CC BY
314
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА, № 1, 2012
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 579.842.11:579.22
Л. А. Кафтырева, С. А. Егорова, М. А. Макарова, А. В. Забровская, З. Н. Матвеева,
Л. В. Сужаева, Ю. А. Артамонова
ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ E. COLI О104:Н4 — ВОЗБУДИТЕЛЯ КРУПНОЙ ПИЩЕВОЙ ВСПЫШКИ, ВОЗНИКШЕЙ В ГЕРМАНИИ В МАЕ 2011 Г.
ФГУН Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора
В обзоре представлена характеристика E. coli О104Н4 — возбудителя крупной пищевой вспышки, возникшей весной 2011 г. в Германии, с учетом его антигенных свойств и факторов патогенности. Возбудитель обладает сочетанием факторов патогенности двух групп диареегенных эшерихий: шига-подобным токсином, характерным для энтерогеморрагических E. coli, и адгезинами энтероаггрегативных E. coli.
Ключевые слова: E. coli, 0104, гемолитико-уремический синдром, шига-подобный токсин, БЛРС
Kaftyryeva L.A., Yegorova S.A., Makarova M.A., Zabrovskaya A.V., Matveyeva Z.N., Sujayeva L.V., Artamonova Yu.A.
THE CHARACTERISTICS OF BIOLOGICAL PROPERTIES OF E. COLI O104:H4 - THE CAUSATIVE AGENT OF LARGE-SCALE ALIMENTARY ICTUS IN GERMANY MAY 2001 The review presents the characteristics ofE. coli O104H4, the causative agent of large-scale alimentary ictus in Germany in spring time 2011. The antigenic characteristics and factors of E. coli pathogenicity are taken into account. The causative agent has a combination ofpathogenic factors of two groups ofdiarrheigenic Escherichia: shigella similar toxin, specific for entero-hemorrhagic E. coli and adhesins of enteroaggregative E. coli.
Key words: E. coli, O104, hemolytic-uremic syndrome, shigella similar toxin
21 мая 2011 г. в Германии зарегистрирована вспышка острой кишечной инфекции (ОКИ), осложненная развитием гемолитико-уремического синдрома (ГУС). По официальным данным ВОЗ на 23.06.2011 г., число заболевших достигло 3792 случаев (включая 2938 случаев ОКИ и 854 случая, осложненных развитием ГУС), из них 43 со смертельным исходом. Большая часть случаев (3587) зарегистрирована на административных территориях Германии (причем 66% случаев возникли в пяти северных территориях, таких как Гамбург, Шлезвиг-Гольштейн, Бремен, Мекленбург-Вор-поммерн и Нижняя Саксония). Среди заболевших преобладают лица от 20 лет и старше (88%), женщины составляют более 70%. Случаи ОКИ с развитием ГУС также отмечены в 14 странах Евросоюза (Дания, Франция, Нидерланды, Норвегия, Австрия, Испания, Швеция, Швейцария и др.), а также в США и Великобритании. Почти все заболевшие в перечисленных странах в мае— июне 2011 г. посещали северные районы Германии или имели контакты с заболевшими ОКИ, вовлеченными в эту вспышку [14].
Возбудителем этой вспышки является редкий серотип E. coli О104:Н4. В прошлом штаммы E. coli О104:Н4 выделяли у людей в Германии дважды в 2001 г. и один раз в Корее в 2005 г. [8,15]. Кроме того, согласно данным ECDC (Европейский Центр по контролю за заболеваниями), в 2004—2009 гг. десять человек были инфицированы E. coli О104 в странах Евросоюза [12]. Штаммы этой серогруппы не вызывали ОКИ с таким числом заболевших и выраженной тяжестью заболевания. Во время текущей вспышки заболевания протекали, как правило, с синдромом гемоколита и характеризовались необычайно высокой частотой развития осложнений: 1 случай ГУС на 3 случая неосложненной ОКИ.
