CC BY
59ОБЗОРЫ
© Д.Т. Абдурахманов, A.b. Отрашевская, 2014
Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровые рандомизированные исследования и реальная клиническая практика
Д.Т. АБДУРАХМАНОВ1, Д.В. ОТРАШЕВСКАЯ2
'Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация; 2Бристол-Майерс Сквибб
Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B: multicenter randomized trials and real clinical practice
D.T. ABDURAKHMANOV1, A.V. OTRASHEVSKAYA2
'Department of Visceral and Occupational Diseases and Pulmonology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russian Federation; 2Bristol-Myers Squibb
Аннотация
В настоящее время целью лечения хронического гепатита В (ХГВ) являются улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов заболевания, а не элиминация вируса из организма. Достижение этой цели возможно при длительном поддержании авиремии. Согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям, энтекавир является препаратом первого ряда для лечения больных ХГВ. За почти 10 лет в мировой клинической практике доказаны высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности энтекавира в ряде рандомизированных клинических исследований и в реальной врачебной практике в том числе в России. Так, в исследовании БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) с участием 147 больных ХГВ из 10 городов России частота авиремии составила 85,8% (n=147), 89,9% (n=138), 89,4% (n=97) и 93,5% (n=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. Помимо вирусологической, иммунологической и биохимической эффективности также доказана эффективность энтекавира в достижении обратного развития гистологических изменений, профилактике декомпенсации цирроза и развития гепатоцеллюлярной карциномы. Представленные данные позволяют уверенно использовать энтекавир для длительной терапии ХГВ.
Ключевые слова: хронический гепатит В, энтекавир, исследование БРАВО.
The goal of treatment for chronic hepatitis B (CHB) is now to improve quality of life and to prevent the poor outcomes of the disease rather than to eliminate the virus from the body. This goal may be achieved via the long-term maintenance of aviremia. According to the International and Russian clinical guidelines, entecavir is the first-line drug of choice to treat patients with CHB. For almost 10 years of world clinical practice there has been evidence that entecavir has a high efficacy and a favorable safety profile in a number of randomized clinical trials and in real medical practice worldwide, in Russia in particular. For instance, the BRAVR (Baraclude Russian Analysis of Virological Response) trial of 147 CHB patients from 10 Russian cities indicated that the rate of aviremia was 85.8% (n=147), 89.9% (n=138), 89.4% (n=97), and 93.5% (n=81) at 1, 2, 3, and 4 years, respectively. In addition to its virological, immunological, and biochemical efficacies, entecavir also proved to be effective in achieving the regression of histological changes and in preventing the decompensation of cirrhosis and the development of carcinoma. The given data permit the use of entecavir for the long-term therapy of CHB with confidence.
Key words: chronic hepatitis B, entecavir, BRAVR trial.
АлАТ — аланинаминотрансфераза ХГВ — хронический гепатит В
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ЦП — цирроз печени
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома ИВУ — вирус гепатита В НЯ — нежелательные явления
Хронический гепатит В (ХГВ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины вследствие его значительной распространенности (почти 350—400 млн инфицированных в мире) и большого риска (в 25—35% случаев) развития тяжелых осложнений — цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. В России, по оценкам экспертов, число больных ХГВ составляет от 300 до 600 тыс. Заболеваемость ХГВ в России в 2012 г. составила 12,6 на 100 000 населения, а не-
которых регионах, в частности в Северо-Западном федеральном округе, достигала 31,5 на 100 000 населения [2].
За последние 10 лет не появилось новых препаратов для лечения ХГВ. В лечении используются препараты интерферона-а (в течение фиксированного 48-недельного курса) или аналоги нуклеозидов или нуклеотидов (в течение длительного периода времени, как правило в течение не менее 3—5 лет). Лечение рекомендуется при повышении активности аланинаминотрансфера-
Сведения об авторах:
Абдурахманов Джамал Тинович — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Контактная информация:
Отрашевская Алина Вадимовна — науч. советник направления вирусология, Бристол-Майерс Сквибб; e-mail: Alina.Atrasheuskaya@ bms.com
зы (АлАТ), уровня виремии более 2000 МЕ/мл и умеренного или выраженного фиброза печени (^1 по МЕТАУШ). У больных ЦП лечение проводят при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АлАТ [3].
