CC BY
19
ОК.Р. ll.i. HjpiH.'HKU, El.И. Глауплнн. Pi. Ниим№гИ_Г_ ii Пулляч, 2023
УДКЫ6.Ы OCt.04 ОЙ | IXH: 10.3i00C/i078 14о4 2023 1 4i 51
ЭКСПРЕССИЯ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОМ РАКЕ, КАК ФАКТОР ПРОГНОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
К.Р. Исламов', Л.Г. Карпенко1,6.И. Гатауллин1*, Р,Г, ИсламовИ.Г. Гатауллин'
'Казанекая государственная медицинская академия —филиал ФГБОУ ДПО РМАНПОМЗ РФ, г Казань *ГАУЗ« Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала», г. Казань
^ФГАОУ ВО * Казанский (Приволжский) федеральный университету г Казань
EXPRESSION OF ESTROGEN RECEPTORS IN RENAL CELL CANCER ASA PROGNOSTIC FACTOR (LITERATURE REVIEW)
K.R. Islamov*, LG. Karpenktf, B.I. Gatautlin'-1, R.G. Islamov\ I.G. Gataullin1
Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE WIOH Russia, Kazan ^Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after prof. M.2. Sigal, Kazan *Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan
Исламов Карим Рашитович — ординатор 2 года кафедры онкологии, радиологии и паллиативном медицины Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУДПО РМАНПОМЗРФ 420012, г. Казань, ул. Бутлерову Д. 36, OFlCID IDl 0000-0002-8699-715Х
Islamov Karim R. — 2-year resident of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Medicine of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEl FPE RMACPE MOH Russia 36 Butlerov Str4 Kazan, 420012, Russian Federation, ORClD ID: 0000-0002-8699-715X
Реферат. В России рак почки по распространенности находится на 7 месте, и в структуре злокачественных новообразований составляет 4,9%. Отсутствие биомаркеров для оценки прогноза заболевания может привести к плохому клиническому ответу. Следовательно, необходим поиск прогностических биомаркеров для оценки отдаленных результатов лечения рака почки. Рвд исследований показал, что этиология почеч но-клеточного рака связана с гормональным статусом пациентов. В частности, выявлено, что эстрогены и и к рецепторы играют решающую роль в возникновении различных видов рака, в том числе рака почки, а высокая экспрессия рецепторов эстрогена может служить неблагоприятным прогностическим показателями почечно-клеточногю рака. В работе проведен анализ литературных источников, посвященных влиянию статуса рецепторов эстрогена опухоли почки на прогноз заболевания. Ключевые слова; почечно-клеточный рак, рецепторы эстрогену, прогноз.
Abstract. In Russia, kidney cancer is in 7th place in terms of prevalence, and in the structure of malignant neoplasms it is 4,9*%. Lack of biomarkers to assess disease prognosis may result in a poor clinical response. Therefore, it is necessary to search for prognostic biomarkers to assess long-terni results of kidney cancer treatment, A number of studies have shown that the etiology of renal cell carcinoma is related to the hormonal status of patients. In particular, it has been found that estrogens and their receptors play a crucial role in the occurrence of various types of cancer, including kidney cancer, and high expression of estrogen receptors can serve as an unfavorable prognostic indicator of renal cell carcinoma. The paper analyzes the literature sources on the influence of the status of estrogen receptors of a kidney tumor on the prognosis of the disease. Keywords; renal cell cardnoma, estrogen receptors, prognosis.
Введение
Почечно-клеточный рак (ПКР) — опухоль, происходящая из слизистой оболочки проксимального извитого канальца почечного нефрона [1]. В России рак почки по распространенности находится на 7 месте, и в структуре злокачественных новообразований составляет 4,9% [2]. Рак почки занимает третье место по уровню смертности среди урологических опухолей, и у 20-30% пациентов на момент постановки диагноза имеется метастатический ПКР [3]. Стандартом лечения ПКР является хирургическое вмешательство с последующей лекарственной терапией [4]. Однако при таком лечении наблюдается высокая частота местных рецидивов и отдаленного метастазирования (20-40%) [5], Отсутствие биомаркеров для оценки прогноза может привести к плохому клиническому ответу [6]. Следовательно, необходим поиск прогностических биомаркеров для оценки отдаленных результатов лечения ПКР.