Несмотря на то что E. coli объединены в один вид, среди них насчитывается большое число разновидностей, отличающихся по антигенным и ферментативным свойствам, чувствительности к бактериофагам и колицинам, по степени антагонистической активности, патогенности и наличию комплекса факторов вирулентности. В биологическом плане E. coli являются микроорганизмами, которые способны активно обмениваться генетической информацией (путем горизонтального переноса генов) как внутри вида E. coli, так и с другими энтеробактерия-
Для корреспонденции:
Кафтырева Лидия Алексеевна Адрес: 197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14 Телефон: +7(812)232-48-83 E-mail: pasteur@LK14290.spb.edu
ми (Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.). Как правило, интенсивный обмен генетической информацией происходит с помощью мобильных генетических элементов (плазмид, бактериофагов, IS-элементов, транспозонов и др.) путем конъюгации, трансформации или трансдукции. Процессы обмена генетической информацией происходят постоянно, как в живом организме (человека и животных), так и во внешней среде. Подтверждением этого факта является стремительное, практически неуправляемое нарастание в популяции энтеробактерий уровня резистентности к антимикробным препаратам (АМП), которое обусловлено горизонтальным переносом генов резистентности мобильными генетическими элементами. E. coli входит в число семи микроорганизмов, отобранных в качестве индикаторов развития резистентности в европейской системе надзора за чувствительностью микроорганизмов к АМП [European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net)].
В процессе эволюции некоторые серовары E. coli приобрели различные факторы патогенности, что позволило отнести их к патогенным. Диареегенные Е. coli отличаются от условно-патогенных Е. coli по наличию определенных факторов патогенности, их генетической детерминации, принадлежности к конкретному серологическому варианту [9]. В зависимости от набора факторов патогенности и особенностей патогенеза вызываемых заболеваний различают пять основных "патогрупп" диареегенных эшери-хий: 1. ЕТЕС (энтеротоксигенные Е. coli) — продуцирующие энтеротоксины и вызывающие заболевания, клинически похожие на холеру; 2. EIEC (энтероинвазивные Е. coli) — способные к инвазии и размножению в эпителиальных клетках слизистой толстого кишечника за счет наличия факторов инвазии, как и возбудители шигеллезов; вызывают заболевания клинически не отличимые от дизентерии; 3. ЕРЕС (энтеропатогенные Е. coli) — имеют факторы адгезии, вызывают ОКИ преимущественно у детей раннего возраста; 4. ЕАЕС или EAggEC (энтероаггрегативные E. coli); 5. ЕНЕС (энтерогеморрагические E. coli).
Последние две группы следует рассмотреть подробно. К группе ЕАЕС (энтероаггрегативные E. coli) относят эшерихии, адгезия которых к энтероцитам происходит путем агрегации [13]. ЕАЕС не продуцируют токсины, и не все штаммы ЕАЕС способны вызывать диарею у человека. ЕАЕС — гетерогенная группа бактерий, которая имеет большой набор факторов вирулентности. Вклад каждого из этих факторов в возникновение диареи изучен не до конца. Большинство штаммов ЕАЕС имеют плазмиду 60—65 MDa, называемую рАА, которая кодирует аггрегативно-адгезивные фимбрии AAF/I и AAF/II (ведущий фактор, участвующий в специфической
44
МИКРОБИОЛОГИЯ
адгезии ЕАЕС). Нарушение функции тонкого кишечника происходит за счет аггрегации возбудителя на поверхности эпителиальных клеток. Такие штаммы обладают способностью к размножению и аггрегации у лиц с ослабленной сопротивляемостью к инфекции (дети раннего возраста, лица пожилого возраста, ВИЧ-инфицированные). Они могут вызывать "диарею путешественников". В настоящее время идет интенсивное изучение этой группы эшерихий. Известны патогенез и основные факторы адгезии, идентифицированы серологические варианты E. coli, включенных в эту группу: О7:Н-, О77:Н18, О86:Н-, О126:Н27, О127:Н2 [13].
