CC BY
44
Экстракорпоральная фотохимиотерапия типичного и атипичного красного плоского лишая
Молочков А.В.1 • Кильдюшевский А.В.1 • Молочкова Ю.В.1
Актуальность. Красный плоский лишай (КПЛ) входит в группу папулосквамозных дерматозов. Возникновение этого наиболее частого лихеноидного дерматоза связано с аутоиммунным разрушением базальных кератиноцитов. В терапии КПЛ используются системные кор-тикостероиды, цитостатики, иммуносупрессан-ты, ароматические ретиноиды, ПУВА-терапия, а также биологические препараты (ретуксимаб, эфализумаб), применение которых недостаточно эффективно и сопровождается множеством побочных эффектов и осложнений. Цель - изучение эффективности экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ) при распространенном типичном и атипичном КПЛ. Материал и методы. Проведено проспективное когортное исследование с активным контролем. Тридцать три пациента с различными формами красного плоского лишая, получавшие лечение с применением ЭФХТ, были разделены на 2 группы: в первую группу вошли 19 пациентов с типичным
распространенным (в том числе подострым и хроническим) КПЛ, во вторую - 14 больных атипичным (пигментный, фолликулярный, гипертрофический, эрозивно-язвенный, вульво-вагинально-гингивальный синдром) КПЛ. Для проведения ЭФХТ за 2 часа до процедуры пациент принимал 8-метоксипсорален, затем на клеточном сепараторе Наетопе1:с МСБ+ производилось выделение мононуклеарных клеток, которые подвергались облучению ультрафиолетового света спектра А (с длиной волны 320400 нм), после чего моноцитарная масса реин-фузировалась пациенту. Курс лечения составлял 4 процедуры, которые проводились через день. Результаты. У каждого из 33 больных был отмечен положительный клинический эффект и вполне удовлетворительная переносимость ЭФХТ. При этом у пациентов с распространенным по-дострым типичным КПЛ ЭФХТ способствовала активации естественных механизмов иммуно-супрессии (корреляционная зависимость между
СР8+ и Н1_Д-ОВ+, а также между СР8+ и Сй11Ь+ отсутствовала: г = 0,52 (р > 0,05) и г = 0,35 (р > 0,05) соответственно), а у больных с распространенным хроническим КПЛ - восстановлению процессов иммунологической толерантности к собственным антигенным структурам организма (отмечено сохранение корреляции между СР16+ и Сй11Ь+ и ее снижение между СР16+ и Н1_Д-ОВ+: г = 0,77 (р < 0,05) и г = 0,62 (р > 0,05) соответственно). Заключение. Полученные данные подтверждают высокую клиническую эффективность ЭФХТ и ее патогенетическую направленность на ранних и поздних сроках распространенного типичного КПЛ.
Ключевые слова: типичный подострый красный плоский лишай, типичный хронический красный плоский лишай, атипичный красный плоский лишай, экстракорпоральная фотохимиотерапия, иммунные нарушения
doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-2-213-220
Красный плоский лишай (КПЛ) - частый воспалительный дерматоз, патогенез которого связан с аутоиммунным разрушением Т-клетками базальных кератиноцитов, измененных вирусными, лекарственными агентами или другими аллергенами [1]. В лечении КПЛ используют системные корти-костероиды, цитостатики, иммуносупрессанты, ароматические ретиноиды, ПУВА-терапию [2, 3], а также биологические препараты, такие как ре-туксимаб и эфализумаб [4, 5], применение которых не только недостаточно эффективно, но и сопровождается множеством побочных эффектов и осложнений [6].
С конца 1970-х годов несомненный вклад в лечение больных КПЛ внесла фотохимиотерапия, основанная на приеме внутрь фотосенсибилизатора 8-метоксипсоралена и последующем облучении кожи ультрафиолетовыми лучами спектра А (ПУВА-терапия) [3]. И хотя этот метод обеспечивает не только местное, но и системное воздействие, он недостаточно эффективен при распространенных кожных и тяжелых эрозивных поражениях полости рта, а применение для достижения полного клинического эффекта больших кумулятивных доз ультрафиолетового излучения (7,2-23,9 Дж/см2) существенно повышает канцерогенную опасность [7].
Вследствие этого наше внимание привлекла экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ), эффект которой основан на биологическом действии 8-метоксипсоралена и ультрафиолетового излучения спектра А на мононуклеарные клетки, отобранные с помощью цитафереза и реинфузи-рованные пациенту. Этот метод адоптивной (от англ. adoptive - восприимчивый) иммунотерапии с успехом применяется при Т-клеточной лимфо-ме кожи, целом ряде аутоиммунных заболеваний (пузырчатке, системной склеродермии, системной красной волчанке), атопическом дерматите, псориазе, хронической форме болезни Лайма и т.д. [8, 9].
