CC BY
12
ЕР1Г1ШТ1К СЫНАМАСЫНЫН, ЛОРАТАДИН ГЕНЕРИК ТАБЛЕТКАЛАРЫН САЛЫСТЫРУДАГЫ ЭСЕР!
Г.К. ЕЛЕКЕН, Г.О. УСТЕНОВА
С.Ж. Асфендияров атындагы Цазац ¥лттыц Медицина Университету Алматы, Цазацстан
УДК 615.216.22:616.451.22:615.07
Берыген мацалада ертштШ сынамасыныц курамында лоратадиш бар генерик таблеткаларын салыстыру мысалдары керсетлген. Ертштк цисыц сызыцтарынын байцайтынымыз лоратадиннщ жаксы еритш ортасы, ягни pH 1,0 туз цышцылы ерiткштi цолдану арцылы жасалган зерттеулерде цисыц сызыцтардыц бiр-бiрiнен айырмашылыцтары бар екенн кере аламыз. Лоратадин белсендi затыныц теменгi pH керсеткштертде дэршк цалыптан жаксы босап шыгатынын дэлелдейдь
Tyürndi свздер: «ЕртштШ» сынамасы, лоратадин, мини таблеткалар
Юркпе. Аллергиялык сыркаттардын созылмалы жэне етюр кезендершде лоратадин препараттары ете кен аукымда колданылады. Ауыз куысы аркылы колданылатын лоратадин дэршк калыптары, эаресе таблеткаларынын биожеткiлiктiлiгi ете жогары болып келедi [1].
Бiрак кеп байкалатын кубылыс болып терапевтикалык эсеретуiнде айырмашылыктар байкалады, бул жагдайды генерик таблеткалардагы лоратадиннщ дэршк калыптан босап шыгу жылдамдыгымен TYсiндiруге болады [2]. Кдйта жасалган дэрiлiк калыптардын биоэквиваленттiлiгiн растайтын бiрден-бiр сынама осы ерiгiштiк сынамасы болып келедi жэне бул айырмашылык жэне уксастык мэселесшщ шешушi факторы болып табылады [3].
Мацсаты. Макаланын максаты болып «ертштж» сынамасын ЖYргiзу аркылы лоратадин генерик препараттарын бiр-бiрiмен салыстыра отырып, дайындалган минитаблеткалардын
биожеткiлiктiлiгiн аныктау болып табылады [4]. Соцгы кездерде аталмыш сынаманы in vivo зерттеулершде кайта жасалган дэрiлерге салыстырмалы сынама ретшде колдану да усынылатын болды. Белсендi заттын дэрiлiк калыптан босап шыгуына екi TYрлi фактордын эсер ететшш бiлемiз [5]: субстанциянын физика-химиялык касиеттерi (ерiгiштiгi, белшек елшемдер^ кристалдык ^ш) жэне дэрiлiк калыпка тэуелдi факторлары (дайындау технологиясы, косымша заттары). FDA акпараты бойынша [6] ендiрiс Yшiн катты дэрiлiк калыптарга ерiгiштiк сынамасын жасауга 1995 жылы усынылган iшiне дэрiлiк заттын ертштт мен онын асказан iшек жолдарында сiнуi кiрген дэрiлiк заттын биофармацевтикалык жiктелуi кiредi. Барлыгымызга белгiлi болгандай «жаксы еридЬ деп pH 1-8 мэншде 250 мл буферде белмендi заттын барлык мелшерi ерiп кеткендi айтады. Сонымен катар «жаксы сщедЬ деп асказан-iшек жолдарынан белсендi заттын 90 % - дан кем емес мелшершщ ануш айтады[7]. Осыган байланысты келесi жiктеулердi бiлемiз:
- жаксы еридi + жаксы сщед^
- жаман еридi + жаксы сщед^
- жаксы еридi + жаман сщед^
- жаман еридi + жаман сiнедi.
Ерiгiштiк сынамасы бойынша зерттеудщ ен карапайым Typi болып екiншi топтагы дэрiлiк заттар табылады, ейткеш дэл осыларга субстанциянын белшек мелшер^ кристалдык кYЙi, дэршк калыптын тури мен касиетi эсер етедь Зерттеу барысында каркынды кызыгушылыкты шакыратын бipiншi жэне Yшiншi топ заттары болып табылады[8]. Дэpiлiк калып касиетi, субстанциянын белшек мелшеpi жэне кристалдык куш бул жагдайда дэршк заттын босап шыгуына ете улкен эсер ете коймайды, сондыктан бул дэршк заттыр Yшiн еpiгiштiк сынамасынын куны канша деген сурак туындайды. Сондыктан осы мэселеш шешу максатында зерттеу нысанасы pетiнде H1 -гистамин рецепторларынын блокаторы дэpiлiк зат тобы, онын шшде лоратадин тандалып отыр. Лоратадин молекуласынын курамында негiзгi орталык - ароматты пиридин азот атомынын ( сурет 1) болуы - бул заттын кышкылды минерал еpiткiштеpде жаксы еритшш бiлдipедi. Лоратадин суда мулде еpiмейдi деуге болады. Асказан селi ортасында, ягни pH 1-4 аралыгында негiзгi азот атомы иондалган калпында болгандыктан лоратадин осы ортада жаксы еридь
Ауыз куысы аркылы кабылданган лоpатадиннiн биожеткiлiктiлiгi айтарлыктай жогары [9]. Сондыктан да бул дэршк затты биофармацевтикалык жжтеудщ бipiншi тобына жаткызуга болады.
