CC BY
11© Д.Т. Абдурахманов, 2013
Противовирусная терапия и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при хроническом вирусном гепатите
Д.Т. АБДУРАХМАНОВ
Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Antiviral therapy and risk for hepatocellular carcinoma in chronic viral hepatitis
D.T. ABDURAKHMANOV
Department of Visceral and Occupational Diseases and Pulmonology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Аннотация
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — одна из самых распространенных по частоте и летальности злокачественных опухолей человека, которая развивается в большинстве случаев у больных на стадии цирроза печени. Ввиду основной этиологической роли вирусов гепатита профилактика развития ГЦК заключается в вакцинации против вируса гепатита В и успешной противовирусной терапии хронического гепатита В и С.
Ключевые слова: вирусы гепатита, ГЦК, противовирусная терапия.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common human malignancies in incidence and mortality, which develops in the majority of patients in the stage of cirrhosis. Because of the major etiological role of hepatitis viruses, the prevention of HCC is vaccination against hepatitis B virus and successful antiviral therapy for chronic hepatitis B and C.
Key words: hepatitis viruses, hepatocellular carcinoma, antiviral therapy.
АлАТ — аланинаминотрансфераза
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома
ИФН-а — интерферон-альфа
ПВТ — противовирусная терапия
ПЕГ-ИФН-а — пегилированный ИФН-а
ФП — фиброз печени
ХВГ — хронический вирусный гепатит
ХГВ — хронический гепатит В
ХГС — хронический гепатит С
ЦП — цирроз печени
ИБУ — вирус гепатита В
ИСУ — вирус гепатита С
TGF-|31— трансформирующий ^-фактор роста
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — 6-я по частоте развития злокачественная опухоль (626 тыс. новых случаев ежегодно) у человека (5-я у мужчин и 8-я у женщин); она составляет 5,7% от всех злокачественных опухолей [1]. Вследствие ГЦК умирают почти 600 тыс. человек в год (3-я по летальности злокачественная опухоль), при этом число новых случаев ГЦК ежегодно увеличивается на 2,1% (3-е место среди всех опухолей), а рост числа летальных исходов составляет 1,9% в год (1-е место среди всех злокачественных опухолей) [2]. В Российской Федерации частота развития ГЦК составляет по некоторым данным 4,6 и 2,1 на 100 000 населения среди мужчин и женщин соответственно [2].
Основными этиологическими факторами развития ГЦК являются вирусы гепатита В, С и Б (по разным данным в 50—80% случаев), а также алкоголь. В целом инфекция вируса гепатита В (ИБУ) является причиной развития ГЦК в 54% случаев, вируса гепатита С (ИСУ) — в 31% случаев; другие причины прежде всего алкоголь — в 15% случаев. Цирроз печени (ЦП) рассматривается как ведущий фактор риска развития ГЦК. Так, у больных с ИБУ-и ИСУ-инфекцией без ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 0,6 и 0,1% соответственно, а у больных с ЦП — 2,6—6% и 3—8% соответственно [3]. В целом ряде ретро- и проспективных популяционных исследований показано, что наличие хронической ИБУ-инфекции ассоциируется со значительным риском развития ГЦК. В исследовании на Тайване относительный риск составил 98,4, в США — 12,6, в Италии — 20,2 [4—6]. В исследовании на Тайване, в частности, оценивали риск развития ГЦК у 11,893 мужчин, которых наблюдали на протяжении в среднем 8,5 года. Частота развития ГЦК составила 1169, 324 и 39 на 100 000 человеко-лет среди лиц с HBsAg и HBeAg в сыворотке крови, только с HBsAg и неинфицированных ИБУ соответственно [4].
Среди инфицированных ИБУ риск развития ГЦК строго коррелирует с уровнем виремии. Так, частота развития ГЦК за почти 10-летний период наблюдения за хронически инфицированными ИБУ (п=3653) составила 13,5, 7,96, 3,15 и менее 1% у пациентов с виремией более 1 000 000, от 100 000 до 1 000 000, от 10 000 до 100 000 и менее 10 000 копий/мл соответственно [7].