Однако данные об эффективности ЭФХТ при КПЛ основаны только на отдельных сообщениях. A.D. Guyot и соавт. отмечали высокую клиническую эффективность ЭФХТ в лечении 12 больных КПЛ (в том числе при процессе, резистентном к системной кортикостероидной терапии и приему циклоспорина), сопровождавшуюся снижением количества лимфоцитов периферической крови [10]. A.S. Marchesseau-Merlin и соавт. получили эффект у 2 больных КПЛ [11]. В работе C. Kunte и соавт. ЭФХТ проводилась в комплексе с наружными препаратами у 4 пациентов и также
Молочков Антон Владимирович - д-р
мед. наук, профессор, заместитель директора по науке и международным связям1
Кильдюшевский Александр Вадимович - д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотр., отделение хирургической гемокоррекции и детоксикации1 Молочкова Юлия Владимировна -канд. мед. наук, ст. науч. сотр., отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии1 * 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2-2, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 681 43 63. Е-таИ: <^егта@ monikiweb.ru
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация
зарегистрирована высокая эффективность метода, при этом ЭФХТ применялась не только при генерализованном типичном КПЛ кожи, но и при эрозивном КПЛ полости рта [12, 13].
Целью настоящего исследования было изучение эффективности ЭФХТ при распространенном типичном и атипичном КПЛ.
Материал и методы
Проведено проспективное когортное исследование с активным контролем. Проведение исследования одобрено независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (протокол № 6 от 12 декабря 2013 г.). При проведении клинико-лабора-торных исследований соблюдались этические принципы, принятые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964, редакция 2000 г.).
Тридцать три пациента с различными формами красного плоского лишая, получавшие лечение с применением ЭФХТ, были разделены на 2 группы. Группу больных с типичным распространенным КПЛ составили 19 пациентов в возрасте от 24 до 72 лет, в том числе 6 мужчин и 13 женщин со средней давностью заболевания 9,8 ± 4,3 года. Из них 17 безуспешно или с непродолжительным эффектом лечились ранее системными кортикостероидами (5 пациентов), препаратами хинолинового ряда в качестве монотерапии либо в сочетании с антибиотикотерапи-ей тетрациклином (10 и 2 пациента соответственно). По клиническим формам КПЛ пациенты распределялись следующим образом: в 6 наблюдениях патологический процесс поражал только кожу, в 4 - кожу и слизистые оболочки полости рта, в 2 - кожу и слизистые оболочки половых органов, в 6 - кожу, а также слизистые оболочки полости рта и половых органов, в 1 - только слизистые оболочки половых органов.
Группа из 14 больных атипичным КПЛ включала 6 мужчин и 8 женщин в возрасте от 32 до 68 лет с давностью заболевания 14,3 ± 4,5 года. В 11 случаях отмечалось поражение кожи и слизистых оболочек, в том числе у 4 пациентов -кожи и слизистых оболочек полости рта, у 3 -кожи и слизистых оболочек половых органов, у 4 - кожи, а также слизистых оболочек полости рта и половых органов. В 3 наблюдениях из этой группы процесс затронул слизистые оболочки полости рта и половых органов. Кроме того, в 4 случаях наблюдалось поражение ногтей, в том числе
Таблица 1. Динамика иммунологических показателей в группе больных подострым типичным красным плоским лишаем
Маркер Здоровые доноры Этап обследования пациента
до ЭФХТ после ЭФХТ Р
Лимфоциты, % / 109/л 24 ± 3,2 / 1,2 ± 1,3 29,9 ± 8,56 / 1,81 ± 0,52 27,8 ± 13,1/ 1,53 ± 0,72
CD3, % / 109/л 62,8 ± 1,2 / 0,75 ± 0,01 73,4 ± 7,7 / 1,33 ± 0,14 68,5 ± 7,85 / 1,05 ± 0,12 •
CD4, % / 109/л 37,1 ± 1,2 / 0,45 ± 0,01 41,8 ± 14 / 0,76 ± 0,25 43,7 ± 7,16 / 0,67 ± 0,12 •
CD8, % / 109/л 25,5 ± 0,8 / 0,31 ± 0,01 41,1 ± 7,7 / 0,74 ± 0,14 28,6 ± 7,67 / 0,44 ± 0,12 *, t
CD16, % / 109/л 18,8 ± 1,5 / 0,23 ± 0,02 20,2 ± 9,02 / 0,37 ± 0,16 22,3 ± 14,9 / 0,34 ± 0,23
CD4/CD8, ед 1,5 ± 0,4 1,05 ± 0,53 1,5 ± 0,28 *, t
CD11b, % / 109/л 26,8 ± 0,8 / 0,32 ± 0,01 36 ± 16,5 / 0,65 ± 0,3 33 ± 17,3 / 0,5 ± 0,26
HLA-DR, % / 109/л 9,8 ± 0,5 / 0,12 ± 0,01 18,8 ± 7,7 / 0,34 ± 0,14 22,4 ± 9,53 / 0,34 ± 0,15 •
CD38+, % / 10'/л 30,6 ± 1,5 / 0,37 ± 0,02 50,7 ± 13,8 / 0,92 ± 0,25 44,3 ± 19,5 / 0,68 ± 0,3 •
CD25, % / 109/л 4,2 ± 0,2 / 0,05 ± 0,01 20,8 ± 10,4 / 0,38 ± 0,19 18 ± 7,77 / 0,27 ± 0,12 •
ЭФХТ - экстракорпоральная фотохимиотерапия
Данные представлены в виде средней величины и стандартного отклонения * Достоверно между нормой и больными подострым типичным красным плоским лишаем до ЭФХТ +Достоверно между больными подострым типичным красным плоским лишаем до и после ЭФХТ
у 2 больных с вульвовагинально-гингивальным синдромом.
