Научная статья на тему 'Экстрапульмональные поражения у пациентов с орфанными заболеваниями легких'

Экстрапульмональные поражения у пациентов с орфанными заболеваниями легких Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
122
20
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
орфанные болезни легких / экстрапульмональные проявления / идиопатический легочный фиброз / легочный альвеолярный микролитиаз / легочный альвеолярный протеиноз. / orphan lung diseases / extrapulmonary manifestations / idiopathic pulmonary fibrosis / pulmonary alveolar microlithiasis / pulmonary alveolar proteinosis.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Баранова Александра Николаевна, Абраменко Анастасия Владимировна, Георгинова Ольга Анатольевна, Французевич Лайне Яновна, Краснова Татьяна Николаевна

Орфанные болезни легких охватывают широкий спектр расстройств, частота встречаемости которых составляет менее 1 : 2000. Термин “орфанные заболевания” используется для обозначения “забытых” состояний, т.е. в тех случаях, когда исследования по диагностике и лечению редки, что приводит к отсутствию эффективных методов лечения. Несмотря на растущий интерес к редким заболеваниям легких и значительные открытия в лечении нескольких таких болезней, медицинские работники, включая врачей общей практики и работников стационаров, получают мало информации по этой теме. Допущенные ошибки при постановке диагноза пациентам с этими заболеваниями приводят к неправильной тактике ведения пациентов. Повышение осведомленности медицинских работников и населения в целом о редких заболеваниях легких является в настоящее время важной задачей. Помимо поражения легких в литературе описываются экстрапульмональные проявления орфанных болезней, обнаружение которых является важным этапом в клинической оценке и ранней диагностике указанных патологий. Существуют сотни редких орфанных заболеваний легких, и обсуждение их всех выходит за рамки настоящей статьи. Цель данного обзора литературы сводится к описанию некоторых из них, таких как идиопатический легочный фиброз, легочный альвеолярный микролитиаз, легочный альвеолярный протеиноз, лимфангиолейомиоматоз, синдром Берта–Хога–Дьюба, легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса, амилоидоз легких, синдром Мунье-Куна, а также к описанию экстрапульмональных проявлений при этих заболеваниях.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Баранова Александра Николаевна, Абраменко Анастасия Владимировна, Георгинова Ольга Анатольевна, Французевич Лайне Яновна, Краснова Татьяна Николаевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотрDOI: 10.24412/2409-6636-2023-12878
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Extrapulmonary Lesions in Patients with Orphan Lung Diseases

Orphan lung diseases include a wide range of disorders, the incidence of which is less than 1 : 2000. The term “orphan diseases” is used for “neglected” conditions, i.e. in cases where diagnostic and treatment studies are rare, resulting in a lack of effective treatment methods. Despite the growing interest in rare lung diseases and significant discoveries in the treatment of several such diseases, medical professionals, including general practitioners and hospital workers, receive little information on this topic. Mistakes are often made when diagnosing patients with these diseases, which leads to incorrect patient management tactics. Raising awareness of medical professionals and the general population about rare lung diseases is currently an important task. In addition to lung damage, extrapulmonary manifestations of orphan diseases are described in the literature. Their detection is a crucial stage in the clinical assessment and early diagnosis of these pathologies. There are hundreds of rare orphan lung diseases, and their comprehensive overview is beyond the scope of this article. The purpose of this literature review is to describe some of orphan lung diseases, such as idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary alveolar microlithiasis, pulmonary alveolar proteinosis, lymphangioleiomyomatosis, Birt–Hogg–Dube syndrome, pulmonary Langerhans cell histiocytosis, lung amyloidosis, and MounierKuhn syndrome, as well as to describe extrapulmonary manifestations of these diseases.

Текст научной работы на тему «Экстрапульмональные поражения у пациентов с орфанными заболеваниями легких»

DOI: 10.24412/2409-6636-2023-12878

Энстрапульмональные поражения у пациентов с орфанными заболеваниями легких

А.Н. Баранова, А.В. Абраменко, О.А. Георгинова, Л.Я. Французевич, Т.Н. Краснова

Орфанные болезни легких охватывают широкий спектр расстройств, частота встречаемости которых составляет менее 1 : 2000. Термин "орфанные заболевания" используется для обозначения "забытых" состояний, т.е. в тех случаях, когда исследования по диагностике и лечению редки, что приводит к отсутствию эффективных методов лечения. Несмотря на растущий интерес к редким заболеваниям легких и значительные открытия в лечении нескольких таких болезней, медицинские работники, включая врачей общей практики и работников стационаров, получают мало информации по этой теме. Допущенные ошибки при постановке диагноза пациентам с этими заболеваниями приводят к неправильной тактике ведения пациентов. Повышение осведомленности медицинских работников и населения в целом о редких заболеваниях легких является в настоящее время важной задачей. Помимо поражения легких в литературе описываются экстрапульмональные проявления орфанных болезней, обнаружение которых является важным этапом в клинической оценке и ранней диагностике указанных патологий. Существуют сотни редких орфанных заболеваний легких, и обсуждение их всех выходит за рамки настоящей статьи. Цель данного обзора литературы сводится к описанию некоторых из них, таких как идиопа-тический легочный фиброз, легочный альвеолярный микролитиаз, легочный альвеолярный протеиноз, лимф-ангиолейомиоматоз, синдром Берта-Хога-Дьюба, легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса, амилоидоз легких, синдром Мунье-Куна, а также к описанию экстрапульмональных проявлений при этих заболеваниях. Ключевые слова: орфанные болезни легких, экстрапульмональные проявления, идиопатический легочный фиброз, легочный альвеолярный микролитиаз, легочный альвеолярный протеиноз.

Введение

К орфанным болезням легких относится большая группа заболеваний. Термин "орфанные заболевания" используется для обозначения "забытых" состояний, т.е. в тех случаях, когда исследования по диагностике и лечению редки, что приводит к отсутствию эффективных методов лечения. Понятия "орфанные" и "редкие" заболевания различны. Некоторые распространенные заболевания всё еще могут считаться орфан-

Факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова".

Александра Николаевна Баранова - студентка VI курса.

Анастасия Владимировна Абраменко - студентка VI курса.

Ольга Анатольевна Георгинова - канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней. Лайне Яновна Французевич - ассистент кафедры внутренних болезней; ассистент кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирого-ва" МЗ РФ, Москва.

Татьяна Николаевна Краснова - канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой внутренних болезней. Контактная информация: Баранова Александра Николаевна, bar.alexandra2015@yandex.ru

ными, потому что они затрагивают в основном страны с низким уровнем дохода и могут отсутствовать финансовые стимулы для их исследования [1]. Заболевание считается редким, если оно встречается с частотой менее 1 : 2000 [2].

Зачастую орфанные болезни неверно диагностируются, и, соответственно, назначается неправильное лечение. Отчасти это вызвано незнанием медицинских работников о данных патологиях, а также недостаточным финансированием для изучения патогенеза орфанных болезней и разработки фармакологических средств для их лечения. До конца XX века терапия редких болезней легких не имела особых успехов. В 1997 г. была создана Европейская организация по редким болезням (European Organisation for Rare Diseases), которая представляет собой объединение более чем 1000 организаций пациентов с редкими заболеваниями из 74 стран [3]. Это общество объединяет пациентов, их семьи, привлекает внимание общественности, стимулирует научную медицинскую работу для борьбы с редкими болезнями легких [3]. Разработка и одобрение орфанных препаратов в Европе значительно возросли с момента введения Европейским союзом

нового законодательства [4]. В 2017 г. были созданы Европейские справочные сети (European Reference Networks) по редким заболеваниям. В настоящее время эта организация состоит более чем из 100 центров (в 24 европейских государствах) [2]. В РФ понятие орфанных заболеваний на государственном уровне было введено в Федеральном законе от 21 ноября 2011 г. № 323-ф3 "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации", где к ним отнесены заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев на 100 тыс. населения, или 0,2 на 2000 населения. Перечень этих заболеваний формируется Минздравом России и публикуется на официальном сайте ведомства.