Одной из актуальных проблем является определение риска развития ГЦК у конкретного пациента на основе анализа индивидуальных его характеристик, среди которых выделяют пол и возраст, уровень виремии, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), принадлежность в монголоидной или негроидной расе, контакт с афлатоксином, мутации и генотип вируса, семейный анамнез по ГЦК. Стратификация риска позволяет, в частности при хроническом гепатите В (ХГВ), выделить категории пациентов, угрожаемых в плане развития ГЦК, нуждающихся в более тщательное наблюдении и активном превентивном лечении [8].
Первичный рак печени в большинстве случаев является конечной стадией прогрессирующего фиброза печени (ФП). Он представляет собой универсальную реакцию печени в ответ на воспаление и характеризуется диффузным изменением структуры органа вследствие замещения паренхимы печени соединительной тканью. Степень прогрессирования и выраженности фиброза определяются дисбалансом между образованием и распа-
Контактная информация:
Абдурахманов Джамал Тинович — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии; тел.: +7(499)248-4995, +7(926)280-3431; e-mail: abdjamal@mail.ru
дом фиброзной ткани, которые регулируются про- и антифибро-генными факторами. В печени фиброз развивается в ответ на локальное повреждение, обусловленное различными этиологическими факторами (вирусы гепатита, алкоголь, аутоиммунное воспаление, стеатоз, накопление железа, меди и др.), с возможным прогрессированием заболевания и развитием ЦП и ГЦК [9].
Ключевую роль в развитии ФП играют печеночные макрофаги (клетки Купфера) и звездчатые клетки печени (клетки Ито), активация которых приводит к синтезу и секреции профиброген-ных факторов: инсулиноподобный фактора роста I типа), тром-боцитарного фактора роста, трансформирующего ^-фактора роста (TGF-pj), эндотелина-1, активных форм кислорода (АФК) и компонентов внеклеточного соединительнотканного матрикса (коллаген, эластин, гликопротеины, протеогликаны, гиалуроно-вая кислота) [10]. Сохраняющееся воздействие повреждающего фактора приводит к доминированию профиброгенных факторов и прогрессированию фиброза с отложением патологического коллагенового матрикса в перисинусоидальном пространстве Диссе, что препятствует обмену веществ между кровью и гепато-цитами (так называемый феномен капилляризации синусоидов) [11]. Прогрессирование фиброза приводит к нарушению архитектоники печени, формированию узлов регенератов, ишемии органа вследствие сдавления сосудистых структур и образования внутрипеченочных сосудистых шунтов, уменьшению функционирующей паренхимы печени (количества гепатоцитов) и регенераторной способности печени. Укорочение теломер (концевых участков хромосом), которое коррелирует с выраженностью ФП и наблюдается при ЦП, ограничивает пролиферацию гепатоци-тов и также снижает регенераторные возможности печени как в процессе старения организма, так и при хроническом ее повреждении [12, 13]. Проонкогенный потенциал дисфункции теломер реализуется в условиях нарушения активации гена — супрессора опухоли р53 в ответ на повреждения ДНК-аппарата клеток печени, ишемию и гипоксии ткани печени, которые в максимальной степени выражены на стадии ЦП [14]. Нарушение активации и/ или мутации гена p53 приводит к уменьшению апоптоза гепатоцитов с поврежденным или измененным ДНК-аппаратом и соответственно их пролиферации и дисплазии с возможной последующей малигнизацией.