При гипертрофическом КПЛ (2 случая) высыпания в области нижних конечностей были представлены множественными бляшками диаметром от 5 до 20 см с бородавчатыми разрастаниями на поверхности. В 1 наблюдении в процесс вовлекалась слизистая оболочка полости рта, еще в 1 имело место поражение слизистых оболочек полости рта и половых органов.
У 3 пациентов с пигментным КПЛ высыпания характеризовались интенсивно пигментированными лихеноидными папулами и бляшками диаметром до 5 см, расположенными в кожных складках, на шее, в области боковых поверхностей туловища, голенях, пациентов беспокоил незначительный зуд. В 1 случае в процесс вовлекались слизистые оболочки полости рта и половых органов, у 2 больных отмечалось поражение слизистых оболочек только половых органов.
В 1 наблюдении диагностирован инвертированный пигментный КПЛ. У этого пациента высыпания располагались на верхних конечностях, в подмышечных впадинах и на слизистой оболочке твердого нёба, где имелся гипертрофический КПЛ. Отмечена также выраженная продольная исчерченность ногтей.
При фолликулярном КПЛ (2 случая) высыпания были представлены интенсивно зудящими распространенными мелкими фолликулярными узелками на туловище и волосистой части головы. У одного пациента в процесс были вовлечены слизистая оболочка половых органов и ногтевые пластинки (онихорексис), у второго - слизистая полости рта.
Зарегистрирован 1 случай атрофического КПЛ. На коже процесс был представлен очагами поверхностной атрофии с перламутровым оттенком и западающей центральной частью, замещающейся беловатой рубцовой атрофией; на слизистой оболочке полости рта - экссудатив-но-гиперемической формой.
Эрозивно-язвенные поражения полости рта, красной каймы губ и гениталий были у 2 больных с лихеноидными папулами на туловище и несмотря на получаемую системную кортикостеро-идную и другую терапию не заживали до 6 лет, а при вульвовагинально-гингивальном синдроме (3 случая) - до 10 лет.
В целом отсутствие эффекта от проводимой ранее терапии имело место в 12 случаях, в том числе от системной кортикостероидной терапии - у 7 больных, от терапии препаратами хи-нолинового ряда - у 3, от сочетания препаратов
Таблица 2. Динамика иммунологических показателей в группе больных хроническим типичным красным плоским лишаем
Маркер Здоровые доноры Этап обследования пациента
до ЭФХТ после ЭФХТ Р
Лимфоциты 24 ± 3,2 / 1,2 ± 1,3 31,4 ± 5,97 / 1,93 ± 0,36 28,2 ± 6,5 / 1,61 ± 0,37 •
CD3 62,8 ± 1,2 / 0,75 ± 0,01 63,9 ± 12,4 / 1,23 ± 0,24 69,9 ± 10,3 / 1,13 ± 0,17
CD4 37,1 ± 1,2 / 0,45 ± 0,01 37,2 ± 10,2 / 0,72 ± 0,2 37,9 ± 12,9 / 0,61 ± 0,21
CD8 25,5 ± 0,8 / 0,31 ± 0,01 35,7 ± 7,8 / 0,69 ± 0,15 27,9 ± 5,46 /0,45 ± 0,09 •
CD16 18,8 ± 1,5 / 0,23 ± 0,02 25,9 ± 8,3 / 0,5 ± 0,16 14,9 ± 8,7 / 0,24 ± 0,14 *, t
CD4+/CD8+, ед 1,5 ± 0,4 1,11 ± 0,75 1,4 ± 0,42 *, t
CD11b 26,8 ± 0,8 / 0,32 ± 0,01 49 ± 12,5 / 0,95 ± 0,24 46,3 ± 11,7 / 0,75 ± 0,19 •
HLA-DR 9,8 ± 0,5 / 0,12 ± 0,01 15,9 ± 5,58 / 0,31 ± 0,11 21,4 ± 13,2 / 0,34 ± 0,21 •
CD38+ 30,6 ± 1,5 / 0,36 ± 0,02 55,5 ± 11,9 / 1,07 ± 0,23 49,5 ± 18,7 / 0,8 ± 0,3 •
CD25 4,2 ± 0,2 / 0,05 ± 0,01 14,1 ± 4,5 / 0,27 ± 0,09 18,1 ± 8,82 /0,29 ± 0,14 •
ЭФХТ - экстракорпоральная фотохимиотерапия
Данные представлены в виде средней величины и стандартного отклонения
* Достоверно между нормой и больными хроническим типичным красным плоским лишаем до ЭФХТ +Достоверно между больными хроническим типичным красным плоским лишаем до и после ЭФХТ
хинолинового ряда и антибиотикотерапии тетрациклином - у 2.