Орфанные заболевания легких могут иметь не только легочные, но и системные проявления, что обусловлено общностью патогенеза. Выявление экстрапульмональных поражений представляет важный этап в клинической оценке и ранней диагностике этих патологий. Существуют сотни редких орфанных заболеваний легких, и обсуждение их всех выходит за рамки настоящей статьи.

Цель данного обзора литературы сводится к описанию некоторых орфанных заболеваний легких, таких как идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), легочный альвеолярный микро-литиаз (ЛАМ), легочный альвеолярный протеи-ноз (ЛАП), лимфангиолейомиоматоз (ЛАЛМ), синдром Берта-Хога-Дьюба (СБХД), легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ЛГКЛ), амилоидоз легких, синдром Мунье-Куна, а также к описанию экстрапульмональных проявлений при указанных заболеваниях.

Идиопатический легочный фиброз

На ИЛФ приходится от 20 до 50% всех случаев интерстициальных заболеваний легких. Идиопатический легочный фиброз представляет собой наиболее частую и тяжелую болезнь из группы идиопатических интерстициальных пневмоний [5]. Только в Европе ежегодно диагностируется примерно 40 000 новых случаев ИЛФ [6]. Идиопатический легочный фиброз -это хроническое прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся постепенным развитием фиброза паренхимы легких, что приводит к снижению качества жизни и ранней смерти (средняя продолжительность жизни после постановки диагноза без терапии составляет 3-5 лет) [7]. Жалобы и симптомы появляются постепенно (в течение от нескольких месяцев до нескольких лет) и включают одышку при физической нагрузке, кашель и мелкопузырчатые хрипы. Это состояние чаще возникает

у пожилых людей, и эпидемиологические исследования показывают, что основные факторы риска, старение и воздействие сигаретного дыма, связаны как с легочными, так и с внелегочными сопутствующими заболеваниями [8].

Этиология и патогенез этого заболевания остаются не до конца изученными. Предполагается, что прогрессирующий легочный фиброз является следствием генетически детерминированного нарушения нормальных процессов альвеолярной реэпителизации в ответ на микроповреждения альвеолярного эпителия [9]. Цитокины и факторы роста, высвобождающиеся из поврежденных альвеолоцитов, способствуют рекрутированию, пролиферации и дифференциации фибробластов легких в миофибробласты, результатом чего являются чрезмерное осаждение коллагена и необратимая потеря функции легочной ткани [10].

В последнее 10-летие генетические открытия позволили выявить взаимосвязь между дисфункцией теломер и теломеразы у человека с ИЛФ. Согласно данным литературы, мутации в основных генах, кодирующих фермент теломе-разу, являются наиболее часто идентифицируемыми мутациями при этом заболевании [11]. Генетические аномалии, обусловливающие дисфункцию теломер, помимо развития ИЛФ приводят к нарушению в других органах, вызывая экстрапульмональную патологию у пациентов с ИЛФ. В недавно проведенном исследовании примерно у 60% пациентов с ИЛФ было выявлено от 1 до 3 сопутствующих заболеваний, у 30% - от 4 до 7 заболеваний и только у 10% не было обнаружено сопутствующих заболеваний [12]. Хотя распространенность сопутствующих заболеваний у пациентов с ИЛФ заметно колеблется в зависимости от исследуемой популяции и используемых диагностических критериев, эти заболевания могут оказывать значительное влияние на течение ИЛФ. В недавних исследованиях было установлено, что фиброзирующие патологии легких ассоциировались с повышенной распространенностью ишемической болезни сердца [13]. В ряде исследований было отмечено, что другие сопутствующие заболевания сердца, включая аритмии (фибрилляция предсердий) и сердечную недостаточность, также могут часто встречаться у пациентов с ИЛФ [14]. Кроме того, было продемонстрировано протромботическое состояние при ИЛФ [15]. В частности, в эпидемиологических исследованиях была выявлена сильная связь между ИЛФ и венозной тромбоэмболией [16]. Мутации в генах, связанных с дисфункцией теломер, также ассоциированы с гематологическими аномалиями, такими как апластическая анемия, макроцитоз, тромбоцитопения и миело-

дисплазия/лейкемия [17]. В нескольких исследованиях была выявлена взаимосвязь между ИЛФ и снижением минеральной плотности костной ткани, которое обнаруживалось в грудных позвонках у пациентов, не принимавших глюко-кортикостероиды [18]. В недавнем популяцион-ном исследовании было показано, что примерно у 1/3 пациентов с ИЛФ имеются остеопороз и по крайней мере 1 перелом позвоночника в анамнезе [19]. В различных исследованиях была отмечена повышенная распространенность сахарного диабета у пациентов с ИЛФ по сравнению с населением в целом [20]. В ретроспективном исследовании J.M. Oldham et al. было выявлено, что гипотиреоз заметно в большей степени распространен среди пациентов с ИЛФ (13% мужчин и 28% женщин), чем среди населения в целом (1-2% мужчин и 5-9% женщин) [21].

Интересно, что мутации, определяющие дисфункцию теломер, были также связаны с вероятностью развития эмфиземы [22]. Гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь наблюдается у пациентов с ИЛФ чаще по сравнению с населением в целом [23]. Риск развития рака легких заметно выше у пациентов с ИЛФ, чем у контрольной популяции [24]. Этот повышенный риск сохраняется даже при корректировке на возраст, пол и анамнез курения. Интересно, что совокупная заболеваемость раком легких заметно увеличивается с течением времени, примерно с 3,3% через 1 год после постановки диагноза ИЛФ до 15,4% через 5 лет и до 54,7% через 10 лет [25]. Механизмы развития рака легких при ИЛФ еще не полностью изучены, но недавно полученные данные, похоже, свидетельствуют о том, что может существовать общая генетическая предрасположенность; мутации в гене SFTPA1 (поверхностно-активный белок A1) были обнаружены у пациентов с ИЛФ и аденокарциномой легких, и у членов их семей был выявлен повышенный риск развития интерстициальных заболеваний легких или других форм рака [26]. В недавнем исследовании описана взаимосвязь ИЛФ с заболеваниями кишечника [27].

Легочный альвеолярный микролитиаз

Легочный альвеолярный микролитиаз - редкое наследственное заболевание, при котором нарушается транспорт фосфатов, что приводит к накоплению кристаллов фосфата кальция в альвеолярных воздушных пространствах легких. Впервые эта патология была описана итальянским врачом M. Malpighi в работе "In vesciculis pulmonum innumeri lapilli sunt" (1686) [28]. Во всем мире зарегистрировано более 1000 случаев заболевания [29].

Что касается этиологии, то было обнаружено, что аутосомно-рецессивная мутация в гене SLC34A2, кодирующем натрийзависимый фосфатный транспортный белок 2b (NPT2b), может приводить к ЛАМ. Спорадические мутации отмечаются примерно в 2/3 случаев. Это заболевание встречается почти на всех континентах, однако большинство наблюдений, описанных в литературе, были сделаны в странах Азии (56,3%) и Европы (27,8%) [29]. NPT2b наиболее распространен в легких и тонком кишечнике, с самым высоким уровнем экспрессии в альвеолярном и подвздошном эпителии, но ген также экс-прессируется в щитовидной железе, слюнной железе, яичках, молочной железе, матке. В легких экспрессия наиболее распространена в альвеоло-цитах II типа. Эти клетки производят и выделяют поверхностно-активное вещество в альвеолярное пространство. Важным компонентом поверхностно-активного вещества является фосфор в виде фосфолипидов. В организме человека есть системы реабсорбции продуктов распада поверхностно-активного вещества для повторного его синтеза. У пациентов с мутацией SLC34A2 этот обратный захват нарушен, что приводит к накоплению фосфата в альвеолярном пространстве. Избыток фосфатов может приводить к образованию кальцифицированных микролитов. В кишечнике NPT2b функционирует для поглощения фосфатов, полученных с пищей [30]. Отсутствие экспрессии кишечником NPT2b не приводит к гипо-фосфатемии, так как компенсаторные почечные механизмы способны поддерживать фосфатный гомеостаз в условиях нормального потребления фосфатсодержащих продуктов питания (экспрессия NPT2b в почках низкая).