Развитие опухоли проходит последовательные этапы: вначале нарушение апоптоза измененных гепатоцитов, их рост и злокачественная трансформация, затем стимуляция ангиогенеза в опухолевой ткани и, наконец, прорастание в окружающие ткани и метастазирование [15]. Наряду с универсальным механизмом развития фиброза при вирусном гепатите, который обусловлен индуцированным вирусом воспалением и некрозом ткани печени, рассматривается прямое профибро- и онкогенное действие вируса. В частности, хорошо известно о возможности генома HBV встраиваться в геном гепатоцитов, что в последующем может привести к мутациям и альтерации их геномного аппарата. Белки HCV наряду с участием в репликации вируса могут напрямую активировать различные профиброгенные факторы. В частности, белок соге активирует Х-рецепторы ретиноида, который, взаимодействуя с а-рецепторами активируемого пролифератора-ми пероксисом, обусловливает р-окисление жирных кислот и активацию цитохрома P4A. Это приводит к окислению липидов, генерации АФК, повреждению митохондрий, стимуляции синтеза TGF-pj с последующим развитием фиброза. Белки NS5 и core HCV, вступая во взаимодействие с аполипопротеинами A1 (apoA1) и А2 (apoA2) соответственно, индуцируют стеатоз гепатоцитов с последующим фиброзом. Белок NS3 HCV стимулирует генерацию АФК.
Оценка выраженности ФП традиционно осуществляется путем морфологического исследования ее ткани, полученной при пункционной биопсии, с использованием полуколичественных методов (Knodell, Ishak, METAVIR) [16—18]. В то же время предлагается несколько неинвазивных методик оценки выраженности ФП, среди которых наибольшее применение в клинической практике нашли эластометрия печени и Fibrotest/Fibrometer: оценка фиброза на основании определения эластичности ткани печени и анализа ряда сывороточных показателей соответственно [19, 20].
Уменьшение выраженности ФП (с целью профилактика ЦП и ГЦК) — один из основных критериев эффективности лечения хронических заболеваний печени. Ключевой тактикой профилактики и уменьшения выраженности фиброза является устранение причины повреждения печени, например, противовирусная терапия (ПВТ) при ХВГ; уменьшение массы тела при неалкогольном стеатогепатите; отказ от алкоголя при алкогольном гепатите; кровопускания при гемохроматозе; терапия, направленная на элиминацию меди, при болезни Вильсона—Коновалова; им-муносупрессивная терапия при аутоиммунном гепатите и др. Специфическая антифибротическая терапия с помощью препаратов так называемого прямого антифибротического действия, способных подавлять патологический неконтролируемый фи-брогенез в печени и обеспечивать элиминацию избыточной фиброзной ткани, может рассматриваться как дополнение к этио-тропной терапии. Однако пока эти препараты находятся на доклинической стадии изучения.
Как показал ряд исследований, успешная ПВТ способна не только остановить прогрессирование ФП, но и привести к его обратному развитию, в том числе на стадии ЦП, у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и С (ХГС). Метаанализ результатов ПВТ ХГВ показал, что подавление виремии ассоциируется с регрессом ФП [21]. В крупном метаанализе результатов ПВТ ХГ-В интерфероном-альфа — ИФН-а (12 исследований с включением 2742 больных) и аналогами нуклеозидов (5 исследований с включением 2289 больных) показано уменьшение риска развития ГЦК на 34 и 78% соответственно [22]. В наиболее крупном сравнительном исследовании по оценке влияния ИФН-а на прогноз хронического НВе^-позитивного гепатита В показано, что у пациентов со стойкой элиминацией НВе^ в результате лечения отмечается значительное снижение риска развития ГЦК по сравнению с таковым в контрольной (сопоставимой исходно по полу, возрасту, активности АлАТ, морфологической картине) группе (3 и 13% соответственно; р=0,011) [23]. Исследование, проведенное в Греции, показало, что успешное лечение ИФН-а (достижение устойчивого биохимического ответа) при HBeAg-негативном ХГВ сопровождалось достоверным уменьшением степени ФП в отличие от такового у больных, не получавших лечение, не ответивших на терапию или у которых развился рецидив [24]. В этом исследовании из 120 пациентов, леченных ИФН-а, устойчивый биохимический ответ отмечен у 40 (30%), а рецидив или отсутствие ответа на лечение — у 90 (70%). Следует отметить, что у пациентов с рецидивом виремии также отмечено снижение индекса фиброза по сравнению с нелечеными пациентами. Однако достигнутое улучшение у больных с возвратом виремии утрачивалось по мере увеличения периода от момента окончания лечения до повторной биопсии.