Изменились подходы к ведению и лечению больных ХГВ. Представляется, что полная элиминация вируса из организма практически невозможна из-за внедрения вирусной ДНК в ядро гепатоцита. В этой связи терапия направлена на улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов ХГВ (прежде всего, ЦП и ГЦК), а не элиминацию вируса из организма. Таким образом, мы можем говорить о переходе от краткосрочной терапии к длительному управлению заболеванием [3].
Пегилированный интерферон обеспечивает стойкое подавление репликативной активности (ДНК вируса гепатита В — НВУ <2000 МЕ/мл) и элиминацию (выведение из крови и серо-конверсия HBsAg) вируса в 15—25% и 5—12% случаев соответственно. Применение этих препаратов характеризуются неудобством (подкожные инъекции), высокой частотой развития нежелательных явлений (НЯ) и рядом серьезных противопоказаний. Аналоги нуклеозидов или нуклеотидов блокируют различные этапы внутриклеточной репликации вируса, не оказывают иммуностимулирующего действия и поэтому, в отличие от интерферона-а, могут применяться в том числе и при некоторых вариантах хронической инфекции НВУ (декомпенсированный ЦП, тяжелые внепеченочные поражения, профилактика и лечение реактивации вируса при иммуносупрессии и химиотерапии) [3].
Практически отсутствие противопоказаний, удобство применения (1 таблетка в сутки), низкая частота НЯ и мощная противовирусная активность обусловили в последние годы приоритетное использование аналогов нуклез(т)идов при ХГВ. Аналоги нуклеоз(т)идов обеспечивают подавление репликативной активности вируса (ДНК НВУ <50 МЕ/мл) в 85—95% случаев (в течение первых 2 лет лечения), но при прекращении лечения в 70— 90% случаев наблюдается рецидив. Поэтому лечение, как правило, длительное и продолжается до достижения авиремии и серо-конверсии по HBeAg (при позитивном по HBeAg гепатите В) и в течение 3—5 лет и более после наступления авиремии (при негативном по HBeAg гепатите В). Идеальным результатом лечения является выведение из крови и сероконверсия HBsAg, которая наблюдается в 3—15% случаев при длительной терапии (чаще при позитивном, чем негативном по HBeAg, гепатите В).
В настоящее время для лечения ХГВ зарегистрированы 3 аналога нуклеозидов (ламивудин, телбивудин и энтекавир) и 2 аналога нуклеотидов (адефовир и тенофовир). В настоящее время препаратами первого ряда признаются энтекавир и тенофо-вир, которые характеризуются наиболее выраженным противовирусным действием и минимальным риском развития резистентных к лечению штаммов вируса.
В 2015 г. исполнится 10 лет применения энтекавира в мировой клинической практике. Препарат энтекавир (бараклюд) зарегистрирован в США в 2005 г., в Европе в 2006 г. и в России в 2007 г. Энтекавир представляет собой мощный и селективный ингибитор репликации HBV, который применяют в дозе 0,5 мг/ сут (у нелеченных больных) и 1 мг/сут (у больных с исходной резистентностью к ламивудину и декомпенсированным ЦП) [4].
Эффективность энтекавира у ранее не получавших лечение пациентов. В двух крупных регистрационных исследованиях у больных HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным гепатитом В продемонстрировано преимущество энтекавира в сравнение с лами-вудином (при лечении в течение 1 года) в отношении достижения биохимического, гистологического и вирусологического ответа. Авиремия к 48-й неделе наблюдалась в 67 и 90% случаев при позитивном (п=354) и негативном (п=325) по HBeAg гепатите В соответственно, а сероконверсия HBeAg — в 21% случаев [5, 6]. При продолжении лечения до 2 лет увеличивается частота достижения авиремии (до 80 и 94% при HBeAg-позитивном и негативном гепатите В соответственно) и сероконверсии HBeAg (до 31%) [7, 8]. Имеющиеся данные о непрерывном 5-летнем применении энте-кавира демонстрируют поддержание неопределяемого уровня вирусной нагрузки (<300 копий/мл) у 94 и 95% пациентов из группы негативных и позитивных по НBeAg. При этом кумулятивная частота сероконверсии HBeAg достигала 54% [9] (см. рисунок).
