CC BY
16
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 1 - P. 91-94
УДК: 611.69; 616-006 DOI: 10.24412/1609-2163-2024-1-91-94 EDN FGMWBJ ^^
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЮМИНАЛЬНОГО ГОРМОНОЗАВИСИМОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНА PIK3CA (обзор литературы)
Т.В. ЧЕСТНОВА*, М.И. ШАТИРИШВИЛИ*, Н.В. РОМАШКИНА*, А.А. РУДНЕВА**
*ФГБУ ВО «Тульский государственный университет», медицинский институт, ул. Болдина, д. 128, г. Тула, 300012, Россия "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова, ул. Высоковольтная, д. 9, Рязань, 390026, Россия
Аннотация. Целью работы является проследить тенденции заболеваемости раком молочной железы и роль молеку-лярно-генетического исследования гена PIK3CA в развитии и лечении заболевания в доступной литературе. Рак молочной железы является лидирующим заболеванием у женщин среди онкологических заболеваний. По данным мировой статистики частота встречаемости достигает 12%, а смертности - 7%. Исследования показывают, что в случае гормонально-позитивного и her2-негативного рака молочной железы около 40% пациентов имеют мутации в гене PIK3CA. По клиническим рекомендациям Министерства Здравоохранения Российской Федерации (2021), рекомендуется проверять наличие этих мутаций в тканевых образцах первичной опухоли или метастатических очагов. Обнаружение таких мутаций, независимо от их местоположения, при ранней стадии рака молочной железы улучшает прогноз: повышает показатели безрецидивной выживаемости и выживаемости без отдаленных метастазов. Однако оно не повышает общую выживаемость.
Ключевые слова: рак молочной железы, заболеваемость, HER2, PIK3CA, молекулярно-генетического исследования, тар-гетные препараты, люминальный гормонозависимый рак молочной железы.
EPIDEMIOLOGY OF LUMINAL HORMONE-DEPENDENT BREAST CANCER AND THE ROLE OF MOLECULAR
GENETIC STUDY OF THE PIK3CA GENE (literature review)
T.V. CHESTNOVA*, M.I. SHATIRISHVILI*, N.V. ROMASHKINA*, A.A. RYDNEVA**
*Tula State University, Medical Institute, 128 Boldina str., Tula, 300012, Russia **Ryazan State Medical University, 9 Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russia
Abstract. The aim of the work is to trace the trends of breast cancer incidence and the role of molecular genetic study of PIK3CA gene in the development and treatment of the disease in the available literature. Breast cancer is the leading disease among oncological diseases in women. The frequency of occurrence in global incidence is as high as 12% and mortality is 7%.
Studies show that in hormone-positive and her2-negative breast cancer, about 40% of patients have mutations in the PIK3CA gene. According to the clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation (2021), it is recommended to check for the presence of these mutations in tissue samples of the primary tumor or metastatic foci. Detection of such mutations, regardless of their location, in early-stage breast cancer improves prognosis: it increases disease-free survival rate and survival without distant metastases. However, it does not improve overall survival.
Key words: breast cancer, incidence, HER2, PIK3CA, molecular genetic studies, targeted drugs, luminal hormone-dependent breast cancer.
Актуальность. Рак молочной железы (РМЖ) является лидирующим видом онкологии, который встречается среди женщин по всему миру. В мировой структуре заболеваемости злокачественными опухолями, РМЖ составляет 12%, а смертность от него -7%. В РФ в течение последних 10 лет, среднегодовой темп роста заболеваемости (по стандартизованным данным) достигает 1,97%. Более 90% женщин, которые страдают от РМЖ, находятся в возрастной группе старше 40 лет, особенно в возрасте от 40 до 60 лет. В это время происходит перестройка гормонального фона и ухудшение работы эндокринной и иммунной систем в организме. Тем не менее, возраст РМЖ стремительно молодеет и все чаще встречается у молодых девушек репродуктивного возраста.
Несмотря на небольшое количество зарегистрированных случаев злокачественных новообразований молочной железы у мужчин, смертность среди пациентов этой категории очень высока. Это связано с низким уровнем осведомленности людей относительно возможности развития этой патологии у мужчин [1].
Цель исследования - оценить эпидемиологию и динамику люминального гормонозависимого РМЖ и роль молекулярно-генетического исследования гена PIK3CA в лечении и развитии данного заболевания.
Материалы и методы исследования. Доступные источники российских и зарубежных авторов, опубликованные в течение последних пяти лет.