Некоторые пациенты остаются бессимптомными в течение нескольких десятилетий. Заболевание прогрессирует постепенно и уже в среднем возрасте может приводить к дыхательной и сердечной недостаточности. Отличительной чертой заболевания при обследовании пациента является несоответствие между незначительными жалобами больного и обширной, похожей на песчаную бурю, картиной микролитиаза при рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки [31]. Редко заболевание проявляется у новорожденных и младенцев, чаще встречается в молодом возрасте. У пациентов развиваются одышка, сухой кашель, могут возникать боли в груди, цианоз. Пневмоторакс развивается редко [28]. Со временем могут присоединяться легочная гипертензия и легочный фиброз [32].

Экстрапульмональные проявления ЛАМ описаны в ряде клинических исследований. Был об-

наружен микролитиаз яичек у пациентов с ЛАМ, который проявлялся микролитами в яичках, семенных пузырьках, эпидидимисе и симпатических ганглиях. Микролитиаз яичек имеет распространенность 0,6-0,9% среди мужчин в целом, может быть связан с 1% всех случаев идио-патического бесплодия и ассоциирован со злокачественными новообразованиями яичек [33]. Микролитиаз яичек может приводить к двусторонней атрофии яичек и обструктивной азооспермии. Симптомы проявляются обычно на 3-4-м десятилетии жизни и включают рецидивирующие боли в животе, гематурию и бесплодие [34-36].

Помимо альвеолярного микролитиаза еще одним описанным экстрапульмональным поражением служит феномен "барабанных палочек" (гипертрофическая легочная остеоартропатия), который выявляется на поздних стадиях ЛАМ и наблюдался в 7% из 1022 рассмотренных случаев во всем мире [29]. Кроме того, при ЛАМ было описано явление повышенного накопления радиоизотопа в диафизах и метафизах костей пясти и запястья [37]. Предполагается взаимосвязь между ЛАМ и другими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, синдром Шегрена, лимфоцитарный интерстициальный пневмонит, псориаз, антифосфолипидный синдром и др. [29].

Аутоиммунный ЛАП

Легочный альвеолярный протеиноз - это ультраредкое заболевание, при котором в альвеолах накапливаются компоненты сурфактанта, нарушающие газообмен. Существует 3 формы ЛАП: врожденная, аутоиммунная и вторичная. Аутоиммунная форма составляет более 90% всех случаев ЛАП и определяется наличием циркулирующих антител к гранулоцитарно-макрофагально-му колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ).

Аутоиммунный ЛАП чаще выявляется у мужчин в возрасте около 50 лет. Курение является предполагаемым фактором риска. По имеющимся данным, заболевание встречается с частотой от 4 до 40 случаев на 1 млн. жителей, а заболеваемость составляет 0,2 на 1 млн. жителей в год [38]. В норме сурфактант в легких синтезируется и секретируется альвеолоцитами II типа и образует тонкий слой полярных липидов (в основном фосфолипидов) с небольшим количеством нейтральных липидов (в основном холестерина), а также связанных с сурфактантом белков, расположенных на границе воздуха и жидкости. Альвеолоциты II типа, а также альвеолярные макрофаги участвуют в деградации и рециркуляции сурфактанта, разрушая фосфоли-пиды и способствуя обратному транспорту холе-

стерина в печень. У пациентов с ЛАП нейтрализующие поликлональные антитела к ГМ-КСФ блокируют связывание ГМ-КСФ с рецептором и последующие сигналы, изменяющие множество генов и механизмов в альвеолярных макрофагах. Это приводит к снижению оттока холестерина альвеолярными макрофагами и нарушению клиренса сурфактанта с альвеолярной поверхности. В итоге липидные капли, содержащие эсте-рифицированный холестерин, накапливаются внутри макрофагов, что приводит к образованию пенистых клеток [39]. Симптомы аутоиммунного ЛАП появляются во взрослом возрасте, на 3-5-м десятилетии жизни, в виде одышки при нагрузке, которая начинается постепенно, с развитием неспецифических респираторных (кашель и/или выделение белой пенистой мокроты) или системных (усталость и/или потеря массы тела) симптомов либо без них и часто длится много месяцев до обследования или постановки первоначального диагноза [39]. Лихорадка и кровохарканье - редко встречающиеся симптомы, которые, как правило, ассоциированы с присоединением вторичной инфекции. При рентгенографии органов грудной клетки обычно выявляются симметричные инфильтраты в средних и нижних легочных полях, а компьютерная томография органов грудной клетки позволяет выявить диффузные помутнения.

Пациентам, как правило, ставят ошибочный диагноз пневмонии на основании рентгенологических данных или диагноз бронхиальной астмы (особенно у детей) на основании неспецифических симптомов. Однако отсутствие реакции на соответствующую терапию (несколько курсов антибиотиков при диагнозе пневмонии или бронхоли-тическая терапия при диагнозе бронхиальной астмы) заставляет пересмотреть диагноз [40]. Присоединение вторичной инфекции является распространенным осложнением аутоиммунного ЛАП. Инфекции могут быть основным проявлением в начале заболевания и составляют 18-20% случаев связанной с ним смертности. При первичном аутоиммунном ЛАП наличие аутоантител к ГМ-КСФ влияет на терминальную дифференци-ровку альвеолярных макрофагов и приобретение ими нормальных функций врожденного иммунитета. Снижение числа альвеолярных макрофагов и нарушение их функций у пациентов со вторичным ЛАП повышают восприимчивость к вторичным инфекциям, которые возникают часто и в значительной степени способствуют смерти [41].

Лимфангиолейомиоматоз

Лимфангиолейомиоматоз - это медленно прогрессирующее редкое неопластическое заболева-

ние, характеризующееся формированием диффузных тонкостенных кист в легких и ангиомио-липом в почках. Лимфангиолейомиоматоз поражает почти исключительно женщин. Клинически встречаются 2 формы ЛАЛМ: спорадическая и ассоциированная с комплексом туберозного склероза [42]. В мире насчитывается приблизительно 8000-21 000 пациентов со спорадической формой заболевания и 80 000-160 000 пациентов с ЛАЛМ, ассоциированным с комплексом туберозного склероза. Спонтанный пневмоторакс у женщины на 4-5-м десятилетии жизни, особенно при рецидивах, служит классическим проявлением ЛАЛМ [43]. Одышка при ЛАЛМ возникает в результате замещения паренхимы легких кистами, сужения дыхательных путей из-за снижения эластической отдачи или прямого вовлечения дыхательных путей, реактивного заболевания дыхательных путей, хилезного выпота или пневмоторакса. Пневмоторакс и хилоторакс при ЛАЛМ часто не поддаются консервативному лечению и могут рецидивировать даже после хорошо проведенного плевродеза [44]. Появление одышки почти всегда первоначально интерпретируется как бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких, а постановка диагноза ЛАЛМ часто откладывается еще на 3-5 лет, пока не возникнут подозрения из-за отсутствия обострений и ремиссий или отсутствия ответа на соответствующую терапию.