Длительная терапия энтекавиром не только подавляет репликацию вируса и останавливает прогрессирование гепатита у большинства пациентов, но и приводит к обратному развитию фиброза. Это установлено при анализе гистологических изменений в сравнительно большой когорте больных ХГВ (п=57), получавших энтекавир в течение 3—7 лет. Пункционная биопсия печени проводилась больным 3 раза (исходно, затем через 1 год и 3—7 лет после начала лечения) [10]. Изучение динамики фиброза печени показало, что уменьшение воспалительной активности наблюдалось у 96% больных, а уменьшение стадии фиброза — у 88%. У 10 из 57 больных с исходно тяжелым фиброзом или ЦП
Эффективность энтекавира в клинических исследованиях у ранее не леченых пациентов.
Д.Т. Абдурахманов, А.В. Отрашевская
(4—6 баллов по ^Иак) также наблюдался регресс фиброза. В целом индекс фиброза при длительном лечении энтекавиром снизился на 1,53 балла по шкале ^Ьак. В другом аналогичном по структуре японском исследовании (также у всех пациентов выполнялось 3 пункционные биопсии печени) уменьшение выраженности фиброза печени наблюдалось у 63% пациентов, получавших энтекавир в течение 3 лет [11].
Пациенты, рефрактерные к ламивудину. Энтекавир, ламиву-дин и телбивудин относятся к одной группе препаратов — аналогов нуклеозидов — и обладают перекрестной резистентностью. Соответственно, при последовательном применении препаратов данной группы эффективность терапии может значительно снижаться. Результаты исследований позволили авторам заключить, что применение энтекавира в дозе 1 мг/сут пациентами, рефрактерными к ламивудину, приводит к улучшению клинических и вирусологических показателей [12, 13]. Тем не менее следует отметить, что согласно международным и отечественным рекомендациям препаратом выбора у пациентов с подтвержденной резистентностью к ламивудину или телбиву-дину является тенофовир [3].
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию. Хорошо известно, что у позитивных по ИВь^ пациентов, получающих химио- или иммуносупрессивную терапию, достаточно высок риск реактивации вируса и развития тяжелого, в том числе фульминантного, поражения печени, что обусловливает необходимость превентивной терапии. Существуют данные, подтверждающие эффективность энтекавира в профилактике и лечении реактивации ИВУ-инфекции у такой категории пациентов. В исследовании с участием 80 больных с неходжкинской лимфомой, имевших маркеры перенесенной ИВУ-инфекции, которым проводили химиотерапию ритуксимабом, реактивация ИВУ наблюдалась в 2,4% случаев (у 1 из 41 пациента) в группе энтекавира и в 17,9% случаев (у 7 из 39 пациентов) в контрольной группе ^=0,027) [14].
Пациенты после трансплантации печени. В 2011 г. проведено исследование по оценке эффективности энтекавира у 65 пациентов с ортотопической трансплантацией печени по поводу осложнений ХГВ. На момент операции уровень ДНК ИВУ у пациентов составлял менее 172 МЕ/мл. Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг/сут в течение 72 нед после трансплантации в качестве монотерапии или в сочетании с ИВ^. Элиминация зарегистрирована в 96% случаев, сероконверсия по — в 80,3%. На протяжении исследования ни у одного пациента не отмечено вирусологического рецидива гепатита В. Повторное появление ИВьА^ наблюдалось у 2 пациентов, при этом уровень ДНК ИВУ был неопределяемым во время и после трансплантации печени [15].
Пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Согласно последним рекомендациям по терапии ВИЧ-инфекции, пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ХГВ должны получать лечение обеих инфекций одновременно. Оптимальным считается назначение тенофовира в комбинации с эм-трицитабином или ламивудином в сочетании с третьим препаратом, активным в отношении ВИЧ-инфекции. Если невозможно назначить тенофовир, например из-за патологии почек, четвертым препаратом в дополнение к трехкомпонентной схеме АРВТ может использоваться энтекавир [16].
Данные по безопасности и резистентности. В многочисленных исследованиях установлены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности энтекавира. В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным поражением печени наиболее часто отмечались головная боль (9%), слабость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Достоверных различий по частоте регистрации НЯ у пациентов, принимавших энтекавир в суточной дозе 0,5 и 1 мг, не установлено [17]. Данные 5-летнего наблюдения подтверждают регистрационные исследования и свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности энтекавира, в том числе в долгосрочной перспективе [11]. Энтекавир обладает высоким генетическим барьером к резистентности. У ранее не леченных больных за 6-летний период наблюдения резистентность отмечена только в 1,2% случаев [18].
