CC BY
9
ЭКСПРЕССИЯ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И АЛЛЕРГИИ ПРИ ШШ-19-АССОЦИИРОВАННЫХ ЛИМФАДЕНИТАХ ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ
Людчик Татьяна Борисовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры челюстно-лицевой хирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Матюшев Леонид Игоревич, врач-стоматолог-хирург отделения челюстно-лицевой хирургии 11-й городской клинической больницы Минска, аспирант кафедры челюстно-лицевой хирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск Артюшкевич Александр Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры челюстно-лицевой хирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Степанова Юлия Игоревна, кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Насибянц Наталья Владимировна, кандидат медицинских наук, докторант кафедры челюстно-лицевой хирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Tatyana Lyudchik, PhD, Associate Professor of the Department of Maxillofacial Surgery of the Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Leonid Matyushev, Dental Surgeon of the Department of Maxillofacial Surgery of the 11th City Clinical Hospital of Minsk, Postgraduate Student of the Department
of Maxillofacial Surgery of the Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Alexander Artyushkevich, MD, Professor, Professor of the Department of Maxillofacial Surgery of the Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Julia Stepanova, PhD, Associate Professor, Leading Researcher of the Research Laboratory of the Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Natalya Nasibyants, PhD, Doctoral Candidate of the Department of Maxillofacial Surgery of the Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Expression of inflammation and allergy markers in COVID-19 associated maxillofacial lymphadenitis
Резюме. Исследованы уровни иммуноглобулина Е, ферритина, Д-димеров у 24 пациентов с COVID-19-ассоциированным лимфаденитом челюстно-лицевой области (ЧЛО) и 15 человек с лимфаденитом неуточненной этиологии - группа сравнения. Выявлены разнонаправленные изменения показателей у пациентов двух групп, что отражает различные патогенетические механизмы нарушения гуморально-клеточных реакций при патологии лимфоузлов ЧЛО. Ключевые слова: COVID-19-ассоциированный лимфаденит, иммуноглобулин Е, ферритин, Д-димеры, гематологические показатели.
Современная стоматология. - 2022. - №3. - С. 27-30. Summary. It has been assessed level of IgE, ferritin, D-dimers in 24 patients with COVID-19 lymphadenitis of maxillofacial region, 15 patients with unspecified etiology lymphadenitis - comparison group. The multidirectional changes of parameters reflect various mechanisms of humoral-cellular dysregulation in maxillofacial lymphnodes pathology. Keywords: COVID-19 associated lymphadenitis, immunoglobulin E, ferritin, D-dimers, hematological parameters.
Sovremennaya stomatologiya. - 2022. - N3. - P. 27-30.
В связи с пандемией коронави-русной инфекции (COVID-19) повышение эффективности диагностики и лечения воспалительных заболеваний органов челюстно-лицевой области становится одной из актуальных задач челюстно-лицевой хирургии. Коронавирус SARS-CoV-2 оказывает плейотропное повреждающее действие на организм человека, что обусловлено цитотоксическим механизмом действия и модуляцией иммунного ответа на воздействие
патогенного агента с развитием гипервоспалительной реакции.
Представляет научно-практический интерес исследование иммуноопо-средованных реакций, связанных с патологией органов челюстно-лицевой области при коронавирусной инфекции.
Цель исследования - оценить уровень гематологических показателей и экспрессию в сыворотке крови неспецифических биохимических маркеров аллергии и воспаления
(иммуноглобулин Е (1дЕ), ферритин, Д-димеры) у пациентов с COVID-19-ассоциированными лимфаденитами челюстно-лицевой области.
Объекты и методы
Обследовано 39 пациентов с диагнозом «Острый лимфаденит че-люстно-лицевой области», из них 20 женщин и 19 мужчин, которые были госпитализированы в отделение че-люстно-лицевой хирургии 11-й городской клинической больницы Минска. Основную группу составили 24 паци-
ента, у которых был диагностирован неодонтогенный лабораторно подтвержденный СО^-19-ассоциированный лимфаденит (средний возраст -42,3±15,7 года). Группу сравнения составили 15 человек с острым неодонтогенным серозным лимфаденитом неуточненной этиологии (средний возраст - 44,1±13,5 года). Все пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. В контрольную группу вошли 37 практически здоровых лиц. Из них 21 женщина и 16 мужчин, средний возраст - 41,8±12,6 года.
Критериями включения пациентов в исследование были следующие: острый лимфаденит челюстно-лицевой области, возраст более 18 лет, добровольное информированное согласие на проведение клинической и лабораторной диагностики. В исследование не включали пациентов, имеющих тяжелую соматическую патологию, туберкулез, психические заболевания, системные заболевания крови, злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе до 5 лет.