Лечение ламивудином (первый нуклеозидный аналог для лечения гепатита В) при ХГВ показало, что при условии стойкого подавления репликативной активности вируса отмечается значительное улучшение прогноза, снижение риска развития ЦП, декомпенсации заболевания и ГЦК [25]. Метаанализ 6 исследований по оценке эффективности ламивудина (п=3306) продемонстрировал снижение риска развития ГЦК на 51% по сравнению с таковым в группе контроля (п=3585) — 3,3 против 9,7 на 100 человеко-лет (р<0,0001).
В метаанализе 49 исследований (23 с ламивудином, 16 с аде-фовиром и 10 с энтекавиром, тенофовиром или телбивудином) с участием 10 025 больных частота развития ГЦК составила 1,3 на 100 человеко-лет, что значительно ниже, чем в анамнестической группе исторического контроля [26]. В другом метаанализе 21 исследования при проспективном наблюдении в течение в среднем 46 (от 32 до 108) мес ГЦК диагностирована у 2,8% леченных (п=3881) и 6,4% не получавших лечение (п=534) больных ^=0,003) [27].
Длительное лечение энтекавиром не только подавляет репликацию вируса и останавливает прогрессирование гепатита у большинства пациентов, но и приводит к обратному развитию фиброза. Это установлено при анализе гистологических изменений у сравнительно большой когорты больных ХГВ (п=57), получавших энтекавир в течение 3—7 лет и подвергавшихся 3 биопсиям печени: перед началом лечения, после 1 года лечения и отсро-
Д.Т. Абдурахманов
ченную (через 3—7 лет после начала лечения, медиана 6 лет) [28]. Изучение динамики ФП показало, что уменьшение некровоспа-лительной активности гепатита наблюдалось у 96% больных, а уменьшение стадии фиброза — у 88%. У 10 из 57 больных с исходно выраженным фиброзом или ЦП (4—6 баллов по №ак) также наблюдался регресс фиброза. В целом индекс фиброза при длительном лечении энтекавиром снизился на 1,53 балла по шкале №ак.
В другом аналогичном по структуре исследовании в Японии (также у всех пациентов выполняли 3 пункционные биопсии печени) уменьшение выраженности ФП наблюдалось у 63% пациентов, получавших энтекавир в течение 3 лет [29]. В ретро- и проспективном исследованиях по оценке эффективности энтекави-ра (1446 пациентов, средний период наблюдения 36+13 мес) в сравнении с контрольной группой (424 пациента, средний период наблюдения 114+31 мес) не выявлено достоверных различий по частоте развития печеночных осложнений, включая ГЦК, и по летальности в общей группе больных. Однако у больных с ЦП, получавших энтекавир (я=482), при сравнению с контрольной группой (п=69) отмечено значительное снижение риска декомпенсации (р=0,002), развития ГЦК (р=0,049), смерти от заболеваний печени (р<0,001) и от всех причин (р<0,001) [30]. В Японии сравнивали частоту развития ГЦК у 472 пациентов, получавших энтекавир, и 1143 пациентов в контрольной группе без лечения. Кумулятивная частота ГЦК в течение 5 лет наблюдения составила 3,7 и 13,7% соответственно (р<0,001). Особенно заметны эти различия были у больных ЦП (7 и 38,9%;р<0,0001) [31].