В РФ заболевание ранним РМЖ является наиболее распространенным среди женщин (47,39 случая на 100 тыс. населения по состоянию на 2020 год). С 2011 по 2019 год наблюдался постоянный рост заболеваемости РМЖ в России. Показатель увеличился с 26,30 до 30,67 случаев на 100 тыс. человек среди всего населения и с 45,24 до 53,34 случаев среди женщин. Однако в 2020 году зарегистрировано значительно меньше случаев заболевания РМЖ, чем в 2019 году (65 468 и 74 490 случаев соответственно). Одной из очевидных причин является пандемия COVID-19, из-за которой многие медицинские учреждения были переориентированы на лечение пациентов с этой инфекцией, а профилактические осмотры и обследования были приостановлены [1].
Все больше случаев РМЖ выявляются на ранних стадиях. Если в 2011 году на первой и второй стадиях было диагностировано 65% случаев, то в 2020 году этот показатель уже достиг 72%. Такой рост произошел благодаря более частому выявлению болезни на самой ранней (первой) стадии. В то же время уменьшилась доля больных с третьей стадией (с 24,8 до 19,6%) и четвертой стадией (с 9,1 до 8,1%) [1].
Тем не менее смертность от РМЖ в России продолжает оставаться на высоком уровне. В нашей стране, как и в остальном мире, он относится к злокачественным новообразованиям с высокой летальностью.
РМЖ является разнообразным онкологическим заболеванием, которое вызывается постепенным накоплением генетических изменений, таких как точечные мутации, амплификации, делеции, перестройки хромосом (транслокации и дупликации) [4].
Наиболее распространенным среди злокачественных образований в молочной железе является гормонозависимый вид РМЖ, известный как люми-нальный рак [4,15].
В зависимости от наличия рецепторов к гормонам и her2, можно выделить четыре основных типа злокачественных опухолей молочной железы:
1. Люминальный тип A и B - два наиболее распространенных подтипа. Люминальный тип A характеризуется наличием экспрессии генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и низкой экспрессией (отсутствием) кластера her2 и низким уровнем проли-феративной активности И-67. Люминальный тип B отличается сниженной экспрессией генов прогесте-роновых рецепторов, переменной экспрессией белка her2 и высоким уровнем экспрессии генов, связанных с пролиферацией И-67. Этот тип обычно встречается у молодых женщин и труднее поддается лечению.
2. ^^-позитивный тип - в приблизительно 20% случаев на поверхности раковых клеток молочной железы присутствует большое количество белка-рецептора her2. После активации этот рецептор способствует резкому повышению роста злокачественного новообразования.
3. Тройной негативный тип - это РМЖ, который не экспрессирует рецепторы гормонов эстрогена, прогестерона и не сверхэкспрессирует тирозинки-назу рецептора her2. В настоящее время единственным доказанным методом системного лечения тройного негативного РМЖ как на ранних стадиях, так и на метастатических стадиях является цитотоксиче-ская химиотерапия [2,4,15].
Мутации гена PIK3CA. По данным исследований установлено, что 70% случаев РМЖ являются положительными по гормональному рецептору (HR) и отрицательными по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Примерно у 40% пациенток с HR-положительным, ЖЯ2-отрицательным РМЖ имеются мутации в гене PIK3CA, индуцирующие гиперактивацию альфа-изоформы (p110a) фос-фатидилинозитол-3-киназа (PI3K) [3,7,9,12].
Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ (2021), рекомендуется определить мутации в гене PIK3CA в образце ткани первичной опухоли или метастатического очага у пациентов с общим гормонозави-симым HER2-негативным РМЖ. Обнаружение таких мутаций при раннем РМЖ улучшает прогноз, увеличивая показатели безрецидивной выживаемости и выживаемости без отдаленных метастазов, хотя не оказывает влияния на общую выживаемость [3,7,9,12].
Ген PIK3CA кодирует белок p110 альфа, который является составной частью более крупного белка -фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). PI3K представляют собой семейство липидкиназ, которые фосфо-рилируют З'-гидроксильную группу фосфатидилино-зитолов на уровне плазматической мембраны. Передача сигналов PI3K регулирует различные клеточные функции, включая клеточную пролиферацию, выживание, трансляционную регуляцию синтеза белка, метаболизм глюкозы, миграцию клеток и ангиогенез и запрограммированную клеточную смерть. В случае генетических нарушений функциональность и структура этого белка могут измениться, что приводит к патологической активации сигнального пути и неконтролируемому размножению клеток [3].