Клиническое обследование пациентов включало анализ жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, физикальное обследование (визуальный осмотр, пальпация), получение клинического материала (сыворотка крови) для дальнейшего лабораторного исследования. У всех пациентов на 7-10-е сутки госпитализации определяли следующие показатели крови,взятой из кубитальной вены натощак: уровень ферритина, Д-димеров и общего 1дЕ.
Использовали количественные методы лабораторного исследования: иммуноферментный анализ проводили на анализаторе Ф300 («Витязь», Республика Беларусь), фотометрический - на анализаторе Dialab (Австрия). Гематологические показатели в общем анализе крови определяли с помощью гематоло-
гического анализатора «Micros 60» (Франция).
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Office Excel 2007, STATISTICA v.10.0. Проверку числовых значений на нормальность распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро - Уилка. При распределении, отличном от нормального, данные представляли в виде медианы (Ме) и интервала между 25 и 75 про-центилями. Однородность состава сравниваемых групп пациентов по полу оценивали по точному критерию Фишера и критерию Манна - Уитни. Для анализа различий в двух группах по количественному параметру при несоответствии вида распределения анализируемых параметров закону нормального распределения использовали непараметрические методы: U-критерий Манна - Уитни для независимых подгрупп, критерий
Вилкоксона для зависимых подгрупп. Статистически значимыми были результаты при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу. У пациентов с острым COVID-19-ассоциированным лимфаденитом при осмотре наблюдался односторонний отек области локализации лимфатического узла (под-нижнечелюстная, подподбородочная, верхне-шейная, околоушная), пальпировался увеличенный болезненный лимфатический узел, не спаянный с окружающими тканями при серозном процессе или с явлениями перилимфаденита при абсцедировании. В анамнезе пациенты болели или переболели COVD-19 (сроки развития лимфаденита - от нескольких дней до месяца после перенесенной коронавирусной инфекции).
У лиц другой группы констатировали неодонтогенный серозный лимфаденит. Пациенты предъявляли аналогичные жалобы, в анам-
Таблица 1 Гематологические показатели пациентов исследуемых групп, Me (25%-75%)
Гематологические показатели Контрольная группа, (n=37) COVID-19-ассоциированные лимфадениты, (n=24) Лимфадениты с неуточненной этиологией, (n=15)
Лейкоциты, х109/л 5,7 (4,3-7,2) 3,6 (2,3-5,4) р=0,032; р1=0,024 9,7 (7,8-13,4) р=0,031
Тромбоциты, х109/л 210,0 (168,0-256,0) 368,0 (336,0-391,0) р=0,026 407,0 (258,0-491,0) р=0,022
Показатели лейкоцитарной формулы крови
Палочкоядерные нейтрофилы, % 2,00 (0,65-3,45) 2,40 (0,46-3,44) 1,80 (0,95-2,55)
Сегментоядерные нейтрофилы, % 55,3 (44,4-64,0) 64,1 (52,4-77,0) р=0,029; р=0,018 36,0 (29,1-48,0) р=0,002
Эозинофилы, % 1,8 (0,67-2,2) 2,3 (0,94-3,2) 0,54 (0,16-1,42) р=0,015
Базофилы, % 0,53(0,22-0,86) 0,80 (0,54-0,98) 0,66 (0,21-1,58)
Моноциты, % 6,0 (4,3-8,4) 8,3 (4,9-10,6) 12,0 (7,0-15,9) р=0,034
Лимфоциты, % 32,0 (25,5-37,6) 22,1 (15,5-28,6) р= 0,024; р=0,006 49,0 (34,5-54,6) р=0,001
Примечание: здесь и в таблице 2 р - достоверность различий между данными групп исследования и показателями контрольной группы; р1 - достоверность различий между данными основной группы и группы сравнения.
Таблица 2 Биохимические маркеры воспаления и аллергии у пациентов исследуемых групп, Ме (25%-75%)
Биохимические маркеры Контрольная группа, (п=37) СОШ-19-ассоциированные лимфадениты, (п=24) Лимфадениты с неуточненной этиологией, (п=15)
Ферритин, нг/мл 45,2 (28,4-76,1) 108,1 (64,7-116,8) р=0,014; р1=0,027 72,4 (44,1-88,0) р=0,021
Д-димеры, мкг/мл 3,0 (2,1-3,3) 17,2 (12,0-23,1) р=0,001; р1=0,018 5,2 (3,4-7,7)
1дЕ, МЕ/л 23,1 (12,3-38,7) 34,6 (20,4-45,6) р=0,031; р1=0,034 26,3 (15,4-30,5)
незе обычно 5-7 дней назад наблюдалась перенесенная острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). В полости рта острых воспалительных явлений не наблюдали, перкуссия зубов безболезненна, слизистая оболочка не гиперемиро-вана, не отечна. В области задней стенки глотки и небных миндалин (одной или двух) имелись гиперемия и отек, сама миндалина была увеличена в размерах, покрыта белесоватым налетом.