Анализ ряда исследований показал, что успешная ПВТ ХГС (стойкая элиминация вируса, по крайней мере, из сыворотки крови) сопровождается уменьшением выраженности ФП. В настоящее время стандарт лечения ХГС составляет сочетание пеги-лированного ИФН-а (ПЕГ-ИФН-а) и рибавирина, а также ингибитора протеазы вируса (для больных, инфицированных ИСУ 1-го генотипа), которое обеспечивает стойкий вирусологический ответ (авиремию в течение не менее 6 мес после окончания лечения) в среднем у 70% больных. Показано, что стойкий вирусологический ответ ассоциируется с повышением выживаемости, уменьшением риска развития ЦП и его осложнений, включая ГЦК (особенно у больных с ЦП) [32]. Этот эффект достигается прежде всего за счет регресса ФП. Так, при лечении ИФН-а в сочетании с рибавирином больных ХГС достижение стойкого виру-
сологического ответа (и=9) ассоциировалось с уменьшением индекса ФП при повторной биопсии по сравнению с индексом у больных без ответа на лечение (и=7). Средний период между биопсиями печени составил 51 (от 30 до 67) мес. У всех 9 пациентов со стойким вирусологическим ответом отмечено уменьшение индекса ФП (по шкале КподеД) на 1 балл (с 3 до 2 баллов в 6 случаях, с 2 до 1 балла в 1 случае и с 1 до 0 баллов в 2 случаях). Ни у одного пациента без ответа на лечение не наблюдалось уменьшения ФП (у 6 из 7 пациентов отмечено увеличение индекса ФП) [33]. В другом ретроспективном многоцентровом исследовании по оценке эффективности ИФН-а при ХГС, проведенном в Италии, выявлено уменьшение выраженности ФП у пациентов со стойким вирусологическим ответом [34]. При этом показано, что чем больше времени прошло после окончания лечения, тем значительнее выражен регресс ФП. В крупном метаанализе результатов лечения ИФН-а или ПЕГ-ИФН-2а и рибавирином при ХГС (п=1013) у 25,7% больных отмечено уменьшение индекса ФП, у 10,5% — прогрессирование ФП и у 63,6% — отсутствие изменений. При этом в группе из 198 больных с исходным компенсированным (класс А по Child—Pugh) ЦП в 33,8% случаях отмечено значительное уменьшение ФП (с F4 до F3/F2 в 24,2% и до F1 в 9,6% случаев) [35].
В исследовании, проведенном во Франции, изучали динамику ФП при лечении ИФН-а или сочетанием ИФН-а и рибавирина 96 больных с компенсированным вирусным (ИСУ) ЦП (Б4 по шкале Ме1ашт при исходной биопсии). Повторную биопсию печени в этом исследовании проводили в среднем через 17 мес после окончания лечения. Снижение индекса ФП на 2 балла (с F4 до Б2) и на 1 балл (с F4 до F3) отмечено в 18 (19%) и 9 (9%) случаях соответственно. Значительный регресс ФП (на 2 балла) наблюдался только у пациентов со стойким вирусологическим ответом [36]. При этом по сравнению с пациентами без регресса фиброза ни у одного из 18 пациентов с регрессом ФП не развились осложнения ЦП (асцит, кровотечение из варикозно-расши-ренных вен пищевода, энцефалопатия, ГЦК или необходимость в трансплантации печени).
Таким образом, основой профилактики ГЦК у больных ХВГ является успешная ПВТ (элиминация или стойкое подавление репликативной активности вируса). Элиминация вируса у больных ХВГ до развития ЦП снижает риск развития ГЦК практически до нуля, у больных на стадии ЦП почти в 2—2,5 раза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Parkin D.M., Bray F, Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74—108.
2. IARC. <http://www-dep.iarc.fr/>; 2011 [accessed 01.11.11].
3. SanyalA.J., Yoon S.K., Lencioni R. The Etiology of Hepatocellular Carcinoma and Consequences for treatment. Oncologist 2010; 15 (suppl 4): 14—22.
4. Beasley R.P. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 1988; 61: 1942—1952.
5. HassanM.M., HwangL.Y., Hatten C.J. etal. Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology 2002; 36: 1206—1213.
6. Franceschi S., Montella M, Polesel J. et al. Hepatitis viruses, alcohol, and tobacco in the etiology of hepatocellular carcinoma in Italy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15 (4): 683—689.
7. Chen C.J., Yang H.I., Su J. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. REVEAL-HBV Study Group. JAMA 2006; 4 (2951): 65—73.
8. YangH.I., Yuen M.F., Chan H.L. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): development and validation of a predictive score. Lancet Oncol 2011; 12: 568—574.