Тэжiрибелiк бвлiм. Зерттеу нысаналары pетiнде курамында белсендi зат лоратадиш бар эpтYpлi ендipушiлеpдiн таблеткалары колданылды: Кларисан 10 мг (Санто, Казакстан), Лоратал, 10 мг («Нобель», Казакстан), дайындалган минитаблеткалар, 1.0 мг. Ертштж тестiсi фармакопеядагы «Ертштж» бабына сэйкес «лопасты араластыргыш» аппаратынмен <^агта test» кондыргысында ЖYpгiзiлдi. Еpiту ортасынын келемi - 900 мл, температурасы - 37°С курады. Лопасты араластыргыштардьщ айлану жылдамдыгы - 80 айн/мин курады. Ерггюш ортасы pетiнде pH 1,0 туз кышкылы еpiтiндiсi колданылды. Орта рН - ынын дайындалуын рН-метрдщ кемегiмен кадагалап отырдык. Зерттеулер эpбip препараттын алты TYpлi Yлгiлеpiне минитаблеткаларына ЖYpгiзiлдi. Сынамаларды алу уакыты тэжipибе басталган сон эpбip 1, 3, 5, 15, 30 мин сайын алып отырдык. Алынган сынама келемi - 5 мл курады. Сынама алынып болган сон сынамага кеткен келемдi
тура сондаи келемдеп туз ;ышк;ылы ертндюшен толы;тырып отырды;. Алынган сынамаларды ер1тк1ш ортасымен суИылтып, «а; жш» типт1 ;агаз сузг1ш ар;ылы сузг1ден етгазш, суз1лген фильтраттын, б1р1нш1 белшег1н тегш тастап отырды;. Санды; аны;тауды УК-спектрофотометрия эд1с1мен DT 800 типт1 спектрофотометр (Е™ека , Франкфурт, Германия) ;урылгысында 280 нм тол;ын узындыгында журпздж. Салыстырмалы ер1т1нд1 рет1нде сэИкес ергггашт ;олданды;. Жург1з1лген эрб1р зерттеу ушш концентрациясы 10 мкг/мл-ге тен, белек - белек стандартты улг1 ертндюш даИындады;. Стандартты ер1т1нд1лерд1 «а; жш» типт1 ;агаз сузг1ш ар;ылы сузгщен етк1зд1к (сынама ер1т1нд1лер1 тэр1зд1). Стандартты шарт жагдаИда (лопасты араластыргыш аИналу жылдамдыгы 80 аИн/мин, ер1тк1ш ортасы - НС1 рН 1,0 мэшмен, ер1тк1ш ортасынын, келем1 - 900 мл, орта температурасы - 37°С) «Кларисан», «Лоратал» 10 мг жэне «минитаблеткалар» 1 мг таблеткаларынан лоратадиннщ босап шыгу ;исы; сызьщтары алынды. Алынган зерттеу нэтижелер1не сэИкес (сурет 1) лоратадин курамды таблеткалар ертнд1ге дегенмен
тез етет1н1н баИ;аИ аламыз 15 минуттын, 1ш1нде белсенд1 заттын, 70% - дан кем емес мелшер1 босап шыгады, осыдан кешн ер1г1шт1к жылдамдьны курт темендеИд1. Кебшесе паИда болатын жаИт, босап шыгу ;исы;тарынын арасында ен, аИырмашыльны ;атты баИ;алатын кездер1 болып ер1г1шт1к тестшщ 1 минутты; нуктес1ндег1 нэтижес1 табылады. FDA а;параттарына суИенет1н болса;, б1ршш1 жэне уш1нш1 топтагы дэр1л1к заттын босап шыгуын ер1г1шт1к тест1мен тексергенде алгаш;ы алынатын сынама нуктес1 жэне аралары эрб1р бес немесе он минутты ;урау керек. Бул дегешм1з модифицирленген емес дэр1л1к препараттарды тексеру барысында босап шыгу алпыс - жетшс минут 1ш1нде ер1г1шт1к ;исьнында кем дегенде алты нуктенщ болуы ти1с. К^исьщтар арасындагы аИырмашылы;ты кезбен керу ар;ылы ажырата аламыз.
Алынган нэтижелерге суИене отырып, даИындарган минитаблеткалардын, босап шыгуы нары;та бурыннан келе жат;ан препараттардан еш аИырмашыльны жо; деИ аламыз. Сонымен ;атар босап шыгу ;исы;тарын теменде кере аламыз.