Энтекавир в исследованиях реальной клинической практики.
Все эти данные получены в регистрационных рандомизированных исследованиях, которые дают важную информацию об эффективности и безопасности препарата, но имеют ограничения, обусловленные достаточно строгим отбором пациентов. В этой связи большое значение имеет анализ результатов применения препарата в повседневной клинической практике. К настоящему времени за почти 10-летний период после регистрации энтекавира для лечения больных ХГВ накоплен большой опыт его использования в реальной клинической практике в мире, в том числе в России. Одно из наиболее крупных в Европе (418 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 19 центров) исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике проходит в Италии. К настоящему времени подведены итоги ретро- и проспективного анализа вплоть до 5 лет терапии (у 97 пациентов). Средний возраст больных составил 58 лет, у 49% исходно имелся ЦП, в том числе у 10% — ГЦК. К 5-му году терапии авиремия (ДНК HBV <50 МЕ/мл) наблюдалась у всех больных. Нормализация уровня АлАТ отмечена в 93% случаев, сероконверсия HBeAg — в 52% и выведение из крови HBsAg — в 33% (у позитивных по HBeAg больных). Зафиксирован 1 случай развития резистентности к энтекавиру. Переносимость и безопасность терапии оказалась хорошей. У больных с исходно компенсированным ЦП не отмечено ни одного случая декомпенсации [19].
В другом крупном европейском исследовании (VIRGIL), включавшем 243 пациента, которые не получали ранее аналоги нуклеоз(т)идов, прием энтекавира привел к авиремии на 3-м году лечения у 90 и 99% позитивных и негативных по HBeAg больных гепатитом В соответственно. У 34% пациентов отмечено выведение из крови HBeAg [20].
В крупном китайском исследовании (1768 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 50 центров), проведен анализ 3-летнего лечения энтекавиром [21]. Авиремия (ДНК HBV <50 МЕ/мл) наблюдалась у 78 и 93% больных соответственно с позитивным и негативным по HBeAg гепатитом В.
В исследовании в Гонконге 222 пациента, не получавших ранее аналоги нуклеозидов, принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут на протяжении 4 лет [22]. Кумулятивная частота авиремии и се-роконверсии HBeAg к 4-му году составила 90 и 53% соответственно.
В ретроспективном анализе терапии энтекавиром 474 больных ХГВ, проведенном в Японии, кумулятивная частота авире-мии к 4-му году лечения составила 96%, сероконверсия HBeAg отмечена в 42% случаев [23]. У 5 пациентов отмечен вирусологический рецидив в ходе лечения, в том числе у 2 — развитие резистентности к энтекавиру.
В другом китайском исследовании с участием 234 ранее не леченных пациентов, к 5-му году лечения энтекавиром авиремия достигнута в 100% случаев, а частота сероконверсии HBeAg (у позитивных по HBeAg больных) составила 15% [24]. Лишь у 1 пациента отмечено развитие резистентных штаммов вируса к энтека-виру.
В исследовании на Тайване лечение энтекавиром (0,5 мг/ сут) проводилось на протяжении 3 лет у 248 больных ХГВ, позитивным по HBeAg [25]. Кумулятивная частота авиремии составила 52% (111 из 213), 79% (101 из 128) и 82% (33 из 40) на 1, 2 и 3-м годах лечения соответственно. Частота сероконверсии HBeAg составила 28% (64 из 231).
В Австралийском исследовании 163 не леченных ранее пациента с ХГВ получали энтекавир на протяжении 3 лет. Частота авиремии (ДНК HBV <12 МЕ/мл) и сероконверсии HBeAg составила 82 и 43% соответственно [26].
Большой обзор исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике в различных регионах мира (всего 13 исследований с участием 4434 больных) продемонстрировал, что после 3-летней терапии у первичных больных в среднем частота авиремии составляет более 90% и сероконверсии HBeAg около 30—40% (10—15% ежегодно) [27]. Риск развития резистентности к энтекавиру составил менее 1%.