ЭФХТ проводилась в комплексе с гипосен-сибилизирующей терапией, применением анти-гистаминных средств, в 10 случаях назначались препараты хинолинового ряда, в 5 - антибио-тикотерапия тетрациклином. Местное лечение включало кортикостероидные мази, при поражении слизистых оболочек рта - полоскания хлор-гексидином, настоем ромашки, при эрозивных поражениях слизистой половых органов применялись метиленовый синий, бура в глицерине, Солкосерил в форме геля.
Методика ЭФХТ заключалась в следующем. Выделение мононуклеарных клеток проводили с помощью клеточного сепаратора Иаешопейсз ЫС8+ (США) по протоколу В.ВСР (выделение стволовых клеток). За одну процедуру выделяли от 40 до 70 мл концентрата мононуклеарных клеток, которые ресуспендировали в 0,9% растворе хлористого натрия, доводя общий объем до 200 мл. Клеточную суспензию подвергали ультрафиолетовому воздействию на аппарате ультрафиолетового облучения крови «ЮЛИЯ» при длине волны 380420 нм. Общая доза экспозиции составляла 0,81,2 Дж/см2. В качестве фотосенсибилизатора использовали отечественный препарат Аммифурин
(8-метоксипсорален) в дозе 0,6 мг/кг, который пациент перорально принимал за 2 часа до процедуры. После воздействия ультрафиолетовым облучением клеточную суспензию реинфузировали пациенту в течение 30 минут [8]. Курс состоял из 4 сеансов, проводимых с интервалом 1-2 дня.
Показатели, полученные в ходе исследования, были внесены в электронную базу данных. Результаты обрабатывались методами статистического и корреляционного анализа с использованием пакета анализа MS Office 2007 для Windows 7 и программы Statistica v6.0. Методами вариационной статистики определялись средняя величина и стандартное отклонение. Достоверность различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента и t-критерия Стьюдента для зависимых выборок, статистически значимыми считались различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Процедуру ЭФХТ все больные перенесли удовлетворительно, осложнений и побочных эффектов не было. Положительная клиническая динамика была отмечена у каждого из 33 пациентов. Уже через 4-7 дней после 4 сеансов ЭФХТ у всех больных прекратился зуд, значительно уменьшились инфильтрация и гиперемия, произошел полный
X ©
о <
40 35 30 25 20 15 10 5
28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 СР8+ после ЭФХТ, %
° 95% доверительный интервал
Рис. 1. Отсутствие корреляции между Ш8+ и HLA-DR+ у больных с подострым типичным красным плоским лишаем после экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ)
70
60
х
S 50
о
|= 40
8 30 -
20
10
28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 СР8+ после ЭФХТ, %
° 95% доверительный интервал
Рис. 2. Отсутствие достоверной положительной корреляции между Ш8+/Ш11Ь+ у больных с подострым типичным красным плоским лишаем после экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ)
(в 19 случаях) или частичный (в 14 случаях) регресс высыпаний на коже и слизистых оболочках. У 3 пациенток с вульвовагинально-гингиваль-ным синдромом регрессировали высыпания на коже и слизистых оболочках, однако в 2 случаях остались дистрофические изменения ногтевых пластинок. При изучении отдаленных результатов в сроки от 2 до 72 месяцев (38,7 ± 9,4 месяца) рецидивов не было.
Данные иммунологического обследования пациентов с типичным (подострым и хроническим) КПЛ до и после ЭФХТ представлены в табл. 1 и 2.