Эпидемиологические, клинические, биохимические и генетические исследования показали, что этиология ПКР связана с гормональным статусом пациентов. Было показано, что рецепторы гормонов аномально экспрессируются в клетках ПКР. Аномальная эндокринная стимуляция также играет важную роль в патофизиологии ПКР. Клеточная пролиферация, миграция, ангиогтенез и лекарственная устойчивость при ПКР модулируются пара- и ауто крин ной гормональной стимуляцией [7].
Появляющиеся доказательства указывают на то, что эстрогены и их рецепторы играют решающую роль в возникновении различных видов рака, в том числе ПКР [8].
Эстроген — это женский гормон, секрети-руемый главным образом яичниками для содействия развитию женской реп роду ктивной системы и пролиферации эндометрия в рамках менструального цикла. Функции эстрогена включают в себя стимулирование накопления подкожного жира, пролиферацию
молочных желез, задержку воды и натрия, отложение кальция, предотвращение коронарного атеросклероза и профилактику остеопо-роза и болезни Альцгтеймера. Биологические эффекты эстрогена проявляются через связывание с рецепторами эстрогена (ER) и последующую регуляцию транскрипции и активации различных генов. Существует два типа ER, а именно рецептор эстрогена a (ERa) и рецептор эстрогена Р (ERfl) [9]. ERa и ERp различаются в основном по N-концевому домену А/В и, в меньшей степени, по лиганд-связывага щему домену {домен Е) [10]. Хотя структуры ERa и ERfi сходны, их гистологическое распределение и биологические функции различаются. Распределение ERa и ERfi различается в разных типах тканей [9]. ER-a в основном экспрессируется в репродуктивных органах, в то время как ER-p экспрессируется в тканях мочеполовой системы и в центральной нервной системе. Оба типа рецепторов эстрогена также экспрессируются в нормальных интер-стициальных стромальных клетках почек [11].
В отечественном исследовании «Роль стероидных рецепторов ER, AR, ядерных факторов BRN-3A HTRIM16 в развитии рака почки» проанализированы клинические случаи у 40 пациентов с почечно-клеточным раком. Ранняя стадия (T1-2N0M0) выявлена у 25 пациентов, метастатический и местно-распро-страненный процесс (T1-3N0-1М1) — у 15. Экспрессия ERa, ER0 определялась с помощью ПЦР теста. При изучении уровня экспрессии ERa и ERp отмечены однотипные изменения, не зависящие от размера первичной опухоли. При развитии метастазов происходило увеличение экспрессии ERa в 1,79 раз, ERfi — в 3,96 раза. Экспрессия Вгп-За была выше при метастатическом и мест-но-распространенном процессе в 1,9 раза по сравнению с локализованными формами. При диссеминации процесса содержание данного фактора оказалось в 5,7 раза выше, чем при локализованном раке почки, что сочеталось с повышением содержания и экспрессии TRIM1 б [12].
В исследовании «High ERa36 Expression Level and Membrane Location Predict Poor Prognosis in Renal Cell Carcinoma» был оценен эффект эстрогена на ПКР посредством воздействия на ERo36. ERo36 представляет собой укороченный вариант ERa, который, как сообщается, расположен в мембране и цитоплазме, а не в ядрах [13J. Он участвует в передаче сигналов негеномного эстрогена, чтобы способствовать пролиферации клеток [14]. Экспрессия ERo36 коррелирует с плохим прогнозом при многих видах карциномы [15].
В этом исследовании была оценена экспрессия ERo36 с помощью иммуногистохи-мии (ИГХ) в почечных опухолях и ее связь с клинико-патологическими ха рактер и сти ка-ми, а также с клиническим исходом. В когорту ретроспективного исследования вошли 125 пациентов с первичными опухолями почки, 99 пациентов с почечно-кпеточным раком и 26 случаев диагностированной доброкачественной опухоли почки.
Анализ Каплана — Мейера показал, что значительные корреляции высокого уровня ERa36 и экспрессии мембраны ERo36 коррелируют как с плохой выживаемостью без признаков заболевания, так и с общей выживаемостью. Однофакторный и многофакторный анализ подтвердил, что как высокая экспрессия ERo36, так и расположение мембраны могут служить неблагоприятными прогностическими показателями почеч-но-клеточного рака [16].