Хилоторакс служит основным проявлением ЛАЛМ примерно у 20% пациентов, а хилезный асцит встречается примерно в 5% случаев. Дополнительные нетипичные проявления включают кровохарканье, боль в животе из-за разрыва ангиомиолипомы, появление хилеза в мокроте, моче, кале или влагалищных выделениях. Всё чаще ЛАЛМ и ангиомиолипома обнаруживаются как случайные находки при визуализации, проводимой с другими целями [45]. Независимо от способа представления компьютерная томография органов грудной клетки, выявляющая диффузные, тонкостенные кистозные изменения, служит ключом к правильному диагнозу. Для постановки окончательного диагноза необходимо тканевое или цитологическое подтверждение, но клинический диагноз может быть поставлен при наличии данных компьютерной томографии и хотя бы 1 другого сопутствующего признака, такого как диагноз туберозного склероза, наличие ангиомиолипомы, повышенного уровня васкулоэндотелиального фактора роста D (>800 пг/мл), хилезного выпота или лимфангио-лейомиомы [46].

Ангиомиолипомы - доброкачественные смешанные мезенхимальные опухоли, которые

чаще всего встречаются в почках, но могут возникать и в печени, легких, кишечнике, стенке мочевого пузыря и в других местах. Ангиомио-липомы встречаются примерно у 30-40% женщин со спорадическим ЛАЛМ и почти у 90% женщин с ЛАЛМ, ассоциированным с тубероз-ным склерозом [47].

Также иногда наблюдаются хилезные пери-кардиальные выпоты, хилурия, часто из-за атипичных коммуникаций между полыми внутренностями, дыхательными путями или потенциальными пространствами. Лимфатическая болезнь брюшной полости может вызывать энтеропатию с потерей белка, вздутие живота и растяжение, которое иногда усиливается в течение дня из-за гравитационного ущемления и увеличения размеров лимфангиолейомиомы [48].

Почти исключительное поражение симптоматическим ЛАЛМ только женщин убедительно свидетельствует о том, что женские гормоны играют важную роль в развитии и про-грессировании заболевания. Клетки ангиомио-липом и кист равномерно экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона. Легочные симптомы ухудшаются непосредственно перед и во время менструации примерно у 30% женщин с ЛАЛМ [49].

Синдром Берта-Хога-Дьюба

Синдром Берта-Хога-Дьюба - аутосомно-до-минантное гамартоматозное заболевание, вызываемое мутациями в гене FLCN. Впервые это заболевание было описано в 1977 г. Три основных признака СБХД включают фиброфолликуло-мы/триходискомы, кисты легких и спонтанный пневмоторакс, а также опухоли почек. Выявление второго соматического поражения при большинстве опухолей почек, ассоциированных с СБХД, убедительно свидетельствует о том, что FLCN функционирует как опухолевый супрес-сор. Были идентифицированы как соматические точечные мутации (варианты) в аллеле FLCN дикого типа, так и потеря гетерозиготности по хромосоме 17р, хотя первое, по-видимому, является более распространенным механизмом инактивации 2-го аллеля FLCN. Точные механизмы, с помощью которых инактивация FLCN приводит к онкогенезу, еще предстоит выяснить [50].

К факторам риска можно отнести:

1) >5 папул на лице или туловище с 1 гистологически подтвержденной фиброфолликуломой при СБХД в семейном анамнезе или без него;

2) наличие СБХД в семейном анамнезе с единственной фиброфолликуломой или единственной опухолью почки или со спонтанным пневмотораксом;

3) множественные и двусторонние хромофоб-ные и/или онкоцитарно-гибридные опухоли почек;

4) единственную хромофобную или онкоци-тарно-гибридную опухоль и семейный анамнез рака почки с любым из вышеперечисленных типов почечно-клеточных опухолей;

5) семейный анамнез аутосомно-доминантно-го первичного спонтанного пневмоторакса без кист легкого в анамнезе [50].

Тяжесть заболевания может значительно варьироваться. Поражения кожи обычно появляются на 3-4-м десятилетии жизни и увеличиваются в размерах и количестве с возрастом. У людей с СБХД обычно присутствуют множественные мелкие папулы куполообразной формы, распределенные по лицу, шее и верхней части туловища. Характерным дерматологическим проявлением служит фиброфолликулома или триходискома (гамартома волосяного фолликула). Лишь у небольшого процента носителей патогенных вариантов FLCN отсутствуют кожные проявления [51]. Кисты легких присутствуют у 85-87% пациентов с СБХД, они обычно имеют двустороннюю и мультифокальную локализацию и часто протекают бессимптомно, но риск развития спонтанных пневмотораксов значительно повышается [52]. Примерно у 15-30% людей с СБХД развиваются опухоли почек, которые обычно являются двусторонними, мульти-фокальными и медленно растущими. Опухоли диагностируются в среднем возрасте, от 46 до 50 лет. При СБХД чаще всего встречаются гибридные онкоцитарные опухоли почек (эти опухоли имеют признаки как онкоцитом, так и хро-мофобных гистологических типов клеток) (50%), хромофобно-клеточный рак почек (34%) и онкоцитомы (9%). Были описаны светлокле-точные и папиллярные опухоли, но они составляют менее 10% всех опухолей почек, ассоциированных с СБХД. В некоторых семьях наблюдаются опухоли почек и/или аутосомно-доминант-ные спонтанные пневмотораксы без кожных проявлений [53]. У пациентов с СБХД выявлялись липомы, ангиолипомы, коллагеномы, кожные нейротекомы, менингиомы, многоузловой зоб щитовидной железы, кисты яичников, аденомы паращитовидной железы, гистиоцитомы легких и поражения хориоретинальной системы. Действительно ли эти проявления связаны с СБХД, еще предстоит определить [54].

Легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Легочный гистиоцитоз из клеток Лангерган-са - это диффузное заболевание легких, которое

возникает у молодых курильщиков. Заболевание поражает различные отделы легких, и в зависимости от характера распространения заболевания выделяют разные фенотипы. При анализе тканей пациентов с ЛГКЛ были выявлены активирующие мутации специфических митогенак-тивируемых протеинкиназ (МАРК). В настоящее время общепризнано, что ЛГКЛ представляет собой миелоидное новообразование с воспалительными свойствами: клетки миелоидной опухоли демонстрируют поверхностную экспрессию CD1a, и до 50% клеток содержат активирующие мутации гена ВИАР или другие мутации МАРК. Легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса может быть связан с мультисистем-ными заболеваниями [55].

Существует 4 ключевых элемента, имеющих отношение к патогенезу ЛГКЛ:

1) механизмы накопления большого количества CD1a+-клеток в рыхлых гранулемах;

2) способность гранулематозных поражений разрушать и ремоделировать окружающие ткани;

3) реактивный, а не клональный/неопласти-ческий характер заболевания;

4) курение у взрослых [56].

Легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса у взрослых обычно диагностируется в 3 основных состояниях:

1) появление респираторных симптомов (обычно кашля и одышки) примерно у 2/3 пациентов. Конституциональные симптомы (лихорадка, недомогание, потливость и потеря массы тела) описаны в 15-20% случаев;

2) острое течение со спонтанным пневмотораксом примерно в 15-20% случаев. Спонтанный пневмоторакс может возникнуть в любой период течения заболевания; он может быть двусторонним и рецидивирующим;

3) как случайная находка при обычной рентгенографии грудной клетки в 5-25% случаев.

Кровохарканье возникает редко и требует либо пересмотра диагноза, либо исключения возможных осложнений, таких как инфекционный бронхит, рак легких, редко - аспергиллезная колонизация кистозной полости.

Легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса у взрослых обычно поражает одну систему органов (дыхательную систему), однако описаны случаи экстраторакальных поражений: костных структур, гипоталамо-гипофизарной системы (синдром полиурии-полидипсии - несахарный диабет) и, реже, кожи. Как правило, при объективном обследовании каких-либо симптомов поражения внелегочных структур не выявляют, исключение составляют запущенные стадии бо-

лезни или случаи, ассоциированные с экстраторакальным поражением [57].

