CC BY
97
УДК 616.24
Н.Г. ШАМСУТДИНОВА1, Г.И. НУРУЛЛИНА1, В.И. ИЛьИНСКИЙ2, Н.С. СПИРИДОНОВА2, А.И. АХМЕТЗЯНОВА1
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138
Редкие заболевания легких, связанные с накоплением
Шамсутдинова Наиля Гумеровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-904-763-83-72, e-mail: nailya@e-diva.ru
Нуруллина Гузель Ильшатовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 290-18-20, e-mail: nurguzel@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-7697-187X
Ильинский Виктор Игоревич — заведующий отделением пульмонологии, тел. (843) 237-36-26, e-mail: Victor.Ilinskiy@tatar.ru Спиридонова Надежда Сергеевна — врач отделения пульмонологии, тел. (843) 237-36-26, e-mail: Victor.Ilinskiy@tatar.ru Ахметзянова Айгуль Илдаровна — студентка лечебного факультета, тел. +7-905-022-28-59, e-mail: aigul_akh@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-2724-5115
В статье представлен обзор литературы, касающейся группы заболеваний, классифицируемых как болезни накопления легких — альвеолярный протеиноз, альвеолярный микролитиаз, первичный амилоидоз легких, остеопла-стическая пневмопатия. В российской и зарубежной литературе по заболеваниям накопления легких можно найти достаточное количество научных статей с описаниями и разборами клинических случаев, однако среди исследований и обзоров очень небольшое количество посвящено фундаментальным исследованиями по данной тематике. В статье обобщены основные моменты современных теорий этиологии и патогенеза заболеваний данной группы. Объединяющим звеном данной группы заболеваний является накопление в альвеолах легких различных по составу веществ, что ведет к различным нарушениям функций легких. Заболевания накопления легких являются относительно редкими, однако глубокое изучение механизмов их формирования является достаточно перспективным направлением в медицине.
Ключевые слова: болезни накопления легких, альвеолярный протеиноз, альвеолярный микролитиаз, первичный амилоидоз легких, остеопластическая пневмопатия, интерстициальные заболевания легких.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-8-109-112
(Для цитирования: Шамсутдинова Н.Г., Нуруллина Г.И., Ильинский В.И., Спиридонова Н.С., Ахметзянова А.И. Редкие заболевания легких, связанные с накоплением. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 7 (часть 2), C. 109-112)
N.G. SHAMSuTDINOVA1, G.I. NuRuLLINA1, V.I. ILYINSKII2 , N.S. SPIRIDONOVA2, A.I. AKHMETZYANOVA1
1 Kazan State Medical University of the MH of RF, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 2Republican Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
Rare lung diseases associated with accumulation
Shamsutdinova N.G. — PhD (medicine), Assistant of the Hospital Therapy Department, tel. +7-904-763-83-72, e-mail: nailya@e-diva.ru Nurullina G.I. — PhD (medicine), Assistant of the Hospital Therapy Department, tel. (843) 290-18-20, e-mail: nurguzel@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-7697-187X
Ilyinski V.I. — Head of the Pulmonology Department, tel. (843) 237-36-26, e-mail: Victor.Ilinskiy@tatar.ru Spiridonova N.S. — pulmonologist, tel. (843) 237-36-26, e-mail: Victor.Ilinskiy@tatar.ru
Akhmetzyanova A.I. — student of Therapy Faculty, tel. +7-905-022-28-59, e-mail: aigul_akh@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-2724-5115
INNOVATIVE TECHNOLOGIES IN MEDICINE I PART 2
The article presents an overview of literature on a group of diseases classified as lung diseases associated with accumulation — alveolar proteinosis, alveolar microlithiasis, primary amyloidosis of lungs, osteoplastic pneumopathy. In the Russian and foreign literature on lung diseases associated with accumulation, one can find a sufficient amount of scientific articles with descriptions and analysis of clinical cases, but very few articles and reviews are devoted to fundamental research on this topic. The article presents the main points of the modern theories of the etiology and pathogenesis of diseases from this group. The unifying link of this group of diseases is the accumulation of various substances in the alveolus, which leads to various disorders of lung functions. Lung diseases associated with accumulation are relatively rare, but studying of mechanisms of their formation is very perspective area of the modern medical science.