В отличие от этих традиционных вариантов ядерных рецепторов, ERo36 расположен на мембране и цитоплазме, как сообщалось в предыдущих исследованиях [17]. Было предположено, что локализованный в плазматической мембране ERo36 трансдуциру-ет инициированную мембраной передачу сигналов эстрогена [18]. Когда эстрадиол связывается с рецептором клеточной поверхности, стимулируется быстрое образование цАМф. Негеномная передача сигналов эстрогена трансдуцируется для активации синтеза РНК и белка, который регулирует
различные патофизиологические процессы канцерогенеза и прогрессирования, такие как стимулирование клеточной пролиферации и инвазии [19]. Таким образом, локализованный в мембране ERa36 и связанная с ним передача сигналов могут быть ответственны за опухолевую прогрессию почеч-но-клеточной карциномы. Однако в будущем необходимы дальнейшие исследования этого механизма.
В ходе исследования «Estrogen in h ¡bits rénal ce II carciinoma cell progression through estrogen receptor-fï activai ion», проведенного в 2013 году, линии клеток ПКР 786-0 (высокий эндогенный ERfï), RCC-1, А498 (низкий эндогенный ERfï), Caki-1 и ACHN культивировали в 96-л у ночных микропланшетах и стимулировали с помощью 10 нмоль эстрогена (Е2) или равным количеством этанола в качестве контроля. Через 0, 24, 48, 72 и 96 часов рост клеток анализировали с помощью МТТ-анализа (тест для оценки метаболической активности клеток). Результаты показали, что, за исключением А498, скорость роста всех клеточных линий была ниже в клетках, стимулированных эстрогеном, по сравнению с клетками, стимулированными контролем. Эффект эстрогена был наиболее сильным в клеточной линии 786-0 (высокий эндогенный ERfl). Эти результаты показывают, что стимуляция эстрогеном снижает рост клеток в клеточных линиях ПКР
После связывания с рецепторами эстроген проявляет свои генетические или негенетические функции посредством различных сигнальных путей. После связывания с ERa комплекс эстрогенов способствует транскрипции связанных с ростом факторов, которые усиливают экспрессию генов и митоз и способствуют пролиферации, что приводит к канцерогенезу и прогрессирова-нию опухоли.
Результаты исследования показали, что экспрессия ERa не наблюдалась в тканях и клеточных линиях ПКР. Таким образом, при стимуляции эстрогенами активировался только
ERP, что приводило к снижению клеточного роста, снижению способности к миграции и инвазии и усилению aro птоза. После увеличения экспрессии ERP в клетках А498 с низкой экспрессией ERp способность клеток к миграции и инвазии снижалась, а ano птоз усиливался. Эти результаты показали, что ERP выполняет функцию подавления опухоли, а стимуляция эстрогеном усиливает его действие как суп рессора опухоли [20].
С другой стороны, в исследовании ^Targeting newly identified ERp/TGF-p 1 /SMAD3 signals with the FDA-approved anti-estrogen Faslodex or an ERfJ selective antagonist in renal cell carcinoma», которое было проведено в 2018 г. было доказано, что экспрессия ERP, но не ERa, увеличивается со стадией опухоли, что способствует пролиферации, миграции и инвазии ИКР. Исследовалось 80 залитых в парафин образцов светло клеточного ПКР от 52 пациентов мужского пола и 28 пациентов женского пола; 30 прилежащих нормальных тканей почки и шесть метастатических образцов от четырех пациентов мужского пола и двух пациентов женского пола. Был использован ИГХ метод с антителами к ERa и ERfl для окрашивания ER на 80 фиксированных формалином образцах ПКР человека от пациентов с опухолями ПКР различных стадий. Результаты показали положительное окрашивание ERP, а не ERa, в этих опухолях ПКР
Важно отметить, что в 18% (девять из 49) опухолей ПКР стадии рТ1 по сравнению с 57% (18 из 31) опухолей ПКР стадии рТ2-3 имело место более сильное окрашивание ERP (Р=0,0005). Подобный вывод был также сделан, когда сравнивалось окрашивание ERP при различных патологических стадиях. Результаты показали, что 21% (семь из 33) опухолей ПКР 1 степени по Фурману (G1) по сравнению с 49% (23 из 47) опухолей ПКР 2-3 степени (G2-3) имеют более интенсивное окрашивания ERp (Р=0,0184).