Рентгенография органов грудной клетки часто позволяет выявить двусторонние и, как правило, симметричные микроузловые изменения, при которых иногда могут быть обнаружены кисты, поражающие преимущественно верхнюю и среднюю области легкого. Иногда выявляется пневмоторакс или, реже, литическое поражение ребра. Плевральный выпот и лимф-аденопатия средостения встречаются очень редко. В нетипичных случаях рентгенограммы органов грудной клетки в норме [58].

Выявлению заболевания за пределами грудной клетки способствует позитронно-эмиссион-ная томография всего тела.

У одних пациентов заболевание может перейти в стадию ремиссии или стабилизироваться после прекращения курения, у других пациентов развивается прогрессирующее заболевание легких, часто связанное с признаками ограничения воздушного потока и дисфункцией легочных сосудов. Из-за невозможности точно предсказать естественный анамнез важно, чтобы все пациенты проходили обследование не реже 2 раз в год в первые несколько лет после постановки диагноза [59].

Амилоидоз легких

Амилоидоз является орфанным заболеванием. Согласно данным литературы, частота встречаемости этой патологии в европейской популяции составляет от 3 до 14 новых случаев в год на 1 млн. населения [60]. Что касается реальной частоты поражения респираторного тракта при амилоидозе, то на сегодняшний день достоверных оценок не произведено [61].

Амилоидоз легких не является клинически однородным, потому что возможно образование разнообразных типов амилоидного белка, который может локализоваться локально или системно [62].

Согласно последним исследованиям и рекомендациям Международного общества амилои-доза (International Society of Amyloidosis), известно 42 белка, формирующих амилоидные фибриллы, из которых 14 появляются только в виде системных отложений, 24 наблюдаются исключительно в виде локальных форм, а 4 могут проявляться в виде обоих типов [63]. Под системным амилоидозом понимают отложение амилоида в органах, удаленных анатомически от места формирования патологического белка. Местный амилоидоз подразумевает наличие взаимосвязи между местами синтеза и отложения амилоида, однако некоторые формы амилоидоза, такие как

AMed и AEFEMP1, могут проявляться во многих органах, поскольку поражают кровеносные сосуды, но, согласно классификации, относятся к локализованным формам [63]. Чаще всего амилоидоз легких обнаруживается при AL-формах (63-80% [64]), АА-формах и АТТИ-формах [61].

Легкие при амилоидозе поражаются очень редко, несмотря на это, выделяют системную и местную формы заболевания. Для местного ами-лоидоза легких различают 3 клинических варианта: диффузный альвеолярно-септальный (односторонняя или двусторонняя форма), узловой и трахеобронхиальный. Альвеолярно-септаль-ная и узловая формы амилоидоза легких могут протекать без явных симптомов даже при достаточно большом поражении, являясь случайной находкой при рентгенологическом обследовании или при проведении аутопсии [65]. Однако возможны рецидивирующий кашель, кровохарканье, повторные пневмонии, одышка [66, 67]. Кровохарканье в ситуации легочного амилоидо-за объясняется спонтанным расслаиванием легочных артерий малого и среднего калибра, в стенках которых присутствуют депозиты амилоида; кроме того, причиной кровохарканья может быть инфаркт легких в результате массивного тромбоза нижней полой вены как следствие ее внешней компрессии амилоидными массами [67]. Диффузная альвеолярно-септальная (паренхиматозная) и узловая формы чаще встречаются у лиц старше 60 лет. В первом случае, как уже было указано, имеет место распространенная инфильтрация альвеолярных перегородок, паравазальных и перибронхиальных зон. Во втором случае обнаруживаются одиночные или множественные узелки (амилоидомы), различающиеся по размеру и форме, с медленным многолетним ростом; в 50% случаев они могут быть оссифицированными [68]. Клинически самым выраженным среди 3 вариантов местного ами-лоидоза легких является трахеобронхиальный амилоидоз. Эта форма проявляется следующими симптомами: стридор, одышка (вследствие брон-хообструкции), свистящие хрипы, кашель, кровохарканье, снижение скоростных показателей функции внешнего дыхания [66, 69]. В результате оссификации амилоидных масс может формироваться остеопластическая трахеобронхопатия. Опухолевая форма трахеобронхиального ами-лоидоза должна быть дифференцирована с брон-хогенной карциномой [70].

Помимо легких при амилоидозе могут поражаться другие рядом расположенные структуры: внутригрудные лимфатические узлы (амилоидная аденопатия), плевра и диафрагма. Поражение плевры при амилоидозе связано с появле-

нием выпота между плевральными листками и, как правило, возникает вторично по отношению к сопутствующей амилоидной кардиомиопатии или амилоидной нефропатии. Иногда обширное поражение плевры амилоидными массами определяет развитие хилоторакса [65]. Поражение диафрагмы наблюдается очень редко, но при прогрессировании процесса может приводить к дыхательной недостаточности [71].

Синдром Мунье-Куна

Впервые описанный в 1932 г. синдром Мунье-Куна является редким заболеванием, которое характеризуется трахеобронхиальной дилатацией и трахеобронхомегалией, что, в свою очередь, приводит к неэффективному клиренсу слизистых дыхательных путей, рецидивирующим инфекциям нижних дыхательных путей и бронхо-эктазам [72].

Этиология синдрома Мунье-Куна до конца не изучена, предполагается аутосомно-рецессив-ный механизм наследования. Поздние случаи манифестации синдрома Мунье-Куна могут иметь вторичный характер возникновения - на фоне респираторных инфекций, врожденного иммунодефицита, диффузного легочного фиброза и т.д. Синдром Мунье-Куна чаще встречается у мужчин и обычно диагностируется на 3-4-м десятилетии жизни [73].

В медицинской литературе зарегистрировано около 300 случаев заболевания. При патолого-анатомических исследованиях дыхательных путей у таких пациентов выявляли атрофию гладких мышечных волокон. После атрофии происходит потеря архитектурной структуры дыхательных путей, что приводит к трахеоброн-хомегалии и развитию слепых дивертикулов. Диагноз часто ставится при помощи компьютерной томографии органов грудной клетки, которая позволяет измерить поперечный и сагиттальный размеры трахеи (для женщин при патологии эти показатели превышают 21 и 23 мм соответственно, для мужчин - 25 и 27 мм соответственно), а также поперечные диаметры правого и левого главных бронхов (для женщин -более 19,8 и 17,4 мм соответственно, для мужчин - более 21,1 и 18,4 мм соответственно) [74]. Гибкая бронхоскопия также может помочь в диагностике, поскольку позволяет оценить секрецию слизистой дыхательных путей и выявить дивертикулез респираторного тракта [75]. С помощью волоконно-оптической бронхоскопии выявляют расширение трахеи и проксимальных бронхов, коллапс при выдохе у пациентов с трахеомаляцией и возможные дивертикулы на задней стенке. При биопсии тканей стенок

бронхов и трахеи обнаруживается потеря эластических волокон, но обычно она не проводится. При функциональной оценке легких могут иметь место нормальные показатели или выявляться обструкция воздушного потока различной степени и увеличенный остаточный объем легких [76].

Клинически синдром Мунье-Куна является неоднородным, симптомы варьируются от незначительных, с сохраненной дыхательной функцией, до очень тяжелых, с жизнеугрожающими обострениями, приводящими к дыхательной недостаточности и преждевременной смерти [77].

Расстройство может проявляться в разном возрасте, но обычно диагностируется у молодых людей с рецидивирующими бронхолегочными инфекциями (например, бронхит, пневмония) и трахеобронхиальным раздражением различной степени тяжести, вызывающим хронический сухой или продуктивный кашель с гнойной мокротой, одышкой (иногда при нагрузке). Более развернутая картина развивается при присоединении инфекционного процесса, чаще в возрасте 20-40 лет, когда ведущими симптомами являются: кашель с гнойной мокротой, который отличается своеобразным тембром ("блеяние козы"), что объясняется патологической податливостью, "дряблостью" стенок трахеи, смыканием и вибрацией стенок при кашле; хрипы, слышимые на расстоянии; одышка; боль в грудной клетке; лихорадка; нарастающая дыхательная недостаточность [74].