Key words: lung diseases associated with accumulation, pulmonary alveolar proteinosis, alveolar microlithiasis, primary amyloidosis of lungs, osteoplastic pneumopathy, interstitial lung diseases.
(For citation: Shamsutdinova N.G., Nurullina G.I., Ilyinski V.I., Spiridonova N.S., Akhmetzyanova A.I. Rare lung diseases associated with accumulation. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 7 (part 2), P. 109-112)
Болезни накопления легких являются достаточно редкими в клинической практике. Объединяющим звеном данной группы заболеваний является накопление в альвеолах легких различных по составу веществ (сурфактанта при альвеолярном протеи-нозе, микролитов при альвеолярном микролитиазе, костной ткани при остеопластической пульмопатии и амилоида при первичном амилоидозе легких), что ведет к различным нарушениям функций легких.
Интерстициальные заболевания легких — гетерогенная группа заболеваний, при которых в патологический процесс вовлекаются альвеолы и периальвеолярный интерстиций, что приводит к нарушению газообмена, рестриктивным нарушениям вентиляционной функции легких и диффузным интерстициальным изменениям [1].
Существуют несколько классификаций интерсти-циальных заболеваний легких. Именно по этой причине одни и те же заболевания могут оказаться в разных классификационных категориях. В российской литературе согласно морфологической классификации, по которой патологические процессы с рентгенологическим синдромом легочной диссеми-нации разделены на группы, была выделена группа так называемых болезней накопления легких (альвеолярный протеиноз, альвеолярный микролитиаз, первичный амилоидоз легких, остеопластическая пневмопатия) [2]. Однако в некоторых классификациях заболевания из группы болезней накопления легких относятся к группе редких интерстициаль-ных заболеваний легких вместе с другими нозоло-гиями [3].
Легочный альвеолярный протеиноз является редким заболеванием, характеризующимся аномальным внутриальвеолярным накоплением сур-фактанта [4]. Впервые альвеолярный протеиноз был описан в 1958 году Розеном и его коллегами. Несмотря на то, что случаи альвеолярного про-теиноза были зарегистрированы ранее (первый в 1953 году), термин «легочной альвеолярный протеиноз», придуманный Розеном и его коллегами, не использовался [5].
Легочной сурфактант — эмульсия фосфолипи-дов, белков и углеводов. Главный поверхностный компонент сурфактанта — дипальмитоилфосфати-дилхолин, составляющий более 50% фосфолипи-дов сурфактанта [6]. Сурфактант содержит белки, способствующие адсорбции дипальмитоилфосфа-тидилхолина на границе двух фаз [7]. Среди белков сурфактанта выделяют SP-A, SP-B, SP-C, SP-D. Белки SP-B, SP-C и глицерофосфолипиды сурфактанта ответственны за уменьшение поверхностного
натяжения на границе воздух-жидкость [6]. Особо выделяют гидрофильные сурфактантные протеины А ^Р-А) и Dт ^Р^), функции которых связаны с иммунной защитой в легких [8].
Общее количество сурфаканта в легких небольшое. На 1 м2 альвеолярной поверхности приходится около 50 мм2 сурфактанта. Толщина его пленки составляет 3% общей толщины агрогема-тического барьера. Компоненты для синтеза сурфактанта поступают в альвеолоциты второго типа из крови. Возможен также их синтез и хранение в пластинчатых тельцах этих клеток. Около 85% компонентов сурфактанта используется повторно. Сурфактант инактивируется в результате перехода в поверхностнонеактивные субстанции, 80% которых инактивируется альвеолоцитами второго типа. Оставшиеся 20% субстанции инактивируют-ся альвеолярными макрофагами. Этот процесс регулируется гранулоцитарно-макрофагальным ко-лониестимулирующим фактором ГМ-КСФ (GM-CSF) [9]. Удаление сурфактанта из альвеол происходит несколькими путями: через бронхиальную систему, через лимфатическую систему и при помощи альвеолярных макрофагов [6]. В случае альвеолярного протеиноза происходит накопление сурфактанта в альвеолах.
В настоящее время выделяют три различные подгруппы альвеолярного протеиноза: идиопа-тический, вторичный и врожденный [4]. Идиопа-тический альвеолярный протеиноз (также называемый «приобретенным») встречается наиболее часто (90%) [4]. Японская группа исследователей выяснила, что у большинства пациентов с альвеолярным протеинозом есть поликлональные IgG-аутоантитела, нейтрализующие GM-CSF фактор [5]. Пациенты с идиопатическим альвеолярным протеинозом имеют высокий уровень аутоантител против GM-CSF в крови и тканях, включая легочные альвеолы. Эти антитела нейтрализуют влияние GM-CSF на альвеолярные макрофаги, тем самым нарушая процесс очистки сурфактанта в легких.
Вторичный альвеолярный протеиноз (5%-10% случаев) встречается у пациентов, подвергавшихся длительному ингаляционному воздействию таких материалов, как частицы двуокиси кремния, цементная пыль, алюминиевая пыль, диоксид титана, а также при гематологических злокачественны опухолях, при иммунодефицитных состояниях (включая цитотоксическую или иммунодепрессивную терапию) [4, 10].
Врожденный альвеолярный протеиноз встречается достаточно редко (2% случаев) и проявляется в
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ / ЧАСТЬ 2
неонатальном периоде тяжелой гипоксией [4]. Причиной врожденного АП являются мутации в белке сурфактанта SP-B (в сурфактанте мало белка SP-B), мутации в белке SP-C и мутации ABCA3 (образуется аномальный сурфактант) [6].
Еще одним заболеванием, относящимся к группе заболеваний накопления легких, является легочной альвеолярный микролитиаз [2]. Легочный альвеолярный микролитиаз — заболевание, характеризующееся распространенным внутриальвеолярным накоплением микролитов [11].
Впервые заболевание было описано Фридрихом в 1856 году, а затем Харбицем в 1918 году [12]. Затем альвеолярный микролитиаз описал Пур в 1933 году [13]. В 1957 году Сосман заметил, что 50% случаев альвеолярного микролитиаза носит семейный характер [12].
В настоящее время идентифицирован ген SLC34A2, который считается ответственным за развитие альвеолярного микролитиаза [12, 14]. Этот ген отвечает за IIb натрий-фосфат котранспортер, который играет роль в регуляции фосфатов. Несмотря на то, что этот белок можно найти в разных органах и тканях тела, больше всего его в легких, особенно в альвеолоцитах II типа. Мутации гена SLC34A2 ухудшают активность IIb натрий-фосфат котранспортера, что приводит к накоплению фосфата в альвеолах. Накопленный фосфат образует микролиты, которые вызывают признаки и симптомы легочного альвеолярного микролитиаза.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецес-сивному типу, что означает наличие гена в каждой клетке. Родители человека с аутосомным рецессивным состоянием несут одну копию мутированного гена и обычно они не проявляют признаки и симптомы альвеолярного микролитиаза [15].
К болезням накопления легких относят также остеопластическую пневмопатию. Остеопласти-ческая пневмопатия — заболевание неизвестной этиологии, основой которого является образование в легких участков окостенения [16]. Это хронический процесс, характеризующийся прогрессивным метапластическим окостенением, и встречается в основном у мужчин [17]. Впервые описал остеопластическую пневмопатию Лушка в 1856 году [18]. Бондарев О.И. и соавторы указывают на связь процесса оссификации в легких с механизмами эпите-лиально-мезенхимальной трансформации [19]. Так как дифференцировка клеток является обратимым процессом, генетическая программа клетки любого уровня дифференцировки и специализации доступна перепрограммированию, то есть, возможно перепрограммирование дифференцированных клеток в плюрипотентные. Получается, что возможна дифференцировка, при которой эпителиальные или эндотелиальные клетки, оказавшись под воздействием определенных факторов и агентов, превращаются в фенотип клеток своих гистогенетических предшественников, то есть в фенотип мезенхи-мальных клеток (миофибробласты и фибробласты). Гистогенетической потенцией мезенхимальных клеток является их способность образовывать различные виды соединительной ткани — от неоформленной рыхлой соединительной до костной [19].
Легочная оссификация может быть либо идио-патической, либо связанной с ранее существовавшими заболеваниями, такими как идиопатический легочный фиброз, острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), хроническая обструктивная бо-
лезнь легких (ХОБЛ), пневмония, пневмокониоз, асбестоз и пр. [17]. Заболевание может длительно иметь бессимптомное течение [20, 21]. Большинство случаев выявляется случайно при рентгенологическом обследовании либо случайно диагностируется при аутопсии [20].
Остеопластическая пневмопатия встречается в двух формах: узловой и ветвистой. Узловой тип оссификации связан с пассивной перегрузкой легких из-за хронической сердечной недостаточности, митрального и аортального стеноза. Ветвистая форма оссификации является идиопатической или происходит в сочетании с первичными заболеваниями легких [17].
Еще одним заболеванием из группы болезней накопления легких является первичный амилои-доз легких [2]. Амилоидоз — термин, объединяющий группу заболеваний, которые характеризуются внеклеточным отложением патологических фибриллярных белков в органах и тканях [22]. Термин «амилоид» был введен Рудольфом Вирхо-вом в 1854 году. Он заметил, что согрогаату1асеа (гиалиновые тельца) в мозге окрашивается аналогично крахмалу, то есть окрашивается бледно-голубым после обработки йодом и фиолетовым при последующем добавлении серной кислоты [23]. «Амилоид» происходит от греческого слова, означающего крахмал [24]. Название амилоид теперь охватывает широкий спектр фибриллярных белков, которые проявляют сходные тинкториальные, ультраструктурные и рентгеновские дифракционные свойства [23]. Амилоидоз рассматривают как полиэтиологический процесс. Чаще всего основным фактором амилоидогенеза является образование в большом количестве нестабильных белков-предшественников, образующих агрегаты с образованием амилоидной фибриллы [25].
Диагностика первичного амилоидоза легких трудна из-за отсутствия патогномоничных клинических признаков [22]. Клинические проявления различных форм амилоидоза сходны, но лечение разных форм амилоидоза отличается, так как нацелено на различные патогенные механизмы. Для правильного лечения амилоидоза необходима идентификация амилоидного типа, чтобы избежать терапевтических ошибок. Определение типа амилоидных отложений выполняется с использованием имму-ногистохимии, иммуноэлектронной микроскопии и масс-спектрометрии. Мутации в генах, кодирующих амилоидогенные варианты белка, можно искать с использованием анализа ДНК для подтверждения наследственных форм [26].
Амилоидоз классифицируют на основе его анатомического распределения. В зависимости от его распределения амилоидоз может быть системным (с участием нескольких систем органов) или локализованным (с участием одного органа). Системный амилоидоз может быть подразделен на первичный амилоидоз («первичный системный» амилоидоз, связанный с дискразией плазматических клеток) и вторичный амилоидоз, который встречается в сочетании с хроническими инфекциями и воспалительными расстройствами [24].
Таким образом, болезни накопления легких являются достаточно редкими и относительно малоизученными заболеваниями. Несмотря на новые подходы при диагностике и лечении, в этиологии и патогенезе этих заболеваний остается еще много неясного.
INNOVATIVE TECHNOLOGIES IN MEDICINE I PART 2
ЛИТЕРАТУРА
1. Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю., Беляшова М.А. Интерстици-альные заболевания легких // Вестник современной клинической медицины. — 2014. — №6. — С. 71-76.
2. Петров Д.В., Овсянников Н.В., Капралов Э.А, Капустьян О.В. Интерстициальные заболевания легких: точка зрения практического врача // Практическая пульмонология. — 2014. — №1. — С. 34-38.
3. Bourke S.J. Interstitial lung disease: progress and problems // Postgrad. Med. — 2006. — №82. — P. 494-499.
4. Aletta Ann Frazier, Teri J. Franks, Erinn O. Cooke, Tan-Lucien H. Mohammed, FCCP Robert D. Pugatch, Jeffrey R. Galvin. From the Archives of the AFIP Pulmonary Alveolar Proteinosis // RadioGraphics.
— 2008. — №3. — P. 883-889.
5. Maurizio Luisetti, ZamirKadija, Francesca Mariani, et al. Therapy options in pulmonary alveolar proteinosis // Therapeutic Advances in Respiratory Disease. — 2010. — №4. — P. 239-248.
6. Бойчук Н.В., Исламов Р.Р., Кузнецов С.Л., и др. Гистология. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 672 с.