Чтобы изучить влияние ERfi на метаста-зирование ПКР, авторы применили систему трансвелла для анализа миграции и инвазии
клеток ПКР Были получены данные, согласно которым обработка 10 нмоль эстрогена может увеличить миграцию в популяции клеток ПКР без инактивирования ERfi по сравнению с популяцией ПКР с инактиви-рованием. При этом инактивирование ERp снижает дальнейшее распространение опухолевых клеток.
В ходе исследования были имплантированы клетки ПКР 786-0 человека с инактиви-рованием ERp (786-0 sh-ERp) и без инактивирования (786-0 sh-Luc), а также клетки А498 с и без гиперэкспрессии ERp. (A498-ERfl/Vec) ортотопически и подкожно у самцов и самок мышей.
Клетки ПКР с более высоким уровнем ERp (A498-ER|3) могут образовывать более крупные опухоли, чем клетки с более низким уровнем ERP A-498-Vec у самцов мышей. Кроме того, клетки 786-0 sh-Luc давали более крупные опухоли по сравнению с клетками 786-0 sh-ERp. Точно так же при имплантации самкам мышей клетки ПКР с более высоким уровнем ERp давали более крупные опухоли, чем клетки ПКР с более низкой экспрессией ERp.
Затем была изучена скорость метастазиро-вания опухоли. У двух из шести мышей-самцов с ортотопической имплантацией клетюк А498 со сверхэкспрессией ERP (A498-ERP) были метастатические опухоли в диафрагме, печени и печеночных портальных лимфатических узлах. Результаты показали, что у самок животных ксенотрансплантаты клеток ПКР с более высокой экспрессией ERP образовывали более дистальные метастатические опухоли. У четырех из пяти мышей с ортотопически имплантированными в почки клетками A498-ER|3 возникали метастазы в диафрагму, печень, легкие и брыжейку, а у одной из шести мышей были метастазы в контрольной группе с вектором А498 (с более низким уровнем ERP). У двух из шести мышей в группе 786-0 sh-Luc сформировались дистальные метастазы, и ни у одной из группы 786-0 sh-ERP (нокдаун ERp) не было
метастазов. Гистологический анализ также подтвердил, что эти опухоли представляют собой опухоли из клеток ПКР.
Кроме того, при сравнении одного и того же уровня экспрессии ЕИ^ имплантатов РСС как у самцов, так и у самок мышей было обнаружено, что опухолевые клетки, имплантированные самкам мышей, развивали опухоли намного раньше, чем опухолевые клетки, имплантированные самцам мышей. Это может быть результатом более высоких концентраций эстрогена у самок мышей. Однако если бы сравнивалась экспрессия только в мужской и женской группах, трансплантаты клеток ПКР с более высоким ЕР|3 развивали более д и стальные метастатические опухоли.
Затем в рамках данного исследования был оценен эффект подавления прегрессирования ПКР с помощью антиэстрогенов — «Фазлодекс», тамоксифена, а также селективного антагониста ЕИр РНТРР.
Меченные люциферазой клетки НСС 786-О человека с инактивированием ЕР5(3 (786-0 ьЬ-ЕРР) и без инактивирования (786-0 ьЬ-Ыс), а также клетки А498 с и без гиперэкспрессии ЕРР (А498-ЕРр/\/ес) имплантировали в почечную капсулу 8-недельным самцам и самкам голых мышей. В возрасте 10 недель мышей поровну разделили на разные группы для лечения вышеперечисленными препаратами, а также выделили контрольную группу не получавших лечение. 10 мкл 1x102*1 РНТРР, фазлодекса или тамоксифена смешивали с 90 мкл кунжутного масла и вводили внутри-брюшинно каждой мыши через день. После 4 недель лечения мышей умерщвляли для анализа опухоли.
К моменту гибели у всех мышей развился ПКР. Важно отметить, что у 50% мышей, не получавших а нти эстроген о вое лечение, развились метастазы, тогда как только у 17% мышей, получавших РНТРР или фазлодекс, развились д и стальные метастазы. Поскольку тамоксифен не является эффективным антагонистом ЕР|3, результаты действительно по-
казывают, что лечение тамоксифеном менее эффективно ингибирует опухоль ПКР.