При подостром типичном КПЛ после ЭФХТ наблюдалось достоверное снижение уровня СБ8+ (с существенным повышением иммунорегуля-торного индекса), а отсутствие корреляционной зависимости между СБ8+ и НЬА-ОВ.+ (г = 0,52, р > 0,05) и между СБ8+ и С011Ь+ (г = 0,35, р > 0,05) свидетельствовало о снижении аутоагрессии со стороны цитолитических Т-лимфоцитов (рис. 1, 2), а также устранении их способности к миграции через сосудистый эндотелий. Таким образом, на подострой стадии типичного распространенного КПЛ клинический эффект ЭФХТ был обусловлен снижением аутоиммунной агрессии со стороны аутореактивного клона цитолитических Т-лимфоцитов - уменьшением их количества, активационного потенциала и возможности для миграции через сосудистый эндотелий к клеткам-мишеням (кератиноцитам).
При хроническом типичном КПЛ после ЭФХТ сохранялась корреляция между СБ16+ и молекулой адгезии СБ11Ь+ (г = 0,77, р < 0,05) (рис. 3), что свидетельствовало о сохранении возможности перехода через сосудистый эндотелий естественных киллерных клеток, необходимых для осуществления контроля за кумулятивными процессами кератиноцитов. Уменьшение присутствия на СБ16+ клетках молекул активации НЬА-ОВ.+ (г = 0,62, р > 0,05) (рис. 4) говорило об утрате их реактивности к соответствующим клеткам-мишеням (кератиноцитам). Следовательно, при хронической стадии типичного распространенного КПЛ клинический эффект ЭФХТ был обусловлен уменьшением количества и активности естественных киллерных клеток.
ЭФХТ - метод адоптивной иммунотерапии. Полученные данные указывают на ее высокую эффективность при типичном и атипичном КПЛ в отношении ближайших, а также отдаленных результатов. Применение ЭФХТ в комплексном лечении позволяет существенно повысить эффективность терапии типичного и атипичного КПЛ (в частности, в случаях, устойчивых к ранее проводившейся терапии, в том числе с применением системных кортикостероидов) при удовлетворительной переносимости метода. В настоящем исследовании подтверждаются данные зарубежных авторов как об эффективности ЭФХТ в лечении КПЛ, так и о высоком профиле безопасности этого метода [10-14]. Полученные
X ©
о
и
60
50
40
30
20
10
10 15 20 25 30 35 СР16+ после ЭФХТ, %
40
45
50
о 95% доверительный интервал
Рис. 3. Сохранение корреляции между Ш16+ и Ш11Ь+ у больных с хроническим типичным красным плоским лишаем после экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ)
Х Ф Э
о <
X
40 35 30 25 20 15 10 5
10 15 20 25 30 35 СР16+ после ЭФХТ, %
40
45
50
° 95% доверительный интервал
Рис. 4. Отсутствие корреляционной зависимости Ш16+ от HLA-DR+ у больных с хроническим типичным красным плоским лишаем после экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ)
5
5
нами клинико-иммунологические данные указывают также на патогенетическую направленность метода при подостром и хроническом типичном КПЛ. В соответствии с аутоиммунной теорией происхождения КПЛ, главная роль в его развитии отводится активации ^-1 иммунного ответа, приводящего к апоптозу базальных кератиноци-тов [15]. В ранних элементах КПЛ антигенпрезен-тирующие клетки Лангерганса, количество которых на этом сроке повышено, взаимодействуют с Т-лимфоцитами за счет активации аберрантной продукции провоспалительных цитокинов (интерферона-у, фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов 1а, 6 и 8, белков БА8/Аро-1 и Вс1-2, хемокина СХСЫ0), при этом в начале болезни происходит повышение уровня Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса, а в период ремиссии - их нормализация [16]. По данным, полученным нами ранее, в подострой стадии типичного КПЛ иммунные нарушения сопровождаются патологической агрессией со стороны аутореактивных СБ8+ Т-лимфоцитов, способных мигрировать через сосудистый эндотелий к кера-тиноцитам, на что указывают достоверное повышение СБ8+ клеток и их высокая корреляционная связь с молекулами ИЬА-ОВ. и интегриновой молекулой адгезии СБ11Ь+. В хронической стадии иммуновоспалительный процесс обусловлен преимущественно активированными СБ16+ клетками, имеющими возможность к трансэндотели-альной миграции, на что указывает увеличение
их количества, а также ассоциация с молекулами ИЬА-ОВ.+ и молекулами адгезии СБ11Ь+ [17].