9. Albanis E., Friedman S.L. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy. Clin Liver Dis 2001; 5: 315—334.
10. Gressner O.A., Weiskirchen R, Gressner A.M. Evolving concepts of liver fibrogenesis provide new diagnostic and therapeutic options. Comparative Hepatol 2007; 6: 7—10.
11. Zois C.D., Baltayiannis G.H., KarayiannisP., TsianosE.V. Systematic review: hepatic fibrosis-regression with therapy. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1175—1187.
12. Wege H, Brummendorf T.H. Telomerase activation in liver regeneration and hepatocarcinogenesis: Dr. Jekyll or Mr. Hyde? Curr Stem Cell Res Ther 2007; 2: 31—38.
13. Wiemann S.U., Satyanarayana A., Tsahuridu M. et al. Hepatocyte telomere shortening and senescence are general markers of human liver cirrhosis. FASEB J 2002; 16: 935—942.
14. Carson D.A., Lois A. Cancer progression and p53. Lancet 1995; 346: 1009—1011.
15. Hoshida Y, Villanueva A., Kobayashi M. et al. Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. NEJM 2008; 359 (19): 1995—2004.
16. Bedossa P., Poynard T. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for grading activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 24: 289—293.
17. Ishak K., Baptista A., Bianchi L. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: 696—699.
18. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 4: 431—435.
19. Castera L., Forns X., Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol 2008; 48 (5): 835—847.
20. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001; 357: 1069—1075.
21. Mommeja-Marin H., Mondou E., Blum M.R., Rousseau F. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic 3HBV infection: analysis and review of the literature. Hepatology 2003; 37 (6): 1309—1319.
22. Sung J.J., Tsoi K.K., Wong V.W. et al. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067—1077.
23. Lin S.M., Yu M.L., Lee C.M. et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007; 46 (1): 45—52.
24. Papatheodoridis G.V., Petraki K., Cholongitas E. et al. Impact of interferon-alpha therapy on liver fibrosis progression in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2005; 12 (2): 199—206.
25. Liaw Y.F., Sung J.Y., Chow W.C. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521 — 1531.
26. SingalA.K., Salameh H., Kuo Y.F., Fontana R.J. Meta-analysis: the impact of oral anti-viral agents on the incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (2): 98—106.
27. Papatheodoridis G.V., Lampertico P., Manolakopoulos S., Lok A. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B pa-
tients receiving nucleos(t)ide therapy: a systematic review. J Hepatol 2010; 53 (2): 348—356.
28. Chang T. T, Liaw Y.F., Wu S.S. et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 52: 886—893.
29. Mochida S, Takaguchi K, Yokosuka O. et al. Long term efficacy, safety and resistance analyses of entecavir treatment in Japanese nucleoside—naive patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2008; 48 (suppl 2): 262.
30. Wong G.L., Chan H.L., Mak C.H. et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. Hepatology 2013, doi: 10.1002/hep.26301.
31. Hosaka T., Suzuki F., Kobayashi M. et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection. Hepatology 2012, doi: 10.1002/ hep.26180.
32. Singal A.K., Singh A., Jaganmohan S. et al. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 192—199.
33. Schvarcz R., Glaumann H., Reichard O., Weiland O. Histological and virological long-term outcome in patients treated with inter-feron-alpha2b and ribavirin for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 1999; 6 (3): 237—242.
34. Bruno S., Stroffolini T., Colombo M. et al. Sustained virological response to interferon—alpha is associated with improved outcome in HCV-related cirrhosis: a retrospective study. Hepatology 2007, 45, 579—587.
35. Cammä C., Di Bona D., Craxi A. The impact of antiviral treatments on the course of chronic hepatitis C: an evidence-based approach. Curr Pharm Des 2004; 10 (17): 2123—2130.
36. Mallet V., Gilgenkrantz H., Serpaggi J. et al. Brief communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2008; 149 (6): 399—403.
Поступила 15.07.2013