Так же в ходе этой работы была проанализирована выживаемость у 537 пациентов с ПКР в основном со светлоклеточным раком из базы данных The Cancer Genome Atlas. Основываясь на уровнях мРНК ERß, авторы разделили этих пациентов на 2 группы: 50% с более высокой и 50% с более низкой экспрессией ERß.
Результаты показали, что пациенты (50%) с более высокой экспрессией мРНК ERß имели значительно более короткую общую выживаемость. Уровень мРНК ERß снижался по мере увеличения Т стадии опухолей и был значительно выше при стадии ТЗ/Т4 по сравнению со стадией Т1/Т2, а у пациентов с метастазами экспрессия ERß была значительно выше по сравнению с больными с отсутствием метастазов [21].
В ходе исследования «Estrogen receptor о is a novel target of the Von Hippel-Lindau protein and is responsible for the proliferation of VHL-deficient cells under hypoxic con dit ion sa, опубликованного в 2012 г. был исследован антибластический эффект гена фон Гиппеля — Линдау (VHL) в отношении рака почки за счет подавления активности ER-a. В нормальных условиях рецептор гена фон Гиппеля — Линдау (pVHL) подавляет HIF-1a и ER-a за счет активности лигазы ЕЗ. Однако в условиях гипоксии pVHL более сильно секвестрирует ER-a, поэтому клетки не могут пролиферировать. Вместо этого H IF-1а может активироваться и индуцировать ан-гиогенез. Поскольку гипоксическое состояние вызывается повреждением тканей, этот механизм может способствовать блокированию чрезмерного роста поврежденных клеток. Однако, когда pVHL удален или мутирован, возникает ER-la-индуцированная пролиферация клеток. Кроме того, питательные вещества затем поставляются посредством HIF-1 a-on оср ед о ванного ангиогенеза. Эти условия увеличивают вероятность возникновения рака.
РУШ подавляет экспрессию ЕИ-а при ПКР за счет у б и квитин-апасредо ванной деградации ЕР-а, тогда как мутация в данном гене может увеличить экспрессию ЕР-а. Это было доказано путем сравнения экспрессии ЕР-а в клетках иМИС2 (С2) дефектных по гену УШи клетках иМЙС2Л/Н1_ (С27) в которых дефект в генеУНИ. отсутствовал. В первом типе клеток наблюдалась экспрессия ЕР-а, а во втором типе нет.
В клеточных линиях с дефицитом УШ ин-гибирование ЕР-а подавляет пролиферацию клеток. Это было доказано путем сравнения пролиферации клеточных линий иМИС2 (С2) и иМНС2-\ЛН1_ (С2У) и воздействия на них ингибитором ЕРк1 — фазлодексом. В клетках С2 с дефицитом УШ. эстроген может способствовать пролиферации клеток (увеличение на 23%), а фазлодекс заметно подавляет рост клеток (снижение примерно на 40%). Напротив, клетки С2У не реагировали на эстроген (увеличение на 6%) или Фазлодекс (снижение менее чем на 9%) [22]. НеЬа Е.М. и соавт. (2018) продемонстрировали, что пациенты, опухоли которых экспрессируют высокие цитоплазматические уровни ЕЙа, ЕРаЗб или ЕЙР, имеют более короткую общую выживаемость и выживаемость без признаков прогрессирования и предложили проводить оценку этих рецепторов как маркеров неблагоприятного прогноза у больных ПКР [23].
Заключение
Интересно, что эстроген-зависимая пролиферация ПКР, по-видимому, связана с гтендерной зависимостью в возникновении ПКР В целом ПКР часто встречается у мужчин пожилого возраста [24]. Учитывая, что уровень эстрогена повышен у пожилых мужчин, но снижен у пожилых женщин, делеция или инактивация рУШ. может вызывать ПКР у пожилых мужчин. Однако неясно, почему у женщин, у которых вырабатывается гораздо больше эстрогена, заболеваемость ПКР ниже, чем у мужчин. Вероятно, в клетках эпителия проксимальной части изви-
тых канальцев почек может присутствовать внутренний защитный механизм против эстроген-индуцированной пролиферации. Однако до сих пор неизвестно, что может быть ответственно за это явление, а также как ER напрямую регулирует прогрессирова-ние ПКР. Механизмы, лежащие в его основе, остаются малоизученной областью, что требует дальнейших исследований.