К внелегочным проявлениям этого заболевания относятся последствия дыхательной недостаточности: акроцианоз и деформация фаланг пальцев. Наиболее распространенным нереспираторным осложнением является гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь, возникающая из-за постоянного повышения давления в брюшной полости [74].

Заключение

Таким образом, орфанные заболевания легких, особенно их этиология и патогенез, изучены недостаточно, так как встречаются крайне редко и зачастую неверно диагностируются. Ошибочные диагнозы в значительной степени влияют на отображение реальной статистики.

Пульмональные и экстрапульмональные поражения напрямую связаны с механизмом патогенеза конкретного заболевания, что существенно усложняет создание классификации орфан-ных заболеваний.

Данная группа заболеваний в связи с наличием разнообразных мишеней поражения в рамках как дыхательной системы, так и всего организма

требует мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению.

Течение и прогноз заболевания зависят от клинической формы, и зачастую первичными причинами обращения пациентов за медицинской помощью являются именно экстрапульмо-нальные нарушения, рассмотренные в настоящем обзоре.

Актуальность данного обзора подчеркивается необходимостью повышения осведомленности врачей об орфанных заболеваниях легких и их системных проявлениях.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания статьи.

Список литературы

1. Alfaro TM, Wijsenbeek MS, Powell P, Stolz D, Hurst JR, Kreuter M, Moor CC. Educational aspects of rare and orphan lung diseases. Respiratory Research 2021 Mar;22(1):92.

2. Wijsenbeek M, Humbert M, Wagner T, Kreuter M. The flare of care for rare: per aspera ad astra for rare lung diseases! European Respiratory Review 2023 Feb;32(167):230006.

3. EURORDIS. Rare Disease Europe. Who we are. Available from: www.eurordis.org/who-we-are/our-vision-mission/ Accessed 2023 Oct 05.

4. European Commission. Public Health. Orphan medical products. Available from: https://health.ec.europa.eu/ medicinal-products/orphan-medicinal-products_en Accessed 2023 Oct 05.

5. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE, Lynch DA, Nicholson AG, Ryerson CJ, Ryu JH, Selman M, Wells AU, Behr J, Bouros D, Brown KK, Colby TV, Collard HR, Cordei-ro CR, Cottin V, Crestani B, Drent M, Dudden RF, Egan J, Flaherty K, Hogaboam C, Inoue Y, Johkoh T, Kim DS, Kitaichi M, Loyd J, Martinez FJ, Myers J, Protzko S, Raghu G, Richeldi L, Sverzellati N, Swigris J, Valeyre D; ATS/ERS Committee on Idiopathic Interstitial Pneumonias. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Sep;188(6):733-48.

6. Navaratnam V, Fleming KM, West J, Smith CJ, Jenkins RG, Fogarty A, Hubbard RB. The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K. Thorax 2011 Jun;66(6):462-7.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Spagnolo P, Kropski JA, Jones MG, Lee JS, Rossi G, Karam-pitsakos T, Maher TM, Tzouvelekis A, Ryerson CJ. Idiopathic pulmonary fibrosis: disease mechanisms and drug development. Pharmacology & Therapeutics 2021 Jun;222:107798.

8. Luppi F, Kalluri M, Faverio P, Kreuter M, Ferrara G. Idio-pathic pulmonary fibrosis beyond the lung: understanding disease mechanisms to improve diagnosis and management. Respiratory Research 2021 Apr;22(1):109.

9. Spagnolo P, Cottin V. Genetics of idiopathic pulmonary fib-rosis: from mechanistic pathways to personalised medicine. Journal of Medical Genetics 2017 Feb;54(2):93-9.

10. Bellaye PS, Kolb M. Why do patients get idiopathic pulmonary fibrosis? Current concepts in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. BMC Medicine 2015 Sep;13:176.

11. Armanios M. Telomerase and idiopathic pulmonary fibrosis. Mutation Research 2012 Feb;730(1-2):52-8.

12. Kreuter M, Ehlers-Tenenbaum S, Palmowski K, Bruhwyler J, Oltmanns U, Muley T, Heussel CP, Warth A, Kolb M, Herth FJ. Impact of comorbidities on mortality in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS One 2016 Mar;11(3):e0151425.

13. Kizer JR, Zisman DA, Blumenthal NP, Kotloff RM, Kim-mel SE, Strieter RM, Arcasoy SM, Ferrari VA, Hansen-

Flaschen J. Association between pulmonary fibrosis and coronary artery disease. Archives of Internal Medicine 2004 Mar;164(5):551-6.

14. Agrawal A, Verma I, Shah V, Agarwal A, Sikachi RR. Cardiac manifestations of idiopathic pulmonary fibrosis. Intractable & Rare Diseases Research 2016 May;5(2):70-5.

15. Navaratnam V, Fogarty AW, McKeever T, Thompson N, Jenkins G, Johnson SR, Dolan G, Kumaran M, Pointon K, Hubbard RB. Presence of a prothrombotic state in people with idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based case-control study. Thorax 2014 Mar;69(3):207-15.

16. Dalleywater W, Powell HA, Fogarty AW, Hubbard RB, Navaratnam V. Venous thromboembolism in people with idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. The European Respiratory Journal 2014 Dec;44(6):1714-5.

17. Newton CA, Batra K, Torrealba J, Kozlitina J, Glazer CS, Ara-vena C, Meyer K, Raghu G, Collard HR, Garcia CK. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. The European Respiratory Journal 2016 Dec;48(6):1710-20.

18. Ikezoe K, Handa T, Tanizawa K, Kubo T, Oguma T, Hama-da S, Watanabe K, Aihara K, Sokai A, Nakatsuka Y, Muro S, Nagai S, Uno K, Chin K, Fukui M, Hirai T, Mishima M. Bone mineral density in patients with idiopathic pulmonary fibro-sis. Respiratory Medicine 2015;109(9):1181-7.

19. Caffarelli C, Gonnelli S, Tomai Pitinca MD, Francolini V, Fui A, Bargagli E, Refini RM, Bennett D, Nuti R, Rotto-li P. Idiopathic pulmonary fibrosis a rare disease with severe bone fragility. Internal and Emergency Medicine 2016 Dec;11(8):1087-94.

20. Enomoto T, Usuki J, Azuma A, Nakagawa T, Kudoh S. Diabetes mellitus may increase risk for idiopathic pulmonary fibro-sis. Chest 2003 Jun;123(6):2007-11.

21. Oldham JM, Kumar D, Lee C, Patel SB, Takahashi-Manns S, Demchuk C, Strek ME, Noth I. Thyroid disease is prevalent and predicts survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2015 Sep;148(3):692-700.

22. Alder JK, Guo N, Kembou F, Parry EM, Anderson CJ, Gor-gy AI, Walsh MF, Sussan T, Biswal S, Mitzner W, Tuder RM, Armanios M. Telomere length is a determinant of emphysema susceptibility. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 0ct;184(8):904-12.

23. Tobin RW, Pope CE 2nd, Pellegrini CA, Emond MJ, Sillery J, Raghu G. Increased prevalence of gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1998 Dec;158(6):1804-8.

24. Hubbard R, Venn A, Lewis S, Britton J. Lung cancer and cryp-togenic fibrosing alveolitis. A population-based cohort study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2000 Jan;161(1):5-8.

25. Ozawa Y, Suda T, Naito T, Enomoto N, Hashimoto D, Fujisa-wa T, Nakamura Y, Inui N, Nakamura H, Chida K. Cumulative incidence of and predictive factors for lung cancer in IPF. Respirology (Carlton, Vic.) 2009 Jul;14(5):723-8.