В связи с особенностями иммунопатогенеза типичного КПЛ в подострой и хронической стадиях патогенетическая направленность ЭФХТ нами оценивалась в каждой из этих стадий. В по-дострой стадии КПЛ метод способствовал восстановлению естественных механизмов иммунного ответа, а в хронической после лечения отмечалось достоверное снижение ранее выявлявшейся повышенной активности эффекторов врожденного иммунитета, в частности происходило уменьшение количества и активности СБ 16+ клеток. Полученные данные свидетельствуют о возможности проведения эффективной коррекции основных иммунных нарушений, лежащих в основе патогенеза подострого и хронического КПЛ [17, 18].
Заключение
ЭФХТ представляется не только эффективным методом лечения типичного и атипичного КПЛ, но и патогенетически обоснованным методом лечения больных подострым и хроническим распространенным типичным КПЛ кожи и слизистой оболочки полости рта. Последующее изучение иммунологических изменений у пациентов с атипичными формами КПЛ позволит установить патогенетическую обоснованность метода в их терапии, а также глубже понять механизмы, сопровождающие столь ярко выраженные клинические эффекты. ф
Литература
1. Караулов АВ, Быков СА, Быков АС. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. М.: БИНОМ-Пресс; 2012. 328 с.
2. Молочков ВА, Молочков АВ, Перевер-зева ОЭ. К совершенствованию терапии красного плоского лишая. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2011;(2):7-9.
3. Wackernagel A, Legat FJ, Hofer A, Quehen-berger F, Kerl H, Wolf P. Psoralen plus UVA vs. UVB-311 nm for the treatment of lichen planus. Photodermatol Photoimmunol Pho-tomed. 2007;23(1):15-9. doi: 10.1111/j.1600-0781.2007.00261.x.
4. McAleer MA, Murphy M, Bourke J. Retuximab therapy for resistant erosive lichen planus and pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol. 2010;163(2):445.
5. Cheng A, Mann C. Oral erosive lichen planus treated with efalizumab. Arch Dermatol. 2006; 142(6):680-2. doi: 10.1001/arch-derm.142.6.680.
6. Zaraa I, Mahfoudh A, Sellami MK, Chelly I, El Euch D, Zitouna M, Mokni M, Makni S, Ben Osman A. Lichen planus pemphigoides: four new cases and a review of the literature. Int J Dermatol. 2013;52(4):406-12. doi: 10.1111/j.1365-4632.2012.05693.x.
7. Schwarz T, Rutter A, Hawk J. Phototherapy and photochemotherapy: less common indications for its use. In: Krutmann J, Honigsmann H, Elmets CA, editors. Dermatological
phototherapy and photodiagnostic methods. 2nd edition. Springer; 2009. p. 205-27.
8. Молочков ВА, Кильдюшевский АВ, Молочков АВ, ред. Фотоферез в дерматовенерологии. М.: БИНОМ; 2014. 152 с.
9. Kerdel FA, Romanelli P, Trent J. Dermatologie Therapeutics. A pocket guide. New York: McGraw-Hill; 2005. 420 p.
10. Guyot AD, Farhi D, Ingen-Housz-Oro S, Bussel A, Parquet N, Rabian C, Bachelez H, Frances C. Treatment of refractory erosive oral lichen planus with extracorporeal pho-tochemotherapy: 12 cases. Br J Dermatol. 2007;156(3):553-6. doi: 10.1111/j.1365-2133.2006.07647.x.
11. Marchesseau-Merlin AS, Perea R, Kanold J, De-meocq F, Souteyrand P, D'Incan M. Photopher-esis: an alternative therapeutic approach in corticoresistant erosive oral lichen planus. Ann Dermatol Venereol. 2008;135(3):209-12. doi: 10.1016/j.annder.2007.06.010.
12. Kunte C, Erlenkeuser-Uebelhoer I, Mi-chelsen S, Scheerer-Dhungel K, Plewig G. Treatment of therapy-resistant erosive oral lichen planus with extracorporeal pho-topheresis (ECP). J Dtsch Dermatol Ges. 2005;3(11):889-94. doi: 10.1111/j.1610-0387.2005.05759.x.
13. Knobler R, Berlin G, Calzavara-Pinton P, Grein-ix H, Jaksch P, Laroche L, Ludvigsson J, Quagli-no P, Reinisch W, Scarisbrick J, Schwarz T, Wolf P, Arenberger P, Assaf C, Bagot M, Barr M,
Bohbot A, Bruckner-Tuderman L, Dreno B, Enk A, French L, Gniadecki R, Gollnick H, Hertl M, Jantschitsch C, Jung A, Just U, Klem-ke CD, Lippert U, Luger T, Papadavid E, Pe-hamberger H, Ranki A, Stadler R, Sterry W, Wolf IH, Worm M, Zic J, Zouboulis CC, Hillen U. Guidelines on the use of extracorporeal pho-topheresis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28 Suppl 1:1-37. doi: 10.1111/jdv.12311.