Литература
1. Vu С,РЧ Но J,Y, Huang У.ТЧ etal, Estrogen inhibits renal cell carcinoma cell progression through estrogen receptor-р activation // PLoS One. — 2013. — 8 2). — P. e56667. doi: 10,1371/journal.pone.0056667, Epub 2013 Feb 27, PMID: 23460603; РМСЮ: PMC3584057
2. Состояние онкологической помощи населению России а 2021 году / под ред. АД. Капри на, В.В, Стари некого, А.О, Шахзадовон. — М.: МНИОИ им. ПА Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022, — 239 с
3. Ljungberg Bv Bensalah К,, Canfield S,, et al, EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update// Eur. Urol. — 2015. — 67 (5). — P. 913-24,
doi: 10,1016/],eururo.2015,01,005. Epub 20 IS Jan 21. PMID: 25616710
4. Rin i B.I ч Ca mpbel I S.C4 Escudie г B. Rena I eel I ca rcinoma // Lancet. — 2009, Mar 23. — 373 {9669). — P 1119-32. doi: 10.1016/S0140-6736(09)602294. Epub 2009 Mar 5, PMID: 19269025
5. Vdlpe A., Patard JJ, Prognostic factors in renal cell ca rci noma //Wo rid J, Urol.—2010,—28(3),— P. 319-27. doi: 10,1007/S00345-010-0540-8, Epub 2010 Apr 3. PMID: 20364259
6. Wiklund F,,Tretli % ChoueiriT.K,, etal. Risk of bilateral renal cell cancer // J. Clin. Oncol. — 2009, Aug 10.— 27 (23). — P 3737-41. doi: 10,1200/jc0,2003.20.6524. Epub 2009 Jul 13. PMID: 19597023
7. Czarnecka A.M., Niedzwiedzka M., Porta C., Szczylik C. Hormone signaling pathways as treatment targets in renal cell cancer (Review) // Int. J, Oncol. — 2016, Jun. — 43 (6).— P, 2221-35. doi: 10,3892/ijo,2016.3460. Epub 2016 Mar 23. PMID: 27035677
3. Kabat G,C,r Silvera S,AV Miller A,B4 Rohan T.E, A cohort study of reproductive and hormonal factors and renal cell cancer risk in women // Br, J. Cancer. — 2007, Маг 12. — 96 (5). — P. 345-9. doi: 10,1038/sj.bjc,6603629. Epub 2007 Feb 20. PMID: 17311018; PMC ID: PMC2360073
9. Fox Е,МЧ Davis RJ4 Shupnik MA ERbeta in breast cancer — onlooker, passive player, or active protector? // Steroids. — 2003, Oct — 73 (11). — P. 1039-51. doi: 10.1016/j,steroids.2003.04.006, Epub 2003 Apr 20. PMID: 18501937; РМСЮ: PMC2583259
10. Kelley S.T., Thackray V,G, Phylogenetic analyses reveal ancient duplication of estrogen receptor isolbrms // J. Mol. Evol. — 1999, Nov. — ¿9 (5), — R 609-14.
doi: 10.1007/pl00006582, RMID: 10552042
11. Yakirevich Ev Matoso A, J, D, et al. Steroid Receptors in Renal Cell Carcinoma // Emerging Research and Treatments in Renal Cell Carcinoma. InTech. — 2012, — DOI: 10,5772/26993
12. Спирина Л .В., Кондакова И.В., Юрмазов ЗА, и др. Роль стероидных рецепторов ER, AR, ядерных факторов BRN-3A и TRIM 16 в развитии рака почки // Молекулярная медицина. — 2018. — 5. https://doi,org/10.29296/24999490-2018-05-10
13. Wang Z.r 2hang X.r Shen R, et al, A variant of estrogen receptor-(alpha), hER-(alpha)36: transduction of estrogen- and antiestrogen-de pendent membrane-initiated mitogenic signaling // Proc. Natl. Acad, Sci. USA, — 2006, Jun 13. — 103 (24). — P. 9063-3.
doi: 10.1073/pnas.0603339103. Epub 2006 Jun 5. PMID: 16754336; РМСЮ: PMC 1482566
14. Lin S.L, Van L.Y,, Liang X.WV et al. A novel variant of ERalpha, ER-alpha36 mediates testosterone-stimulated ERK and Akt activation in endometrial cancer Heel A cells // Reprod. Biol, Endocrinol. — 2009, Sep 24, — 7.