Несколько одно- и многоцентровых исследований по оценке эффективности энтекавира в повседневной клинической практике проходят в Российской Федерации. В клинике им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова подведены промежуточные результаты 5-летнего приема энтекавира в дозе 0,5 мг/сут у 35 первичных больных ХГВ. Кумулятивная частота авиремии (ДНК МУ<50 МЕ/мл) составила 83, 88 и 94% на 1, 2 и 3—5-м году лечения. Кумулятивная частота выведения из крови HBeAg к 5-му году лечения составила 55% (5 из 9). Отмечен 1 случай вирусологического рецидива вследствие развития резистентности к энтекавиру. Переносимость терапии была удовлетворительной, ни одного случая развития серьезного НЯ, связанного с приемом препарата, не зафиксировано.
Наблюдательный анализ эффективности и безопасности эн-текавира в реальной практике в России — исследование БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) — с участием 147 больных ХГВ из 10 клинических центров в различных городах России (Москва, Ставрополь, Челябинск, Иркутск, Якутск, Казань, Самара) продемонстрировал сравнимые с аналогичными исследованиями за рубежом результаты. Кумулятивная частота авиремии (ДНК МУ <500 копий/мл) составила 85,8% (и=147), 89,9% (и=138), 89,4% (и=97) и 93,5% (и=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. При анализе гистологических изменений отмечена положительная динамика (уменьшение выраженности воспаления и фиброза по шкале МETAУIR). Случаев прекращения лечения или развития серьезных НЯ, которые, по мнению исследователей, связаны с приемом препарата, не отмечено.
Профилактика декомпенсации и ГЦК. Наиболее неблагоприятными исходами ХГВ являются декомпенсация заболевания печени и развитие ГЦК. К сожалению, система регистрации больных ХГВ в России делает затруднительным понимание реальной ситуации по распространенности рака печени в исходе вирусного гепатита. Вследствие этого проблема зачастую остается недооцененной. В Италии в условиях реальной клинической практики проведено исследование, в котором оценивалась 5-летняя выживаемость без осложнений у больных ЦП в исходе ХГВ, ранее не получавших противовирусное лечение. Авторы показали, что выживаемость без декомпенсации в течение 5 лет терапии энтека-виром составила 100%. Частота развития ГЦК в этой же группе составила 2,8% в год [19].
Отдельный анализ по эффективности энтекавира как профилактики ГЦК проведен в Японии. В данном исследовании
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization. Fact sheet No. 204. Revised August 2008 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/ (Accessed December 2011).
2. Онищенко Г.Г., Жербун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. 2009. Справочник. СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2009.
3. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012; 57: 167—185.
4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Бараклюд; ЛСР 000035—010213.
5. Chang T.T., Gish R.G., de Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1001 — 1010.
6. Lai C.L., Shouval D, Lok A.S. et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1011 — 1020.
7. Lai C.L., Chang T.T., Chao Y.C. et al. Continued virological and biochemical Improvement through 96 weeks of Entecavir treatment in HBeAg negative chronic hepatitis B. APASL 2006.
группа пациентов, получавших энтекавир (я=316), сравнивалась с группой исторического контроля, подобранной в соответствии с клиническими и демографическими показателями. Исследователи показали, что заболеваемость ГЦК в группе, получавшей энтекавир, достоверно ниже, чем в контрольной группе, не получавшей лечение. Наиболее выраженная разница отмечена при отдельном анализе больных ЦП. В этой подгруппе совокупная частота развития ГЦК за 5 лет составила 38,9% в контрольной группе и только 7% в группе, получавшей энтекавир [28].
Накопленный за почти 10-летний период опыт применения энтекавира позволяет с уверенностью констатировать, что его эффективность и безопасность в рандомизированных многоцентровых исследованиях подтверждается данными реальной клинической практики, полученными в том числе в России.
В настоящее время энтекавир рассматривается как препарат первого ряда в лечении первичных пациентов с ХГВ (ранее не получавших лечение ламивудином или телбивудином) и у пациентов с неэффективностью лечения адефовиром. У пациентов с неэффективностью лечения ламивудином или телбивудином рекомендуется применение тенофовира. Лечение должно продолжаться, как правило, до развития сероконверсии HBsAg (появления anti-HBs) или выведение из крови HBsAg. У пациентов с позитивным по HBeAg гепатитом В может рассматриваться прекращение лечения (до выведения из крови HBsAg) при условии авиремии, сероконверсии HBeAg и последующего 12—18-месячного курса лечения (консолидирующая терапия). По мнению некоторых экспертов, у больных HBeAg-негативным гепатитом В, инфицированных вирусом гепатита В не D-генотипа (преимущественно монголоидная раса), может рассматриваться прекращение лечения при снижении уровня HBsAg в крови менее 100 МЕ/ мл [29]. При этом после прекращения лечения необходим тщательный мониторинг за показателями виремии и активности АлАТ, так как сохраняется риск реактивации вируса.