Мутации, которые возникают в гене PIK3CA, являются соматическими. Наиболее частые мутации, наблюдаемые в пути PIK3CA, сгруппированы в горячих точках: в положениях Е542(Е542К) и Е545(Е545Х, E545A, E545D, E545G или E545K) экзона 9 (хеликазный домен), а также в положении Н1047(Н1047Х, H1047L, H1047R или H1047Y) экзона 20 (киназный домен), может присутствовать более одной мутации. Как правило, аминокислоты в позициях Е542 и Е545 заменяются на лизин, а в позиции Н1047 заменяется на аргинин. В дополнение к этим мутациям также обнаруживаются более редкие варианты в домене, который кодирует «-концевой участок р110 альфа, взаимодействующий с регуляторной субъединицей PI3K в позиции р85. В нормальных условиях регуляторная субъединица PI3K удерживает каталитическую
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 1 - P. 91-94
субъединицу в неактивном состоянии. Однако, при наличии мутации в гене PIK3CA, каталитическая субъединица остается постоянно активной [3,7,9,12].
Примерно в >70% случаев гормонально-позитивного и йе/2-негативного РМЖ, мутации в гене PIK3CA вызывают активацию пути PI3K/Akt/mTOR, который способствует пролиферации клеток и индуцирует ин-гибирование проапоптотических белков, является важным элементом контроля роста и выживания клеток, вызывая тем самым устойчивость к различным классам терапии, включая химиотерапию. Изучение значимости фосфоинозитид-3-киназного пути (PIK3) в различных клеточных процессах и ряде нарушений, наряду с наличием целевых белков, открыло путь к многообещающим исследованиям по разработке низкомолекулярных ингибиторов [6,9,13].
На сегодняшний день для обнаружения мутаций гена PIK3CA в образцах опухолевой ткани (предпочтительным является образец, полученный во время самого последнего этапа прогрессирования) и плазмы крови востребованными методами являются полимеразная цепная реакция (ПЦР) в горячих точках мутаций в C2, спиральном и киназном доменах PI3K (соответствующих экзонам 7, 9 и 20 соответственно) и секвенирование нового поколения (NGS) [7].
В настоящее время в России комбинация алпели-сиба с фулвестрантом является первой и единственной таргетной терапией для лечения пациентов с РМЖ, имеющих мутацию в гене PIK3CA. Альпелизиб является перорально биодоступным низкомолекулярным а-специфичным ингибитором PI3K, который избирательно ингибирует p110a. Было показано, что ингиби-рование PI3K на фоне лечения алпелисибом способствует усилению транскрипции эстрогенового рецептора (ER) в клетках РМЖ. Комбинация алпелизиба с фульвестрантом обладала синергической противоопухолевой активностью по сравнению с любым из этих препаратов по отдельности. Совместное использование ингибитора PI3K и фулвестранта может улучшить скорость ответа и выживаемость без прогрессирова-ния в мутации гена PIK3CA [3,5].
Заключение. В настоящее время РМЖ является лидирующим онкологическим заболеванием среди женщин.
Внедрение методов молекулярно-генетических исследований в службу клинико-диагностических лабораторий позволяет реализовывать раннюю диагностику онкологических заболеваний, а также помогает подобрать наиболее оптимальную противоопухолевую терапию, включая таргетные препараты.
Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PIK3CA делает его отличным маркером для раннего выявления рака и для мониторинга прогрес-сирования опухоли.
Литература / References
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и
смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с. / Kaprin AD, Starinskiy VV, Shakhzadova AO. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2021 godu (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2021 (morbidity and mortality)]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii; 2022. Russian.
2. Тюляндин С.А., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11) / Tyulyandin SA, Zhukova LG, Koroleva IA, Parokonnaya AA, Semiglazova TYu, Stenina MB. Prakticheskie rekomendatsii po le-karstvennomu lecheniyu raka molochnoy zhelezy. Zlokachestvennye opukholi: Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO [Practical recom-menda-tions for drug treatment of breast cancer. Malignant Tumors: RUSSCO Practical Recommendations]. #3s2; 2021 (Vol. 11). Russian.
3. Andre F. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer // N Engl J Med. 2019. Vol. 380. P. 19291940. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904 / Andre F. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380:1929-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904.
4. Breast Cancer, Version 4.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Journal of the National Comprehensive Cancer Network Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2022 / Breast Cancer, Version 4.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Journal of the National Comprehensive Cancer Network Journal of the National Comprehensive Cancer Network; 2022.
5. Cardoso F., Spence D., Mertz S. Global analysis of advanced/met-astatic breast cancer: decade report (2005-2015) // Breast Edinb Scotl.