280
\Л/ауе1епди|[пт]
Сурет 1 - Хроматограммадагы Кларисан курамындагы лоратадиннщ босап шьну к;исыгы
Сурет 2 - Хроматограммадагы Лоратал ;урамындагы лоратадиннщ босап шыгу ;исыгы
Сурет 3 - Хроматограммадагы минитаблеткалар курамындагы лоратадиннщ босап шыгу ;исыгы
120
95,7293.7594,23
10
106.51
95,50
107,64 102,97 97,16
20 30 40 50
уа^ыты
Сурет 4 - Дэр1л1к заттардын, босап шыгуы
60
70
0
Жогарыдыгы диаграммада бершген 1 санымен белг1ленген Кларисан 10 мг (Санто, Кдзак;стан) таблеткалары, 2 санымен белгшенген Лоратал, 10 мг («Нобель», Кдзак;стан) таблеткалары, ал 3 санымен белгшенген даИындалган минитаблеткалар, 1.0 мг. Соныммен диаграммада керсет1лгендеИ даИындалган таблеткалардын, нары;та жа;сы орны;;ан препараттардан еш аИырмашылыгы жо; демек, биожеткшп талаптарга сэИкес деп на; аИтуга болады.
Цорытынды
1.Курамында лоратадины бар генерик препараттарын салыстыру ма;сатында аИырмашылы; жэне у;састы; урд1стер1н паИдалана отырып «ертштж» тест1н ;олдануга болатындыгына кез жетюзе аламыз.
2.Курамында лоратадины бар генерик препараттарын салыстыру барысында босап шыгу ;исы;тарынын б1р-б1р1нен аИырмашылыгын ер1тк1ш орта ретшде рН мэн1 1,0 болатын туз ;ыш;ылын ;олдана отырып жузеге асатынын б1ле аламыз.
ЭДЕБИЕТТЕР Т1З1М1
1 А.П. Мешковский. Место дженериков в лекарственном обеспечении // Фарматека. - 2003. - № 3. - С. 103-108.
2 M.E. Ruizl, A. Gregorinil, A. Talevi et al. Dissolution Studies of Generic Medications: New Evidence of Deviations from the Transitivity Principle // Dissolution Technologies. - 2012. - Р. 13-24.
3 Бекетов, Б.Н. Метрологические аспекты и биофармацевтческие исследования по анализу, технологии и эффективному применению лекарственных средств: автореф. дис. ... д-р. Фарм. Наук - Пермь, 2001. - 47 с.
4 ГОСТ 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств" от 2005.01.01. - М.: Изд-во стандартов, 2004. - 125 с.
5 H. КоГ^ат, R. Shawahna, A. Koski et al. Very rapid dissolution is not needed to guarantee bioequivalence for biopharmaceutics classification system (BCS) drugs // J Pharm Sci. - 2010. - V. 99(2). - Р. 621-625
6 P. Langguth. Evaluation of bioequivalence of drug products // Pharm Ind. - 2009. - V. 71. - № 2. - P. 258-263.
7 G.P. Martin, V.A. Gray. Overview of Dissolution Instrument Qualification, Including Common Pitfalls // Dissolution Technologies. - 2011. - P. 6-10.
8 Q. Wang, D. Ma, J.P. Higgins. Analytical Method Selection for Drug Product Dissolution Testing // Dissolution Technologies. - 2006. - P. 6-13.
9 S.A. Qureshi. Reporting and Analyzing Drug Dissolution Results: A Systematic Approach // Am Pharm Rev. - 2010. - Р. 8185.
Г.К. ЕЛЕКЕН, Г.О. УСТЕНОВА
Казахский Национальный Медицинский Университет им. С.Д. Асфендиярова, Алматы, Казахстан
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РАСТВОРЕНИЯ ТАБЛЕТОК ГЕНЕРИКОВ ЛОРАТАДИНА
Резюме: В данноИ статье показаны результаты растворимости минитаблеток лоратадина и препаратов генериков для сравнения. По кривым хроматограммы можно увидеть различия между препаратами. Среда для растворения использовалось соляная кислота рН 1,0. Данные результаты показывают, что лоратадин хорошо высвобождается при низком показателе рН среды.
Ключевые слова: Тест ратворение, лоратадин, минитаблетки.
G.K. YELEKEN, G.O. USTENOVA
S.D.Asfendiyarov Kazakh National Medical University, Almaty, Kazakhstan
COMPARATIVE ANALYSIS OF THE DISSOLVING TEST FOR THE GENERIC TABLETS OF LORATADINE
Resume: This article shows the results of the solubility minitablets loratadine and generic drugs for comparison. According to the curves of the chromatogram we can see the differences between the drugs. The dissolution medium used hydrochloric acid pH 1,0. These results show that the the loratadine is well released from low pH environment. Keywords: Dissolution test, loratadine, minitablets.