Таким образом, длительное подавление репликации вируса энтекавиром приводит к нормализации или значительному улучшению гистологической картины печени (в том числе регрессу фиброза), снижению риска развития ЦП и ГЦК и соответственно увеличению качества и продолжительности жизни пациентов.
Статья написана при поддержке компании «Бристол-Майерс Сквибб»
8. Gish R., Lok A.S., Chang T.T. et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133: 1437—1444.
9. Chang T.T., Lai C.L., Kew Yoon S. et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 51 (2): 422—430.
10. Chang T. T., Liaw Y.F., Wu S.S. et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatol-ogy 2010; 52: 886—893.
11. Mochida S., Takaguchi K., YokosukaO. et al. Long term efficacy, safety and resistance analyses of entecavir treatment in Japanese nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2008; 48 (suppl 2): 262.
12. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J. et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130 (7): 2039—2049.
13. Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H. et al. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks. Hepatology 2008; 48 (1): 99—108.
Д.Т. Аблурахманов, А.В. Отрашевская
14. Huang Y.H., Hsiao L.T., Hong Y.C. et al. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol 2013; 31 (22): 2765—2772.
15. Perillo R., Buti Ferret M, Durand F. et al. Safety and Efficacy of Entecavir in Patients Receiving Liver Transplant Due to Chronic Hepatitis B [Poster #535] http://www.natap.org/2012/EASL/ EASL_88.htm
16. European AIDS Clinical Society Guidelines http://www.eacsoci-ety.org/Portals/0/140601_EACS%20EN7.02.pdf
17. Summary of Product Characteristics, Baraclude (entecavir), January 2014.
18. Tenney D.J., Pokornovski K.A., Rose R.E. et al. Entecavir maintains a high genetic barrier to HBV resistance through 6 years in naïve patients. J Hepatol 2009; 50 (suppl 1): 10.
19. Lampertico P., Soffredini R, Vigano M. et al. Entecavir treatment for NUC naïve, field practice patients with chronic hepatitis B: excellent viral suppression and safety profile over 5 years of treatment. Hepatology 2012; 56 (4): A366.
20. Zoutendijk R., Reijnders J.G., Brown A. et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the ma- jority of naïve patients with a partial virological response. Hepatology 2011; 54: 443—451.
21. Hou J., Jia J., Wei L. et al. Randomized, observational study of long-term entecavir treatment versus other standard of care nucleos(t)ide analog therapy in nucleos(t)ide-naïve patients with chronic hepatitis B from a «real-world» clinical practice setting in China. Hepatology 2012; 56 (4): A392.
22. Seto W.K., Lai C.L., Fung J. et al. Outcome of 4-year treatment of entecavir for treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol 2011; 54 Suppl 1: Abstract 748.
23. Ono A., Suzuki F., Kawamura Y. et al. Long-term continuous entecavir therapy in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2012; 57: 508—514.
24. Luo J., Li X., Wu Y. et al. Efficacy of entecavir treatment for up to 5 years in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients in real life. Int J Med Sci 2013; 10: 427—433.
25. Wang C., Tseng K.C., Peng C.Y. et al. Viral load and alanine aminotransferase correlate with serologic response in chronic hepatitis B patients treated with entecavir. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 46—50.
26. Fahrtash-Bahin F., Kariyawasam V.C., Gray T. et al. Australian tertiary care outcomes of entecavirmonotherapy in treatment naive patients with chronic hepatitis B. World J Gastroenterol 2013; 19: 721—726.
27. Ridruejo E. Treatment of chronic hepatitis B in clinical practice with entecavir or tenofovir. World J Gastroenterol 2014; 20 (23): 7169—7180.
28. Hosaka T, Suzuki F., Kobayashi M. et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection. Hepatology 2013; 58 (1): 98—107.
29. Lampertico P. Discontinuation of nucleoside analogues in hepatitis B virus Infection. Gastroenterol Hepatol 2013; 9 (10): 656—658.
Поступила 17.09.2014
