanska B., Turniak M., Rzeszutko M., Duda-Madej A., Iwanczak B. The prevalence of mucosa-associated diffusely adherent Escherichia coli in children with inflammatory bowel disease. Adv Clin Exp Med. 2019; 28(7): 899-905. DOI: 10.17219/acem/94149.
29.MUK 4.2.992-00 methods for isolation and identification of enterohemorrhagic E. coli O157:H7: Guidelines [MUK 4.2.992-00 Metody cydeleniya I identn-fikatsii enterogemorragicheskoy kishechnoy palochki E. coli O157:H7: Metodicheskie ukazaniya МУК 4.2.992-00]. Moscow: Federal center of Gossanepid-nadzor of the Ministry of health of Russia. 2001; 21 p. (in Russian).
30. O'Sullivan J., Bolton D.J., Duffy G., Baylis C., Tozzoli R., Wasteson Y., et al. Methods for Detection and Molecular Characterization of Pathogenic Escherichia coli. Pathogenic E. coli Network Coordination action food-ct-2006-036256. AFRC, 2007.
31. Gouali M., Ruckly C., Carle I., Lejay-Collin M., Weill F.X. Evaluation of CHROMagar STEC and STEC O104 chromogenic agar media for detection of Shiga toxinproducing Escherichia coli in stool specimens. J Clin Microbiol. 2013; 51(3): 894-900. DOI: 10.1128/ JCM.03121-12
32. Perelle S., Dilasser F., Grout J., Fach P. Detection by 5'-nuclease PCR of Shiga-toxin producing Escherichia coli O26, O55, O91, O103, O111, O113, O145 and O157:H7, associated with the world's most frequent clinical cases. Mol Cell Probes. 2004; 18(3): 185-92. DOI: 10.1016/j.mcp.2003.12.004.
33. Humphries R.M., Linscott A.J. Laboratory diagnosis of bacterial gastroenteritis. Clinical Microbiology Reviews. 2015; 28(1): 3-31.
34. Svetoch E.A., Volozhancev N.V, Veryovkin W, Myaki-nina VP., Alyoshkin A.V, Kiselyova I.A., et al. Diagnostic bacteriophage V32 as a tool for rapid identification of Escherichia coli serogroup O157. Klinicheskaya labora-tornaya diagnostika. 2019; 64(1): 57-64. (in Russian)
35. Karcev N.N., Fursova N.K. Epidemiology, properties and laboratory diagnostics of enterotoxigenic Escherichia coli. Bakteriologiya. 2018; 3(1): 45-9. (in Russian)
36. Egorova SA, Makarova MA, Kaftyreva LA. The etiological significance of conditionally pathogenic enterobacteria in acute intestinal diseases and dysbiotic conditions of the intestine. Infekciya i immunitet. 2011; 1(2): 181-4. (in Russian)
37. Jiang Z-D, Butzler J-P. The bacterial pathogens. Travelers' diarrhea. 2nd ed. BC Decker Inc. 2008: 6-17.
38. Liaqat I., Sakellaris H. Biofilm formation and binding specificities of CFA/I, CFA/II and CS2 adhesions of enterotoxigenic Escherichia coli and Cfae-R181A mutant. Braz J Microbiol. 2012; 43(3): 969-80. DOI: 10.1590/ S1517-838220120003000018.
39. Gorelov A.V., Bondareva A.V Starting therapy of escherichiosis in children. Lechenie iprofilaktika. 2016; 4(20): 69-73. (in Russian)
40. Makarova M.A., Kaftyreva L.A., Matveeva Z.N. Biological properties of E. coli strains of serogroup O144, registered in St. Petersburg as causative agents of acute intestinal infections. Bakteriologiya. 2018; 3(4): 12-5. (in Russian)
41. Pechkurov D.V., Bochkareva N.M., Gasilina E.S. Principles of therapy of acute intestinal infections in children at the present stage. Farmateka. 2017; 11(344): 57-62. (in Russian)
42. Topchij N.V, Toporkov A.S. Bacteriophages in the treatment of acute intestinal infections. Medicinskij sovet. 2015; 8: 74-81. (in Russian)
43. Canton R., González-Alba J.M., Galán J.C. CTX-M Enzymes: Origin and Diffusion. Front Microbiol. 2012; 3: 110. DOI: 10.3389/fmicb.2012.00110.
44. Kotlova B.V, Kokoreva S.P. Regional monitoring of antibiotic resistance of pathogens of acute intestinal infections according to the Regional children's clinical hospital No. 2. Nauchno-medicinskij vestnik Central'nogo CHernozem'ya. 2018; 72: 63-8. (in Russian)
45. Karpinski T.M., Szkaradkiewicz A.K. Characteristic of bacteriocines and their application. Pol. J. Microbiol. 2013; 62: 223-35.
46. Kuznecova M.V, Maslennikova I.L., Zgur-Bertok D., Starcic Eijavec M. Conjugative gene transfer is a new mechanism of antimicrobial action of probiotic drugs. Vestnik Permskogo nauchnogo centra UrO RAN. 2017; 4: 45-52. (in Russian)
47. Kontareva VYU., Kryuchkova VV Study of the influence of enriched kefir products on the development of enterobacteria. Tekhnika i tekhnologiya pishchevyh proizvodstv. 2017; 47(4): 54-9. DOI 10.21603/20749414-2017-4-54-59. (in Russian)
48. Bekhtereva M.K., Luppova N.E., Privorotskij VF. Diarrhoea travelers in adults and children. Voprosy prak-ticheskojpediatrii. 2014; 9(2): 48-58. (in Russian)
49. Haliulina S.V., Anohin VA. Therapy of acute intestinal infections in children. Proven effectiveness (literature review). ZHurnal infektologii. 2013; 5(4): 5-13. (in Russian)
Поступила 23 октября 2019 Принята в печать 22 июня 2020