— R 102. PMID: 19775474; FMClD: PMC2761922 doi: 10.1186/1477-7827-7-102,
15. Kang Lv Wang L.r Wang 2Y, Opposite regulation of estrogen receptor-a and its variant ER-a36 by the Wilms" tumor suppressor WT1 H Oncol. Lett. — 2011.
— 2(2). —P. 337-341.
doi: 10.3892/ol.2011.250, Epub 2011 Jan 21. PMID: 22737135; РМСЮ: PMC3380379
16. Wang Qv Zhang W4 Yang J, et al. High ERa36 Expression Level and Membrane Location Predict Poor Prognosis in Renal Cell Carcinoma // Medicine (Baltimore). — 2015, Jul. — 94 (26). — P. el 048.
doi: 10.1097/M D.0000000000001043. PMID: 26131316; РМСЮ: PMC4504609
17. Kang L4 Zhang X,, Xie Y,r et a I. Involvement of estrogen receptor variant ER-alpha36, not GPR30, in
nongenomic estrogen signaling // Mol Endocrinol, —
2010, Apr. — 24 (4). — R 709-21.
doi: 10.1210/me,2009-0317, Epub 2010 Mar 2. PMID: 20197310; РМСЮ: PMC2852353
18. Giuliano M4 Schifp R, Osborne C.K,, Trivedi M.V. Biological mechanisms and clinical implications of endocrine resistance in breast cancer // Breast —
2011, Oct. — 20 Suppl 3. — R S42-9.
doi: 10.1016/50960-9776(11)70293-4. PMID: 22015292
19. Gu Yv Chen T, Lopez E,r et al.The therapeutic target of estrogen receptor-aIpha36 in estrogen-dependent tumors // J, Transi. Med. — 2014, Jan 21. —12. — P. 16. doi: 10.1186/1479-5876-12-16.
PMID: 24447535; РМСЮ: PMC3899443
20. Yu СР., Ho J.YV Huang Y.T,, et al. Estrogen inhibits renal cell carcinoma cell progression through estrogen receptor-p activation // PLoS One. — 2013, — 3 (2). — Re56667. PMID: 23460808; РМСЮ: PMC3 534057 doi: 10.1371/]ournal.pone,0056667. Epub 2013 Feb 27,
21. Song W,, He D* Chen Y,, et al. Targeting newly identified ER|VTGF-|31/SMAD3 signals with the FDA-approved anti-estrogen Faslodex or an ERp selective antagonist in renal cell carcinoma // Mol Oncol. — 2018, Dec. —12 (12). — P. 2055-2071.
doi: 10.1002/1878-0261,12377. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30171816; РМСЮ: PMC6275262
22. Jung Y.S,, Lee S J,, Yoon M.H,, et al. Estrogen receptor a is a novel target of the Von Hippel — Linda и protein and is responsible for the proliferation ofVHL-deficient cells under hypoxic conditions // Cell Cycle.
— 2012, Dec 1. — 11 (23). — P. 4462-73.
23. Heba E.M. El-Dee k, Asmaa M.A4 Tareq S,H, et a I. Expression and localization of estrogen receptors in human renal cell carcinoma and their clinical significance // Int. J. О in, Exp, Pathol. — 2013, Jun 1.
— 11 (6). — P, 3176-3185, eCol lection 2018. PMID: 31938447. РМСЮ: PMC6958079
24. Stafford H S., Saltzstein 5,L, Shimasaki S^etal. Racial/ ethnic and gender disparities in renal cell carcinoma incidence and survival // J. Urol, — 200B, May, — 179(5), —R 1704-8,
doi: 10.1016/j.juro.2008.01,027, Epub 2008 Mar 17. PMID: 18343443; РМСЮ: PMC2677163