ЕНЕС (энтерогеморрагические E. coli)—в международной литературе для их обозначения используют синонимические аббревиатуры: ЕНЕС (enterohemorrhagic E. coli), VTEC (verotoxin- или verocytotoxin producing E. coli, поскольку продукция шига-токсинов может быть выявлена в лабораторных условиях на культуре клеток Vero) и STEC (shiga-like toxin-producing/shigatoxin- producing E. coli), так как они способны продуцировать токсины, практически идентичные цитотоксину (шига-токсину) возбудителя дизентерии Григорьева-Шига (Shigella dysenteriae 1). Способность продуцировать токсины кодируется генами, которые переносятся профагами. Описаны два основных типа токсинов: шига-токсин 1 (Stxl), высоко гомологичный шига-токсину S. dysenteriae 1, и шига-токсин 2 (Stx2), который имеет около 60% гомологии с Stx1. Классические штаммы группы ЕНЕС содержат ген еае, кодирующий синтез ин-тимина (белка внешней мембраны клетки), участвующего в адгезии возбудителя к поверхности кишечного эпителия, а также ген hlyA, контролирующий продукцию энтерогемолизина. Известно более 150 различных серотипов E. coli, способных продуцировать шига-токсины. E. coli группы EHEC/STEC могут вызывать заболевания с различными клиническими проявлениями: от колита и гемоколита без внекишечных осложнений до "геморрагического" колита с развитием ГУС и тромбоцитопенической пурпуры (ТПП). ГУС характеризуется триадой основных клинических проявлений: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и острая почечная недостаточность, обусловленная поражением почек (от острого микротромботического гломерулонефрита до двустороннего некроза). В случае развития ГУС пациенты нуждаются в реанимационных мероприятиях, нередко регистрируются летальные случаи. По способности продуцировать шига-токсины штаммы ЕНЕС подразделяют на 3 подгруппы: — только токсин Stx1; — одновременно оба токсина Stx1 и Stx2; — только токсин Stx2. При заболеваниях, вызванных штаммами, продуцировавшими один токсин Stx2, осложнения в виде ГУС возникали в 7 раз чаще, чем при инфекциях, вызванных штаммами, продуцировавшими токсин Stx1 или оба токсина [4].
E. coli О104:Н4, выделенная во время вспышки в Германии детально изучена в Институте Роберта Коха (Берлин) [11]. Штамм обладает следующими характеристиками: подвижная E. coli с типичными культурально-ферментативными свойствами (лактоза+, сорбит+); принадлежит к серологической группе О104 (серотип О104:Н4); имеет ген, кодирующий продукцию шига-токсина 2 типа (stx2), характерного для EHEC/STEC. В то же время вспышечный штамм, в отличие от типичных представителей этой группы, не имеет гена еае (кодирует фактор адгезии интимин) и гена hlyA (кодирует продукцию энтерогемолизина). Детальное изучение вспышечных штаммов выявило у них гены, кодирующие факторы вирулентности ЕАЕС (энтероаггрегатив-ных) (гены aatA, aggR, аар, aggA и aggC, участвующие в процессе адгезии к кишечному эпителию). По результатам генотипиро-вания методом MLST штаммы относятся к сиквенс-типу ST678. Штамм Е. coli О104:Н4 с таким сиквенс-типом MLST ST678 описан около 10 лет назад в Германии у пациента с ГУС [8].
Вспышечные штаммы характеризуются резистентностью к Р-лактамным препаратам (ампициллину, амоксициллин/клаву-лановой кислоте, пиперациллин/сульбактаму, пиперациллин/ тазобактаму, цефуроксиму, цефуроксим-аксетилу, цефокситину, цефотаксиму, цефтазидиму, цефподоксиму) за счет продукции Р-лактамаз: b-лактамазы ТЕМ-1 и Р-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) СТХ-М-15. Штаммы устойчивы к АМП других групп — стрептомицину, налидиксовой кислоте, тетрациклину, триметоприм/сульфаметоксазолу [11].