Гематологические показатели пациентов исследуемых групп представлены в таблице 1. При острых COVID-19-ассоциированных лимфаденитах установлены следующие изменения состава периферической крови: лейкопения с изменением лейкоцитарной формулы, а также тромбоцитоз, имеющий, по-видимому, реактивный характер. У пациентов этой группы обнаружен относительный нейтрофилез - увеличение числа сег-ментоядерных нейтрофилов достигло 64,1 (52,4-77,0)% при нормальном уровне показателя 55,3 (44,4-64,0)% (р=0,029) и при относительной ней-тропении в группе сравнения 36,0 (29,1-48,0)% (р1=0,018). Кроме того, наблюдалась абсолютная лимфо-пения - количество лимфоцитов снизилось до 22,0 (15,5-28,6)% при нормальном уровне показателя 32,0 (25,5-37,6)% (р=0,024), что также отличалось от величины группы сравнения 49,0 (34,5-54,6)% (р1=0,006) и характеризовало развитие абсо-
лютного лимфоцитоза у пациентов с неодонтогенными лимфаденитами неуточненной этиологии.
Известно, что одними из наиболее распространенных симптомов у пациентов с COVID-19 являлись лейкопения, нейтрофилез и лимфопения [1]. Однако этиология лимфопении при коронавирусной инфекции до конца не исследована. Можно выделить ряд факторов, приводящих к данному состоянию. Например, было показано, что лимфоциты экспрес-сируют на своей поверхности анги-отензинпревращающий фермент 2, который является местом связывания коронавируса и его транспортером в клетку-хозяина [7]. Следовательно, COVID-19 может непосредственно инфицировать лимфоциты и, в конечном счете, приводить к их лизису. Кроме того, развитие «цитокинового шторма» характеризуется массивным повышением уровня цитокинов (прежде всего интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-2 и ИЛ-7, фактора некроза опухоли альфа), что ведет к апоптозу лимфоцитов. Также активация цитокинов может провоцировать атрофию лимфоидных органов, в том числе лимфатических узлов и селезенки, что снижает количество циркулирующих в периферической крови лимфоцитов [4].
Полученные результаты свидетельствуют о том, что коронавирусная инфекция влияет на морфофункцио-нальные характеристики лимфоцитов и вызывает дисрегуляцию иммунного ответа у пациентов с COVID-19. Это
связано с прямым и опосредованным цитотоксическим воздействием вируса на лимфоциты, особенно на Т-лимфоциты, что может провоцировать «цитокиновый шторм» в организме человека и генерировать серию иммунных реакций, повреждающих органы-мишени, в том числе лимфатические узлы.
Проведена оценка содержания биохимических маркеров воспаления и аллергии в сыворотке крови пациентов двух групп наблюдения (табл. 2). У пациентов основной группы наблюдали активацию острых воспалительных реакций - уровень острофазного железосодержащего белка ферритина достиг 108,1 (64,7116,8) нг/мл, что превышало таковой в контроле и группе сравнения в 2,4 (р=0,014) и 1,5 раза (р1=0,027) соответственно.
Гиперферритинемия наблюдается при острых бактериальных или вирусных процессах, когда синтез воспалительного белка моноцитарно-макрофагальными и стромальными клетками различных тканей (макрофаги, гистиоциты, эндотелиальные и дендритные клетки) стимулируется провоспалительными интерлейкинами (ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-1). В печени под влиянием ИЛ-6 изменяется профиль белкового синтеза с повышением уровня реактантов острой фазы, в том числе ферритина, причем циркулирующий ферритин также может иметь паракринные эффекты (провоспали-тельные, аллергические, антиапопто-тические) [5].
Увеличение количественного содержания циркулирующего ферритина наблюдается при неблагоприятном течении заболевания, что ассоциировано с прогрессией синдрома активации макрофагов (цитопения лейкоцитарного ростка с лимфоци-тарным пулом, нарастание уровня ферритина) и развитием коагулопатии (тормбоцитопения, гипофибрино-
генемия и повышение Д-димеров), повреждением тканей внутренних органов (повышение уровня печеночных и сердечных ферментов (ЛДГ КФК и аминтрансфераз сыворотки крови)).
Кроме того, провоспалительные цитокины среди прочих функций стимулируют активацию гемостаза за счет экспрессии тканевого фактора, угнетения антикоагулянтных и фи-бринолитических систем крови, что отражается повышением содержания Д-димеров до 17,2 (12,0-23,1) мкг/мл в основной группе относительно как данных группы сравнения (р1=0,018), так и контрольного уровня (р=0,001). Д-димеры являются показателем циркуляции не только фибрина, но и продуктов деградации фибрина и фибриногена в крови. При этом избыток Д-димеров свидетельствует не только об активации фибринолиза, которому предшествует усиление коагуляционного каскада, но и об активации воспаления, поскольку гиперкоагуляция тесно связана с воспалением и необходима для ограничения очага инфекции путем его стабилизации фибриновыми микросгустками [6].