26. Nathan N, Giraud V, Picard C, Nunes H, Dastot-Le Moal F, Copin B, Galeron L, De Ligniville A, Kuziner N, Reynaud-Gau-bert M, Valeyre D, Couderc LJ, Chinet T, Borie R, Crestani B, Simansour M, Nau V, Tissier S, Duquesnoy P, Mansour-Hen-dili L, Legendre M, Kannengiesser C, Coulomb-L'Hermine A, Gouya L, Amselem S, Clement A. Germline SFTPA1 mutation in familial idiopathic interstitial pneumonia and lung cancer. Human Molecular Genetics 2016 Apr;25(8):1457-67.

27. Stefania C, Angela B, Stefania C, Antonio C, Andrea AS, Gi-anrocco M, Tiziana S, Luca RB. Idiopathic pulmonary fibrosis and intestinal disorders: an observational study. Annals of Diagnostic Pathology 2023 Feb;62:152072.

28. Kosciuk P, Meyer C, Wikenheiser-Brokamp KA, McCor-mack FX. Pulmonary alveolar microlithiasis. European Respiratory Review 2020 Nov;29(158):200024.

29. Castellana G, Castellana G, Gentile M, Castellana R, Resta O. Pulmonary alveolar microlithiasis: review of the 1022 cases reported worldwide. European Respiratory Review 2015 Dec;24(138):607-20.

30. Sabbagh Y, O'Brien SP, Song W, Boulanger JH, Stockmann A, Arbeeny C, Schiavi SC. Intestinal npt2b plays a major role in phosphate absorption and homeostasis. Journal of the American Society of Nephrology 2009 Nov;20(11):2348-58.

31. Enemark A, Jönsson ÄLM, Kronborg-White S, Bendstrup E. Pulmonary alveolar microlithiasis - a review. The Yale Journal of Biology and Medicine 2021 Dec;94(4):637-44.

32. Mascie-Taylor BH, Wardman AG, Madden CA, Page RL. A case of alveolar microlithiasis: observation over 22 years and recovery of material by lavage. Thorax 1985 Dec;40(12):952-3.

33. Corut A, Senyigit A, Ugur SA, Altin S, Ozcelik U, Calisir H, Yildirim Z, Gocmen A, Tolun A. Mutations in SLC34A2 cause pulmonary alveolar microlithiasis and are possibly associated with testicular microlithiasis. American Journal of Human Genetics 2006 0ct;79(4):650-6.

34. Arslan A, Yalin T, Akan H, Belet U. Pulmonary alveolar mic-rolithiasis associated with calcifications in the seminal vesicles. Journal Belge de Radiologie 1996 Jun;79(3):118-9.

35. Castellana G, Carone D, Castellana M. Microlithiasis of seminal vesicles and severe oligoasthenospermia in pulmonary alveolar microlithiasis (PAM): report of an unusual sporadic case. International Journal of Fertility and Sterility 2015 Apr-Jun;9(1):137-40.

36. Kanat F, Teke T, Imecik O. Pulmonary alveolar microlithiasis with epididymal and periurethral calcifications causing obstructive azospermia. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2004 0ct;8(10):1275.

37. Emri S, Cöplü L, Seljuk ZT, Sahin AA, Baris YI. Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy in a patient with pulmonary alveolar microlithiasis. Thorax 1991 Feb;46(2):145-6.

38. Jouneau S, Menard C, Lederlin M. Pulmonary alveolar proteinosis. Respirology (Carlton, Vic.) 2020 Aug;25(8):816-26.

39. Trapnell BC, Nakata K, Bonella F, Campo I, Griese M, Hamilton J, Wang T, Morgan C, Cottin V, McCarthy C. Pulmonary alveolar proteinosis. Nature Reviews. Disease Primers 2019 Mar;5(1):16.

40. Hildebrandt J, Yalcin E, Bresser HG, Cinel G, Gappa M, Haghighi A, Kiper N, Khalilzadeh S, Reiter K, Sayer J, Schw-erk N, Sibbersen A, Van Daele S, Nübling G, Lohse P, Griese M. Characterization of CSF2RA mutation related juvenile pulmonary alveolar proteinosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Nov;9:171.

41. Ishii H, Seymour JF, Tazawa R, Inoue Y, Uchida N, Nishi-da A, Kogure Y, Saraya T, Tomii K, Takada T, Itoh Y, Hojo M, Ichiwata T, Goto H, Nakata K. Secondary pulmonary alveolar proteinosis complicating myelodysplastic syndrome results in worsening of prognosis: a retrospective cohort study in Japan. BMC Pulmonary Medicine 2014 Mar;14:37.

42. Schiavina M, Di Scioscio V, Contini P, Cavazza A, Fabiani A, Barberis M, Bini A, Altimari A, Cooke RM, Grigioni WF, D'Errico-Grigioni A. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a karyotypically normal man without tuberous sclerosis complex. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007 Jul;176(1):96-8.

43. Taylor JR, Ryu J, Colby TV, Raffin TA. Lymphangioleiomyomatosis. Clinical course in 32 patients. The New England Journal of Medicine 1990 Nov;323(18):1254-60.

44. Almoosa KF, Ryu JH, Mendez J, Huggins JT, Young LR, Sullivan EJ, Maurer J, McCormack FX, Sahn SA. Management of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis: effects on recurrence and lung transplantation complications. Chest 2006 May;129(5):1274-81.

45. Ryu JH, Moss J, Beck GJ, Lee JC, Brown KK, Chapman JT, Finlay GA, Olson EJ, Ruoss SJ, Maurer JR, Raffin TA, Peavy HH, McCarthy K, Taveira-Dasilva A, McCormack FX, Avila NA, Decastro RM, Jacobs SS, Stylianou M, Fanburg BL; NHLBI LAM Registry Group. The NHLBI lymphangioleio-

myomatosis registry: characteristics of 230 patients at enrollment. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2006 Jan;173(1):105-11.

46. Gupta N, Finlay GA, Kotloff RM, Strange C, Wilson KC, Young LR, Taveira-DaSilva AM, Johnson SR, Cottin V, Sahn SA, Ryu JH, Seyama K, Inoue Y, Downey GP, Han MK, Colby TV, Wikenheiser-Brokamp KA, Meyer CA, Smith K, Moss J, McCormack FX; ATS Assembly on Clinical Problems. Lymphangioleiomyomatosis diagnosis and management: high-resolution chest computed tomography, transbronchial lung biopsy, and pleural disease management. An Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society clinical practice guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017 Nov;196(10):1337-48.

47. Taveira-DaSilva AM, Jones AM, Julien-Williams P, Yao J, Stylianou M, Moss J. Severity and outcome of cystic lung disease in women with tuberous sclerosis complex. The European Respiratory Journal 2015 Jan;45(1):171-80.

48. Avila NA, Dwyer AJ, Murphy-Johnson DV, Brooks P, Moss J. Sonography of lymphangioleiomyoma in lymphangio-leiomyomatosis: demonstration of diurnal variation in lesion size. AJR. American Journal of Roentgenology 2005 Feb;184(2):459-64.

49. Gao L, Yue MM, Davis J, Hyjek E, Schuger L. In pulmonary lymphangioleiomyomatosis expression of progesterone receptor is frequently higher than that of estrogen receptor. Vir-chows Archiv 2014 Apr;464(4):495-503.

50. Benhammou JN, Vocke CD, Santani A, Schmidt LS, Baba M, Seyama K, Wu X, Korolevich S, Nathanson KL, Stolle CA, Linehan WM. Identification of intragenic deletions and duplication in the FLCN gene in Birt-Hogg-Dube syndrome. Genes, Chromosomes & Cancer 2011 Jun;50(6):466-77.

51. Schmidt LS, Linehan WM. Molecular genetics and clinical features of Birt-Hogg-Dube syndrome. Nature Reviews. Urology 2015 0ct;12(10):558-69.