14. Adamski J, Kinard T, Ipe T, Cooling L. Extra-corporeal photopheresis for the treatment of autoimmune diseases. Transfus Apher Sci. 2015;52(2):171 -82. doi: 10.1016/j.trans-ci.2015.02.005.
15. Lehman JS, Tollefson MM, Gibson LE. Lichen planus. Int J Dermatol. 2009;48(7):682-94. doi: 10.1111/j.1365-4632.2009.04062.x.
16. Simon M Jr, Keller J. Subpopulations of T lymphocytes in peripheral blood and in skin lesions in lichen ruber planus. Dermatologica. 1984;169(3):112-6.
17. Караулов АВ, Кильдюшевский АВ, Молоч-кова ЮВ. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза красного плоского лишая. Иммунопатология, аллергология, ин-фектология. 2014;(2):91-8.
18. Сергеев АЮ, Караулов АВ, Сергеев ЮВ. Иммунодерматология: иммунологические основы патогенеза главных воспалительных дерматозов человека. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003;(3): 10-23.
References
1. Karaulov AV, Bykov SA, Bykov AS. Immu-nologiya, mikrobiologiya i immunopa-tologiya kozhi [Immunology, microbiology and immunopathology of skin]. Moscow: BINOM-Press; 2012. 328 p. (in Russian).
2. Molochkov VA, Molochkov AV, Pereverze-va OE. K sovershenstvovaniyu terapii kras-nogo ploskogo lishaya [To a problem of improvement of lichen planus therapy]. Ros-siyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney [Russian Journal of Skin and Sexually Transmitted Diseases]. 2011;(2):7-9 (in Russian).
3. Wackernagel A, Legat FJ, Hofer A, Quehen-berger F, Kerl H, Wolf P. Psoralen plus UVA vs. UVB-311 nm for the treatment of lichen planus. Photodermatol Photoimmunol Pho-tomed. 2007;23(1):15-9. doi: 10.1111/j.1600-0781.2007.00261.x.
4. McAleer MA, Murphy M, Bourke J. Retuximab therapy for resistant erosive lichen planus and pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol. 2010;163(2):445.
5. Cheng A, Mann C. Oral erosive lichen planus treated with efalizumab. Arch Derma-
tol. 2006;142(6):680-2. doi: 10.1001/arch-derm.142.6.680.
6. Zaraa I, Mahfoudh A, Sellami MK, Chelly I, El Euch D, Zitouna M, Mokni M, Makni S, Ben Osman A. Lichen planus pemphigoides: four new cases and a review of the literature. Int J Dermatol. 2013;52(4):406-12. doi: 10.1111/j.1365-4632.2012.05693.x.
7. Schwarz T, Rutter A, Hawk J. Phototherapy and photochemotherapy: less common indications for its use. In: Krutmann J, Honigsmann H, Elmets CA, editors. Dermatological phototherapy and photodiagnostic methods. 2nd edition. Springer; 2009. p. 205-27.
8. Molochkov VA, Kil'dyushevskiy AV, Molochkov AV, editors. Fotoferez v dermatoven-erologii [Phototherapy in dermatovene-reology]. Moscow: BINOM; 2014. 152 p. (in Russian).
9. Kerdel FA, Romanelli P, Trent J. Dermatolog-ic Therapeutics. A pocket guide. New York: McGraw-Hill; 2005. 420 p.
10. Guyot AD, Farhi D, Ingen-Housz-Oro S, Bussel A, Parquet N, Rabian C, Bachelez H, Francès C. Treatment of refractory ero-
sive oral lichen planus with extracorporeal photochemotherapy: 12 cases. Br J Dermatol. 2007;156(3):553-6. doi: 10.1111/j.1365-2133.2006.07647.x.
11. Marchesseau-Merlin AS, Perea R, Kanold J, Demeocq F, Souteyrand P, D'Incan M. Photopheresis: an alternative therapeutic approach in corticoresistant erosive oral lichen planus. Ann Dermatol Venereol. 2008;135(3):209-12. doi: 10.1016/j.an-nder.2007.06.010.
12. Kunte C, Erlenkeuser-Uebelhoer I, Mi-chelsen S, Scheerer-Dhungel K, Plewig G. Treatment of therapy-resistant erosive oral lichen planus with extracorporeal pho-topheresis (ECP). J Dtsch Dermatol Ges. 2005;3(11):889-94. doi: 10.1111/j.1610-0387.2005.05759.x.