Активация иммунных клеток через рецепторы связывания вирусных частиц считается движущей силой воспалительной реакции, наблюдаемой при
коронавирусной инфекции. Однако в настоящее время понимание механизмов патогенного действия SARS-CoV-2 существенно расширилось за счет установления роли гиперчувствительности организма, развития специфических иммунных реакций и дисфункции Т-клеток и NK-клеток, а также ускользания вируса от врожденного неспецифического иммунитета, основными элементами которого являются тучные клетки и эозинофилы, инициирующие воспалительно-аллергические реакции [2]. Так, установлено повышение в сыворотке крови пациентов с COVID-19 содержания протеаз и медиаторов, продуцируемых эозино-филами и тучными клетками, а также специфических IgE к белку SARS-CoV-2 и нуклеокапсидному белку SARS-CoV-2 [3]. В связи с этими данными представлял большой научный интерес уровень общего IgE в сыворотке крови пациентов с COVID-19-асэдциированными лимфаденитами, который составил 34,6 (20,4-45,6) МЕ/л, что было значимо выше контрольного уровня 23,1 (12,3-38,7) МЕ/л (р=0,031) и такового у пациентов группы сравнения, составившего 26,3 (15,4-30,5) МЕ/л (р1=0,034).
Напротив, при лимфаденитах не-уточненной этиологии на фоне лейкоцитоза выявлены относительная
нейтропения и абсолютный лимфо-цитоз с гиперферритинемией без изменения уровней Д-димеров и IдЕ. Выявленные разнонаправленные изменения гематологических и биохимических показателей у пациентов исследуемых групп отражают различные патогенетические механизмы нарушения регуляции иммунных гуморально-клеточных реакций в организме человека при острой вирусной патологии лимфатических узлов челюстно-лицевой области. Это обусловливает необходимость определения эффективных диагностических критериев для оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания с целью проведения высокоэффективной и патогенетически обоснованной терапии.
Заключение
Установлены особенности течения острой патологии лимфатических узлов челюстно-лицевой области при коронавирусной инфекции. На фоне реактивного тромбоцитоза, лейкопении с относительным нейтрофилезом и абсолютной лимфопенией наблюдалась манифестация воспалительно-аллергических реакций, что проявлялось гиперэкспрессией общего 1дЕ, ферри-тина и Д-димеров в крови пациентов с острыми COVD-19-асcоциированными лимфаденитами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алехнович, Л.И. Лабораторная диагностика проявлений коронавирусной инфекции у пациентов с COVID-19 / Л.И. Алехнович, Ю.И. Степанова, Т.С. Дальнова // Медицинские знания. - 2020. - №6. -С.3- С.3-10.
2. Hafezi, B. Cytokine Storm Syndrome in SARS-CoV-2 Infections: A Functional Role of Mast Cells / B. Hafezi, L. Chan, J.P. Knapp // Cells. -2021. - Vol.10, N7. - P.1761-1768. doi: 10.3390/cells10071761
3. Hypersensitivity may be involved in severe COVID-19 / C. Tan [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2022. - Vol.52, N2. - P.324-333. doi: 10.1111/cea.14023
4. IL19 induces production of IL6 and TNFalpha and results in cell apoptosis through TNFalpha / Y-C. Liao [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol.169, N8. - Р.4288-4297. doi: 10.4049/jimmunol.169.8.4288
5. IL-1-/IL-6/CRP and IL-18/ferritin: distinct inflammatory programs in infections / J. Slaats [et al.] // PLoS Pathog. - 2016. - Vol.15, N12 -P.354-362. doi: 10.1371/journal.ppat.1005973
6. Schuetz, P. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections / P. Schuetz, Y Wirz, R. Sager // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. - Vol.12, N10. - P.CD007498. doi: 10.1002/14651858.CD007498.pub3
7. Theoharides, TC. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome, or is it mast cell activation syndrome / T.C. Theoharides, P. Conti // J. Biol. Reg. Homeost. Agents. - 2020. - Vol.34. - P.1633-1636. doi: 10.23812/20-EDIT3
Поступила 03.03.2022 Принята в печать 20.07.2022
Адрес для корреспонденции Address for correspondence
Кафедра Белорусская медицинская академия последипломного Department of Belarusian Medical Academy
образования of Post-Graduate Education
Людчик Татьяна Борисовна, e-mail: kafedraostom@mail.ru Tatyana Lyudchik, e-mail: kafedraostom@mail.ru