7. Borie R., Danel C., Debray M-P., et al. Pulmonary alveolar proteinosis // European Respiratory Review. — 2011. — №120. — P. 98-107.
8. Бекетов В.Д., Мухин Н.А. Клиническое значение определения серологических сурфактантных протеинов A и D и других биологических маркеров в диагностике саркоидоза и идиопатическо-го легочного фиброза // Клиническая фармакология и терапия.
— 2017. — №26. — С. 14-19.
9. Хабибуллина Д.Ф., Черняев А.Л., Папышев И.П., Самсонова М.В. Легочный альвеолярный протеиноз со смертельным исходом // Пульмонология. — 2013. — №1. — С. 112-115.
10. Brasch F., Birzele J., Ochs M., et al. Surfactant proteins in pulmonary alveolar proteinosis in adults // European Respiratory Journal. — 2004. — №24. — P. 426-435.
11. Giuseppe Castellana, Giorgio Castellana, Mattia Gentile, et al. Pulmonary alveolar microlithiasis: review of the 1022 cases reported worldwide // European Respiratory Review. — 2015. — №24. — P. 607-620.
12. Gayathri Devi H.J., Mohan Rao K.N., Prathima K.M., Jayanth K. Das. Pulmonary alveolar microlithiasis // Lung India. — 2011. — №2.
— P. 139-141.
13. Xinzhen Yin, Huiying Wang, Dingwen Wu, et al. SLC34A2 Gene
mutation of pulmonary alveolar microlithiasis: Report of four cases and review of literatures // Respiratory Medicine. — 2013. — №107.
— P. 217-222.
14. Rachelle Asciak, Richard Pullicino, Adrian Mizzi, Stephen Montefort. A rare case of pulmonary alveolar microlithiasis // BMJ Case Rep. — 2015. — P. 1-2.
15. Fla'via Ange'lica Ferreira Francisco, Jorge Luiz Pereira e Silva, Bruno Hochhegger, et al. Pulmonary alveolar microlithiasis. State-of-the-art review // Respiratory Medicine. — 2013. — №107. — P. 1-9.
16. Гаврисюк В. К. Редкие интерстициальные заболевания легких. — Киев, 2012. — 148 с.
17. Sebastia'nFerna'ndez-Bussy, Gonzalo Labarca, Yumay Pires, et al. Dendriform Pulmonary Ossification // Respiratory Care. — 2015.
— №4. — P. 64-67.
18. Постникова Л.Б., Бащенко М.А., Коротаева Л.А., и др. Редкий клинический случай диффузной оссификации легких // Пульмонология. — 2014. — №1. — С. 116-119.
19. Бондарев О.И., Разумов В.В., Ханин А.Л. Остеопластическая пульмопатия как эпителиально-мезенхимальная трансформация и пневмокониоз (аналитический обзор и собственное наблюдение) // Пульмонология. — 2015. — №3. — С. 378-383.
20. Гаврисюк В.К., Шадрина О.В., Опанасенко Н.С., Лискина И.В. Случай остеоплатической пневмопатии: результаты трехлетнего наблюдения // Укр. пульмонол. журнал. — 2017. — №4. — С. 53-56.
21. José Baddini Martinez, Simone Gusmâo Ramos. Dendriform pulmonary ossification // Clinical Picture. — 2013. — №9. — P. 22.
22. Гаврисюк В.К., Пендальчук Н.В., Страфун О.В., и др. Случай первичного амилоидоза легких // Укр. пульмонол. журнал. — 2010. — №1. — С. 63-66.
23. Andras Khoor, Thomas V. Colby. Amyloidosis of the Lung // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2017. — №141. — P. 247-254.
24. Ferenc Czeyda-Pommersheim, Misun Hwang, Sue Si Chen, et al. Amyloidosis: Modern Crosssectional Imaging // RadioGraphics. — 2015. — №5. — P. 1381-1392.
25. Козловская Л.В., Рамеев В.В. Амилоидоз: современные методы диагностики и лечения // Актуальные вопросы нефрологии.
— 2012. — №11. — С. 6-15.
26. Paolo Milani, Marco Basset, Francesca Russo, et al. The lung in amyloidosis // European Respiratory Review. — 2017. — №26. — P. 1-8.
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ / ЧАСТЬ 2