52. Schmidt LS, Nickerson ML, Warren MB, Glenn GM, Toro JR, Merino MJ, Turner ML, Choyke PL, Sharma N, Peterson J, Morrison P, Maher ER, Walther MM, Zbar B, Linehan WM. Germline BHD-mutation spectrum and phenotype analysis of a large cohort of families with Birt-Hogg-Dube syndrome. The American Journal of Human Genetics 2005 Jan;76(6):1023-33.

53. Houweling AC, Gijezen LM, Jonker MA, van Doorn MB, Oldenburg RA, van Spaendonck-Zwarts KY, Leter EM, van Os TA, van Grieken NC, Jaspars EH, de Jong MM, Bongers EM, Johannesma PC, Postmus PE, van Moorse-laar RJ, van Waesberghe JH, Starink TM, van Steensel MA, Gille JJ, Menko FH. Renal cancer and pneumothorax risk in Birt-Hogg-Dube syndrome; an analysis of 115 FLCN mutation carriers from 35 BHD families. British Journal of Cancer 2011 Dec;105(12):1912-9.

54. van de Beek I, Glykofridis IE, Wolthuis RMF, Gille HJJP, Jo-hannesma PC, Meijers-Heijboer HEJ, Moorselaar RJAV, Hou-weling AC. No evidence for increased prevalence of colorectal carcinoma in 399 Dutch patients with Birt-Hogg-Dube syndrome. British Journal of Cancer 2020 Feb;122(4):590-4.

55. Vassallo R, Harari S, Tazi A. Current understanding and management of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Thorax 2017 Oct;72(10):937-45.

56. Collin M, Bigley V, McClain KL, Allen CE. Cell(s) of origin of Langerhans cell histiocytosis. Hematology/Oncology Clinics of North America 2015 Oct;29(5):825-38.

57. Wei P, Lu HW, Jiang S, Fan LC, Li HP, Xu JF. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: case series and literature review. Medicine 2014 Nov;93(23):e141.

58. Lacronique J, Roth C, Battesti JP, Basset F, Chretien J. Chest radiological features of pulmonary histiocytosis X: a report based on 50 adult cases. Thorax 1982 Feb;37(2):104-9.

59. Roden AC, Yi ES. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: an update from the pathologists' perspective. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2016 Mar;140(3):230-40.

60. Pinney JH, Smith CJ, Taube JB, Lachmann HJ, Venner CP, Gibbs SD, Dungu J, Banypersad SM, Wechalekar AD, Whelan CJ, Hawkins PN, Gillmore JD. Systemic amyloidosis in England: an epidemiological study. British Journal of Hae-matology 2013 May;161(4):525-32.

61. Scala R, Maccari U, Madioni C, Venezia D, La Magra LC. Amyloidosis involving the respiratory system: 5-year's experience of a multi-disciplinary group's activity. Annals of Thoracic Medicine 2015 Jul-Sep;10(3):212-6.

62. Третьяков А.Ю., Захарченко С.П., Третьякова В.А. Легочный амилоидоз. Пульмонология 2018;28(1):75-83.

63. Buxbaum JN, Dispenzieri A, Eisenberg DS, Fändrich M, Merlini G, Saraiva MJM, Sekijima Y, Westermark P. Amyloid nomenclature 2022: update, novel proteins, and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) Nomenclature Committee. Amyloid 2022 Dec;29(4):213-9.

64. Hui AN, Koss MN, Hochholzer L, Wehunt WD. Amyloidosis presenting in the lower respiratory tract. Clinicopathologic, radiologic, immunohistochemical, and histochemical studies on 48 cases. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 1986 Mar;110(3):212-8.

65. Berk JL, O'Regan A, Skinner M. Pulmonary and tracheobron-chial amyloidosis. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2002 Apr;23(2):155-65.

66. Vieira IG, Marchiori E, Zanetti G, Cabral RF, Takayassu TC, Spilberg G, Batista RR. Pulmonary amyloidosis with calcified nodules and masses - a six-year computed tomography follow-up: a case report. Cases Journal 2009 Sep;2:6540.

67. Road JD, Jacques J, Sparling JR. Diffuse alveolar septal amy-loidosis presenting with recurrent hemoptysis and medial dissection of pulmonary arteries. The American Review of Respiratory Disease 1985 Dec;132(6):1368-70.

68. Pitz MW, Gibson IW, Johnston JB. Isolated pulmonary amyloidosis: case report and review of the literature. American Journal of Hematology 2006 Mar;81(3):212-3.

69. Brill AK, Woelke K, Schädlich R, Weinz C, Laier-Groen-eveld G. Tracheobronchial amyloidosis - bronchoscopic diagnosis and therapy of an uncommon disease: a case report. Journal of Physiology and Pharmacology 2007 Nov;58 Suppl 5(Pt 1):51-5.

70. Kirba§ G, Dagli CE, Tanrikulu AC, Yildiz F, Bükte Y, Seny-igit A, Kiyan E. Unusual combination of tracheobronchopathia osteochondroplastica and AA amyloidosis. Yonsei Medical Journal 2009 0ct;50(5):721-4.

71. Streeten EA, de la Monte SM, Kennedy TP. Amyloid infiltration of the diaphragm as a cause of respiratory failure. Chest 1986 May;89(5):760-2.

72. Alami B, Maaroufi M. Mounier-Kuhn syndrome. The Pan African Medical Journal 2019 Jul;33:157.

73. Celik B, Bilgin S, Yuksel C. Mounier-Kuhn syndrome: a rare cause of bronchial dilation. Texas Heart Institute Journal 2011;38(2):194-6.

74. Афтаева E.B., Казакова С.С., Крылова Е.А., Плетнева И.А. Компьютерная томография в диагностике синдрома Мунье-Куна. Наука молодых (Eruditio Juvenium) 2021;9(2):267-71.

75. Ayub II, Vengadakrishnan K. Mounier-Kuhn syndrome. Tuberculosis and Respiratory Diseases 2023 Jan;86(1):59-60.

76. Orphanet. Mounier-Kühn syndrome. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng= en&Expert=3347 Accessed 2023 Oct 05.

77. Loued L, Migaou A, Achour A, Ben Saad A, Mhammed SC, Fa-hem N, Rouatbi N, Joobeur S. Mounier-Kuhn syndrome: a variable course disease. Respiratory Medicine Case Reports 2020 Sep;31:101238.

Extrapulmonary Lesions in Patients with Orphan Lung Diseases

A.N. Baranova, A.V. Abramenta, O.A. Georginova, L.Ya. Frantsuzevich, and T.N. Krasnova

Orphan lung diseases include a wide range of disorders, the incidence of which is less than 1 : 2000. The term "orphan diseases" is used for "neglected" conditions, i.e. in cases where diagnostic and treatment studies are rare, resulting in a lack of effective treatment methods. Despite the growing interest in rare lung diseases and significant discoveries in the treatment of several such diseases, medical professionals, including general practitioners and hospital workers, receive little information on this topic. Mistakes are often made when diagnosing patients with these diseases, which leads to incorrect patient management tactics. Raising awareness of medical professionals and the general population about rare lung diseases is currently an important task. In addition to lung damage, extrapulmonary manifestations of orphan diseases are described in the literature. Their detection is a crucial stage in the clinical assessment and early diagnosis of these pathologies. There are hundreds of rare orphan lung diseases, and their comprehensive overview is beyond the scope of this article. The purpose of this literature review is to describe some of orphan lung diseases, such as idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary alveolar microlithiasis, pulmonary alveolar proteinosis, lymphangiolei-omyomatosis, Birt-Hogg-Dube syndrome, pulmonary Langerhans cell histiocytosis, lung amyloidosis, and Mouni-er-Kuhn syndrome, as well as to describe extrapulmonary manifestations of these diseases.

Key words: orphan lung diseases, extrapulmonary manifestations, idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary alveolar microlithiasis, pulmonary alveolar proteinosis.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.