2018. Vol. 39. P. 131-138 / Cardoso F, Spence D, Mertz S. Global analysis of advanced/metastatic breast cancer: decade report (2005-2015). Breast Edinb Scotl. 2018;39:131-8.
6. Costa C., Wang Y., Ly A. PTEN loss mediates clinical cross-resistance to CDK4/6 and PIKa inhibitors in breast cancer // Cancer Discov. 2020. Vol. 10. P. 72-85 / Costa C, Wang Y, Ly A. PTEN loss mediates clinical cross-resistance to CDK4/6 and PIKa inhibitors in breast cancer. Cancer Discov. 2020;10:72-85.
7. Criscitiello C., Marra A., Curigliano G. PIK3CA mutation assessment in HR+/HER2- metastatic breast cancer: overview for oncology clinical practice // J Mol Pathol. 2021. Vol. 2. P. 42-54. DOI: 10.3390/jmp2010005 / Criscitiello C, Marra A, Curigliano G. PIK3CA mutation assessment in HR+/HER2- metastatic breast cancer: overview for oncology clinical practice. J Mol Pathol. 2021;2:42-54. DOI: 10.3390/jmp2010005.
8. De Santis M.C., Gulluni F., Campa C.C. Targeting PI3K signaling in cancer: challenges and advances // Biochim Biophys Acta Rev Cancer.
2019. Vol. 1871. P. 361-366 / De Santis MC, Gulluni F, Campa CC. Targeting PI3K signaling in cancer: challenges and advances. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019;1871:361-6.
9. du Rusquec P. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in estrogen-receptor positive HER2 negative advanced breast cancer // Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2020. Vol. 12. P. 175 / du Rusquec P. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in estrogen-receptor positive HER2 negative advanced breast cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2020;12:175.
10. Juric D., Ciruelos E.M., Rubovszky G. Alpelisib (ALP) + fulves-trant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): Phase 3 SOLAR-1 trial results. Presented at: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018 ; San Antonio, Texas. Abstract GS3-08 / Juric D, Ciruelos EM, Rubovszky G. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): Phase 3 SOLAR-1 trial results. Presented at: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, Texas. Abstract GS3-08.
11. Rugo H.S., André F., Yamashita T. 324P Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-advanced breast cancer (ABC): management and time course of key adverse events of special interest (AESIs) in SOLAR-1. Ann Oncol; 30. Epub ahead of print 1 October 2019. DOI: 10.1093/annonc/mdz242.019 / Rugo HS, André F, Yamashita T. 324P Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2- advanced breast cancer (ABC): management and time course of key adverse events of special interest (AESIs) in SOLAR-1. Ann Oncol; 30. Epub ahead of print 1 October 2019. DOI: 10.1093/annonc/mdz242.019.
12. Samuels Y., Wang Z., Bardelli A. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers // Science. 2004. Vol. 304(5670). P. 554. DOI:10.1126/science.1096502 / Samuels Y, Wang Z, Bardelli A. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304(5670):554. DOI: 10.1126/science.1096502.
13. Schmid P. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer // N Engl J Med. 2018. Vol. 379, N22. P. 21082121 / Schmid P. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-21.
14. Vasan N., Toska E., Scaltriti M. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer // Ann Oncol. 2019. Vol. 30. P. x3-x11 / Vasan N, Toska E and Scaltriti M. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol. 2019;30 x3-11.
15. Wolff A.C. HER2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update Summary // J Oncol Pract. 2018. Vol. 14, N7. P. 437-441 / Wolff AC. HER2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update Summary. J Oncol Pract. 2018;14(7):437-41.
Библиографическая ссылка:
Честнова Т.В., Шатиришвили М.И., Ромашкина Н.В., Руднева А.А. Эпидемиология люминального гормонозависимого рака молочной железы и роль молекулярно-генетического исследования гена PIK3CA (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2024. №1. С. 91-94. DOI: 10.24412/1609-2163-2024-1-91-94. EDN FGMWBJ.
Bibliographic reference:
Chestnova TV, Shatirishvili MI, Romashkina NV, Rydneva AA. Epidemiologiya lyuminal'nogo gormonozavisimogo raka molochnoy zhelezy i rol' molekulyarno-geneticheskogo issledovaniya gena PIK3CA (obzor literatury) [Epidemiology of luminal hormone-dependent breast cancer and the role of molecular genetic study of the PIK3CA gene (literature review)]. Journal of New Medical Technologies. 2024;1:91-94. DOI: 10.24412/1609-2163-2024-1-91-94. EDN FGMWBJ. Russian.