С начала 2000-х годов в штаммах энтеробактерий, выделенных от людей, появилась и стала распространяться группа генов, кодирующих продукцию СТХ-М-р-лактамаз. Гены обычно расположены на трансмиссивных плазмидах, что обеспечивает быстрое
распространение резистентности. Некоторые клоны, продуцирующие СТХ-М-Ь-лактамазы, стали "международными" и распространились глобально. В результате СТХ-М-Р-лактамазы стали наиболее распространенными БЛРС у штаммов энтеробактерий (E. coli, K. pneumoniae, P. vulgaris, S. Typhimurium), выделенных от людей во всех странах. Исследования, проведенные в России, также свидетельствуют о широком распространении СТХ-М БЛРС среди штаммов E. coli и K. pneumoniae. Мониторинг за циркуляцией возбудителей внутрибольничных инфекций (ВБИ) в Санкт-Петербурге в 2008—2010 гг. показал, что значительная часть штаммов E. coli и K. pneumoniae, выделенных из различного клинического материала госпитализированных пациентов, продуцировали СТХ-М-Р-лактамазы (78,9 и 95,6% соответственно). Продукция СТХ-М-Р-лактамаз выявлена у возбудителей сальмонеллезов человека (S. Virchow, S. Abony) [1]. В последние годы эпидемиология микроорганизмов, продуцирующих СТХ-М-Р-лактамазы, изменилась. В настоящее время штаммы Е. coli, продуцирующие СТХ-М (особенно, СТХ-М-15), все чаще выделяют во внебольничной среде — у пациентов с внебольничными инфекциями различной локализации, а также в составе нормальной микрофлоры кишечника человека. По данным Санкт-Петербургского НИИЭМ имени Пастера в 2009—2011 гг. среди 252 штаммов E. coli, являющихся представителями нормальной микрофлоры кишечника здоровых людей, 10,3% продуцировали СТХ-М-Р-лактамазы. Значимые для медицины БЛРС (включая СТХ-М-15) найдены у штаммов энтеробактерий (Salmonella, E. coli, Klebsiella), выделенных от животных и из пищевых продуктов.
"Вспышечный" штамм E. coli O104:H4 обладает необычной комбинацией факторов патогенности, характерных для двух разных групп диареегенных эшерихий: продуцирует шига-токсин 2 типа (Stx2), как все представители группы EHEC/STEC, но в тоже время обладает еще и плазмидными факторами адгезии (aatA, aggR, аар, aggA, aggC), характерными для группы энтероаггре-гативных E. coli (EAEC/EAggEC). Данная комбинация факторов патогенности крайне редка для E. coli и ранее описана только у штаммов E. coli О111:Н2, вызвавших небольшие вспышки ОКИ с развитием ГУС у детей во Франции. Полная расшифровка генома "вспышечного" штамма, проведенная в Пекинском Институте геномики, показала, что он имеет кольцевую хромосому 5,278 kbp и три плазмиды (88 kbp, 75 kbp и 1.5 kbp) [2]. Хромосома содержит около 5000 кодирующих последовательностей, составляющих 87,09% генома. Плазмида 88 kbp имеет очень большое сходство с плазмидой, обнаруженной ранее у штаммов E. coli, выделенных от лошади, и содержащей дополнительные гены, кодирующие множественную резистентность к АМП; малая плазмида 1,5 kbp содержит два гена: один ген кодирует белок, необходимый для репликации ДНК, другой ген содержит генный кластер аггрегативно-адгезивных фим-брий I (AAF/I) — фактора адгезии, который обусловливает агрег-гационную способность и вирулентность E. coli группы ЕАЕС. Усиленная адгезия штамма к эпителию кишечника способствует системному всасыванию шига-токсина, что может объяснить высокую частоту развития ГУС у заболевших [3]. Гены, ответственные за продукцию шига-токсина у штамма, вызвавшего вспышку, кодируются профагом, интегрированным в бактериальную хромосому (также как и у представителей группы ЕНЕС). В геноме штамма обнаружено несколько инсерционных последовательностей, включая один локус, ассоциированный с множественной резистентностью к АМП. Все это указывает на то, что в эволюции вирулентности и резистентности к АМП данного штамма важная роль принадлежит горизонтальной передаче генов [2].
Результаты исследований позволили уточнить, что "вспышеч-ный" штамм по происхождению относится к группе EAggEC/ EAEC (энтероаггрегативные Е. coli), который получил способность продуцировать шига-токсин в результате интеграции бактериофага в бактериальный геном. Не следует считать "вспышечный" штамм E. coli "совершенно новым" микроорганизмом или мутантом. По биологическим свойствам этот возбудитель является представителем вида E. coli. Генетически такие штаммы являются рекомбинантом и на данный момент их следует обозначать как шига-токсин-продуцирующие энтероаггрегативные Escherichia coli (STpEAEC). В ближайшее время предстоит решить вопрос о резервуаре таких штаммов, так как основными источниками ЕНЕС считаются животные, а ЕАЕС — человек [12].
Целенаправленный поиск энтерогеморрагических эшерихий проводится с начала 2000-х годов практически во всех развитых
45
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА, № 1, 2012
странах и направлен на поиск возбудителей E. coli О157:Н7 [12]. Штаммы этого серовара являются первыми находками группы EHEC/STEC, признанными как возбудитель ОКИ человека. В последние десятилетия зарегистрировано значительное число вспышек ОКИ, обусловленных этим микроорганизмом. За последние несколько лет в странах Евросоюза E. coli O157 являлась самой распространенной среди STEC и составляла 52% от всех зарегистрированных случаев. Этот факт отражает направленность лабораторной диагностики почти исключительно на поиск E. coli O157. Ситуация, возникшая в Германии, показала, что фокусирование лабораторных исследований на поиск только одного возбудителя из группы EHEC/STEC — E. coli O157B7, не позволило оценить реальную роль других сероваров STEC/VTEC (не — E. coli O157).
В 2007—2009 гг, по данным ECDC, в Европе из 9637 подтвержденных случаев EHEC/STEC-инфекции в 548 (6%) случаях развился ГУС. Случаи ГУС зарегистрированы в основном при инфекциях, вызванных возбудителями E. coli О157 (n = 282) и E. coli О21 (n = 60) [12].
По данным Евросоюза в 2004—2009 гг. при исследовании 5910 проб фруктов, овощей и продуктов растительного происхождения найдены 11 проб (0,19%), содержащих возбудителей из группы EHEC/STEC, включая восемь проб (0,14%), контаминированных E. coli O157. В 2008 г. Нидерланды сообщили о 5 пробах овощей (из 947 исследованных), содержащих E. coli O157; в Португалии в кафе обнаружили пробу овощей, готовых к употреблению, положительную на EHEC/STEC, не-E. coli O157; в Испании найдены две EHEC/STEC-положительные пробы овощей среди 23 исследованных; в 2009 г. Швеция сообщила о трех положительных находках E. coli O157 в пробах овощей (из 57 исследованных) [12].
Опубликованные данные о выделении E. coli O104 крайне малочисленны, так как представители этого серовара редко встречались у людей. По данным ECDC, в 2004—2010 гг. в Европе зарегистрировано 10 случаев выделения E. coli O104 от людей, они зарегистрированы в Австрии (1 случай в 2010 г.), Бельгии (1 — в 2008 г), Дании (1 — в 2008 г), Финляндии (1 — в 2010 г), Франции (1 — в 2004 г), Норвегии (1 — в 2006 г. и 3 — в 2009 г.) и Швеции (1 — в 2010 г). Среди заболевших преобладали лица мужского пола в возрасте от 1 года до 76 лет. Один из случаев осложнился развитием ГУС. Четыре случая связаны с посещением других стран (Афганистан, 2008; Египет, 2010; Тунис, 2010; Турция, 2009). Из перечисленных случаев только два штамма E. coli O104 имели Н-антиген 4, т. е. относились к E. coli О104:Н4 (Финляндия, 2010 г. и Франция, 2004 г). Заболевание в Финляндии возникло в результате инфицирования заболевшего во время поездки в Египет [12].
E. coli О104:Н4 выделена дважды в Германии в 2001 г. и один раз в Корее в 2005 г. [8, 15]. В Корее заболевание возникло у 29-летней женщины и осложнилось развитием ГУС, при этом источник инфекции и фактор передачи остались неизвестны. Другие cepoвары E. coli O104, вызывавшие заболевания у людей, относились к серотипам О104:Н2, О104:Н21 и О104:Н-. В 1994 г. в США зарегистрирована вспышка ОКИ, вызванная EHEC/STEC E. coli О104:Н21, связанная с употреблением контаминированного молока [7].
Выявление пищевого продукта, послужившего причиной вспышки в Германии весной 2011 г., проходило в несколько этапов. Исследования с использованием аналитической программы "случай-контроль" показали, что заболевшие достоверно чаще ели огурцы, томаты и листовой салат, чем здоровые люди из контрольной группы. Дальнейшее эпидемиологическое расследование на основе когортного исследования позволило ретроспективно с высокой степенью вероятности сузить перечень предполагаемых факторов передачи до одного — проростков бобовых культур. Все заболевшие ели проростки, причем лица, употреблявшие их в пищу, имели риск заболеть данной инфекцией в 9 раз выше по сравнению с теми, кто их не ел [6].
Эпидемиологи Германии полагают, что контаминированная продукция поступила из сельскохозяйственного предприятия в Нижней Саксонии, что соответствует географическому распространению случаев заболеваний. Поставки проростков от этого производителя не могут объяснить все возникшие случаи заболеваний E. coli О104:Н4 в пяти административных территориях Германии. Эпидемиологи Германии изучают возможные источники контаминации этого конкретного сельскохозяйственного производства. Не исключена контаминация продуктов этим возбудителем в результате деятельности человека. Источниками инфекции могли быть вода, поставщики сырья или семена, использованные для получения
проростков. Информация, предоставленная властями Нижней Саксонии, подтверждает гипотезу, что семена могли стать источником контаминации проростков. Ученые из Федерального Института по Оценке Риска (BfR) подтвердили, что штаммы E. coli О104:Н4, выделенные из сырых проростков семян, приобретенных в розничной сети, вызывали семейные заболевания в регионе Северный Рейн-Вестфалия и идентичны возбудителю, выделенному от заболевших в других районах Германии [6].
Лабораторная диагностика заболеваний, вызываемых диареегенными эшерихиями, должна быть комплексной и включать бактериологический метод и детекцию факторов патогенности или генов, ответственных за их продукцию (ПЦР; ИФА, иммунохроматографические тесты и др.). Во многих странах для обоснования этиологической роли клинических штаммов эшерихий при ОКИ, до проведения традиционного серотипирования используют методы выявления факторов (генов) вирулентности "классических" диареегенных Е. coli. Серологическую идентификацию возбудителя проводят после получения положительного результата [10].
Постановка этиологического диагноза ОКИ необходима, так как назначение адекватной терапии на ранней стадии заболевания способно снизить риск развития ГУС и почечной недостаточности, и улучшить исход заболевания. Назначение антимикробной терапии при EHEC/STEC-инфекции может ухудшить состояние пациента [5]. Быстрая идентификация возбудителей необходима для выявления новых сероваров. Это позволит эффективно и своевременно проводить противоэпидемические и профилактические мероприятия.
Заключение, сделанное международными экспертами по итогам расследования вспышки [12]:
1. Вспышка в Еермании в мае—июне 2011 г. вызвана энте-роаггрегативной шига-токсин-продуцирующей E. coli серотипа О104:Н4. До этой вспышки данный возбудитель крайне редко обнаруживался у людей и никогда не обнаруживался у животных или в пищевых продуктах.
2. На сегодняшний день вспышка E. coli О104:Н4 в Германии признана одной из самых крупных вспышек EHEC/STEC и ГУС в мире.
3. "Вспышечный" штамм содержит факторы патогенности двух групп диареегенных эшерихий (EHEC/STEC и ЕАЕС). Данные геномного исследования позволяют предположить, что штамм энтероаггрегативной E. coli получил ген stx2 от шига-токсин-продуцирующей E. coli.
4. В странах Евросоюза штаммы EHEC/STEC чаще всего находят в мясе крупного рогатого скота (КРС) и других жвачных животных, а также в сыром молоке. Доля положительных проб невелика. У животных EHEC/STEC чаще всего выделяют от КРС и овец, а распространенность этих штаммов также очень низка.
5. Штаммы EHEC/STEC очень редко обнаруживали в овощах и фруктах, тем не менее, именно овощи служили фактором передачи в ряде ранее зарегистрированных вспышек в странах Евросоюза. * 1
ЛИТЕРАТУРА
1. КафтыреваЛ. А., Егорова С. А., МакароваМ. А. и др. // Дальневосточный журн. инфекц. патол. — 2010. — № 17. — С. 124—129.
2. BGI releases the complete map of the Germany E. coli O104 genome and attributed the strain as a category of Shiga toxin-producing enteroaggregative Escherichia coli (STpEAEC). — 16.06.2011. — http://www.bgisequence.com/eu/newsandevents/news/bgi-releases-the-complete-map-of-the-germany-e-coli-o104-genome
3. Bielaszewska M., Mellmann A., Zhang W. et al. Characterisation of
the Escherichia coli strain associated with an outbreak of haemolytic uraemic syndrome in Germany, 2011: a microbiological study / Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication. — 23 June 2011. — http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS
1473- 3099%2811%2970165-7/fulltext
4. CaprioliA., BrugnireH., OswaldE. // Vet Res. — 2005. — Vol. 36, N 3. — P. 289—311.
5. EHEC infection and antibiotic therapy. — 04.06.2011. — http:// www.rki.de/cln_145/nn_217400/EN/Home/dgi_ehec_antibiotika_ 20110604,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/dgi_ehec_ antibiotika_20110604.pdf
6. EHEC outbreak: BfR also advises against the consumption of homegrown raw sprouts and germ buds, 18/2011, 12.06.2011. — http:// www.bfr.bund.de/en/press_information/2011/18/ehec_outbreak_ bfr_also_advises_against_the_consumption_of_home_gr_own_ raw_sprouts_and_germ_buds-70959.html
46
ЛАБОРАТОРНАЯ МЕДИЦИНА ЗА РУБЕЖОМ
7. FengP., WeagantS. D., MondaS. R. // J. Clin. Microbiol. — 2001. — Vol. 39, N 1. — P. 24—28.
8. Mellmann A., Bielaszewska M., Kuck et al. // Enterohemorrhagic // Emerg. Infect. Dis. — 2008.- Vol. 14, N 8. — P. 1287—1290.
9. Nataro J., Kaper J. B. // Clin. Microbiol. Rev. — 1998. — Vol. 11. — P. 142—201.
10. Recommendations for diagnosis of shiga toxin-producing Escherichia coli infections by clinical laboratories // Morbid. Mortal. Wkly Rep. — 2009. — Vol. 58, N RR-12. — http: //www.cdc.gov/mmwr/ PDF/rr/rr5812.pdf
11. Robert Koch institute. ЕНЕС O104:H4. — 22.06.2011. — http:// www.rki.de/cln_145/nn_217400/EN/Home/EHECO104,templateId =raw,property=publicationFile.pdf/EHECO104.pdf
12. Shiga toxin/verotoxin-producing Escherichia coli in humans, food
and animals in the EU/EEA, with special reference to the German outbreak strain STEC O104/ Technical Report of EFSA/ECDC. — http: //ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/1_106_TER_
EColi_ioint_EFSA.pdf
13. Weintraub A. // J. Med. Microbiol. — 2007. — Vol. 56. — P. 4—8.
14. WHO EURO. EHEC outbreak: Update 22. — 23.06.2011. — http:// www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/emergencies/ international-health-regulations/news/news/2011/06/ehec-outbreak-update-22
15. WooKyunBae, Youn KyoungLee, Min Seok Cho et al. // Yonsei Med. J. — 2006. — Vol. 47, N 3. — P. 437—439.
Поступила 30.06.11
ЛАБОРАТОРНАЯ МЕДИЦИНА ЗА РУБЕЖОМ
© А. К. СЭЕНГЕН, Р. Н. ХРИСТЕНСОН, 2012 УДК 616.831-005-036.11-074
А. К. Сэенген, Р. Н. Христенсон
БИОМАРКЕРЫ ИНСУЛЬТА: ПРОГРЕСС И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОЗА,
ПРОГНОЗА, ДИФФЕРЕНЦИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ1
Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN; Department of Pathology, University of Meryland School of Medicine, Baltimore, MD (A. K. Saengen, R. N. Christenson. Stroke Biomarkers: Progress and Challenges for Diagnosis, Prognosis, Differentiation and Treatment // Clin. Chem. — 2010. — Vol. 56, N 1. — P. 21 —33)
Инсульт является разрушительным состоянием, охватывающим широкий ряд патофизиологических форм, включающих тромбоз, кровоизлияние и эмболию. Современный диагноз инсульта основан на данных клинического обследования и в дальнейшем дополняется различными технологиями нейроизображений (изображений головного мозга). Одиночные биомаркеры или их многочисленные наборы, которые можно применять в острой форме для диагностики инсульта, для дифференцирования типов инсульта или даже для предсказания начального или повторного инсульта, могут оказаться очень ценными.
Авторы обсуждают современную классификацию, диагностику и лечение инсульта, сосредоточиваясь на применении новейших биомаркеров, как одиночных, так и в составе панели, которые изучали в разных клинических ситуациях.
Современная диагностика инсульта затруднена, диагноз оказывается отсроченным из-за отсутствия подходящего механизма быстрого (идеально у постели больного), точного и аналитически чувствительного метода диагностики, основанного на определении биомаркеров. Существует явная потребность в дальнейшей разработке исследований в этой области.
Потенциальные биомаркеры нуждаются в быстром проведении клинического подтверждения их использования для диагностики острого и^ули^ что должно улучшить исход заболевания и качество жизни пациентов.
В западных странах инсульт является третьей важной причиной смертности после ишемической болезни сердца и онкологических заболеваний. В мире насчитывается более 50 млн человек, выживших после инсульта и преходящей ишемической атаки (transient ischemic attack — TlA). Из 5 выживших после инсульта как минимум 2 больных будут переносить инсульты в последующие 5 лет [1], создавая возрастающую нагрузку для экономических и оздоровительных инфраструктур.
Недавние разработки предполагают мировую величину экономической стоимости инсульта около 68,9 млрд долларов США 1
1 Перевод обзора публикуется на основе соглашения между редакциями журналов "Clinical Chemistry" и "Клиническая лабораторная диагностика".
[1], включая прямые и непрямые расходы [1]. Только в США насчитывается 5—6 млн человек, выживших после инсульта, которые имеют высокую степень инвалидности, а 20% пострадавших требуется уход в течение 3 мес после инсульта [1, 2].
Различные популяции находятся в зоне риска развития инсульта. Это заболевание касается не только пожилых людей, поскольку 1/3 больных, перенесших инсульт, находятся в возрасте до 65 лет. Афроамериканцы имеют в 2 раза больший риск, чем представители европеоидной расы, а у женщин риск выше, чем у мужчин.
В 2005 г. в США в структуре смертности у женщин 60,6% составила смерть от инсульта, причем рост смертности объясняли увеличением продолжительности жизни [1]. В то же время любой человек может быть в зоне риска инсульта, если он имел в прошлом воспалительный процесс и факторы риска развития заболеваний сосудов, включая инфаркт миокарда, коагулопатии, заболевания периферических сосудов, гипертоническую болезнь или сахарный диабет.
Классификация инсультов. Терминология инсультов охватывает широкий ряд патофизиологических состояний, которые включают тромбозы, эмболию и кровоизлияния. В широком смысле инсульт классифицируют как ишемический или геморрагический; при этом ишемический инсульт составляет примерно 85% от общего количества инсультов [1, 3].
Ишемический инсульт первично обусловлен или внутричерепным тромбозом, или внечерепной эмболией. Внутричерепной тромбоз возникает в основном из-за атеросклероза, в то время как внечерепная эмболия обычно происходит из внечерепных артерий или миокарда вследствие одновременного инфаркта миокарда, стеноза миокарда, эндокардита, трепетания предсердий, дилатационной кардиомиопатии или застойной сердечной недостаточности. Геморрагический инсульт классифицируют либо как внутримозговую геморрагию (intracerebral hemorrhage — ICH), либо как субарахноидальную геморрагию (subarachnoid hemorrhage — SAH). ICH происходит из ослабленных мозговых сосудов, разрыв которых обусловливает локализованную гематому внутри паренхиматозного пространства мозга. При SAH геморрагия образуется вне мозга и выявляется в спинномозговой жидкости (СМЖ).
47