13. Knobler R, Berlin G, Calzavara-Pinton P, Grei-nix H, Jaksch P, Laroche L, Ludvigsson J, Quaglino P, Reinisch W, Scarisbrick J, Schwarz T, Wolf P, Arenberger P, Assaf C, Bagot M, Barr M, Bohbot A, Bruckner-Tuder-man L, Dreno B, Enk A, French L, Gniadecki R, Gollnick H, Hertl M, Jantschitsch C, Jung A,
Almanac of Clinical Medicine. 2016 February; 44 (2): 213-220
Just U, Klemke CD, Lippert U, Luger T, Papadavid E, Pehamberger H, Ranki A, Stadler R, Sterry W, Wolf IH, Worm M, Zic J, Zoubou-lis CC, Hillen U. Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28 Suppl 1:1-37. doi: 10.1111/jdv.12311.
14. Adamski J, Kinard T, Ipe T, Cooling L. Extra-corporeal photopheresis for the treatment of autoimmune diseases. Transfus Apher Sci. 2015;52(2):171 —82. doi: 10.1016/j.trans-ci.2015.02.005.
15. Lehman JS, Tollefson MM, Gibson LE. Lichen planus. Int J Dermatol. 2009;48(7):682-94. doi: 10.1111/j.1365-4632.2009.04062.x.
16. Simon M Jr, Keller J. Subpopulations of T lymphocytes in peripheral blood and in skin lesions in lichen ruber planus. Dermatologica. 1984;169(3):112-6.
17. Karaulov AV, Kil'dyushevskiy AV, Molochko-va YuV. Kliniko-immunologicheskie aspek-ty patogeneza krasnogo ploskogo lishaya [Clinical and immunological aspects in
pathogenesis of the lichen planus]. Immu-nopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2014;(2):91-8 (in Russian).
18. Sergeev AYu, Karaulov AV, Sergeev YuV. Im-munodermatologiya: immunologicheskie osnovy patogeneza glavnykh vospalitel'nykh dermatozov cheloveka [Immunodermatol-ogy: immunological basis for pathogenesis of major inflammatory skin diseases]. Immu-nopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2003;(3):10-23 (in Russian).
Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of typical and atypical lichen planus rubrum
Molochkov A.V.1 • Kil'dyushevskiy A.V.1 • Molochkova YuV
Background: Lichen planus rubrum (LPR) belongs to the group of papulosquamous dermatoses. Pathophysiology of this most common lichenic dermatosis is related to autoimmune destruction of basal keratinocytes. Treatment of LPR includes systemic corticosteroids, cytotoxic agents, immunosuppressants, aromatic retinoids, PUVA-therapy, as well as biological preparations (rituximab, efal-izumab), which all are insufficiently effective and associated with multiple side effects and complications. Aim: To evaluate efficacy of extracorporeal photochemotherapy (EPCT) in generalized typical and atypical LPR. Materials and methods: We performed a prospective active-controlled cohort study. Thirty three patients with different types of LPR treated with EPCT were divided into 2 groups. Group 1 included 19 patients with typical generalized (including subacute and chronic) LPR, group 2, 14 patients with atypical (pigmented, follicular, hypertrophic, erosive ulcerated, vulvovaginal/ gingival syndrome) LPR. At 2 hours before a EPCT session patients were administered 8-methoxy-psoralen, then mononuclear cells were isolated with a cell separator Haemonetics MCS+ and treated with UV A radiation (at a wavelength from 320 to 400 nm), then monocyte mass was reinfused
to the patient. The treatment course consisted of 4 sessions performed every other day. Results: Positive clinical effect and satisfactory tolerabil-ity of EPCT were demonstrated in all 33 patients. In patients with generalized subacute typical LPR, EPCT promoted activation of natural immunosuppressive mechanisms (there was no correlation between CD8+ and HLA-DR+, as well as between CD8+ and CD11b+: r = 0.52 (p > 0.05) and r = 0.35 (p > 0.05), respectively). In patients with generalized chronic LPR the treatment led to restoration of immune tolerance to genuine body antigens (correlation between CD16+ and CD11b+ was preserved and correlation between CD16+ and HLA-DR+ was lower: r = 0.77 (p < 0.05) and r = 0.62 (p > 0.05), respectively). Conclusion: The data obtained confirms high clinical efficacy of EPCT and its pathophysiological effects at early and later stages of generalized typical LPR.
Key words: typical subacute lichen planus ru-brum, typical chronic lichen planus rubrum, atypical lichen planus rubrum, extracorporeal photo-chemotherapy, immune abnormalities
doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-2-213-220
Molochkov Anton V. - MD, PhD, Professor, Deputy Director on Science and International Communications1
Kil'dyushevskiy Aleksandr V. - MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow, Surgical Hemocorrection and Detoxication Department1 Molochkova Yuliya V. - MD, PhD, Senior Research Fellow, Dermatovenereology and Dermato-oncolo-gy Department1
* 61/2-1 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 681 43 63. E-mail: derma@monikiweb.ru
1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation
