CC BY
26
биомаркеры почечно-клеточного рака
С.А. Ашуба, Э.Ш. Соломко, д.А. Хоченков, A.A. Осипова, Е.в. Степанова
ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Саида Анатольевна Ашуба Zanda82@mail.ru
Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает первое место по смертности среди урогенитальных опухолей и является самым распространенным заболеванием после рака предстательной железы и мочевого пузыря. Раннее выявление ПКР позволяет сразу проводить адекватное лечение и тем самым существенно увеличивать выживаемость пациентов. В случае бессимптомного протекания своевременная диагностика ПКР на ранних стадиях, как правило, затруднена. На сегодняшний день проблема поиска молекулярных маркеров светлоклеточного ПКР, позволяющих определить стадию, метастатический потенциал и прогноз заболевания, подобрать схему лечения остается актуальной. Особый интерес представляют биомаркеры раннего выявления ПКР и его метастатического потенциала, а также маркеры, которые могут быть получены неинвазив-ными или минимально инвазивными методами. В данном обзоре представлены современные способы диагностики ПКР с помощью биомаркеров.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, биомаркеры, ангиогенез, таргетная терапия
DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-45-51
BIOMARKERS OF RENAL CELL CARCINOMA
S.A. Aschuba, E. S. Solomko, D.A. Khochenkov, A.A. Osipova, E. V. Stepanova
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Renal cell carcinoma (RCC) ranks first in mortality among urogenital tumors and is the most common disease after prostate and bladder cancer. Early detection of RCC allows immediately undertaking appropriate treatment, which significantly increases the survival of patients. In the case of the asymptomatic RCC, timely diagnosis in the early stages is usually difficult. To date, the problem of searching for molecular markers of clear cell RCC, which allows to determine the stage, metastatic potential and prognosis of disease, or select a treatment regimen remains topical. Of particular interest are early-stage biomarkers of RCC and its metastatic potential, as well as markers that can be obtained by non-invasive or minimally invasive methods. This review presents modern methods for diagnosing RCC using biomarkers.
Key words: renal cell carcinoma, biomarkers, angiogenesis, targeted therapy
Введение
Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 90 % всех злокачественных опухолей почек и представляет собой одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований. В 2015 г. в США зарегистрировано примерно 61 560 новых случаев и 14 080 смертей [1], а в России — 22 846 новых случаев и 8511 смертей. Мужчины страдают от этой патологии в 2 раза чаще, чем женщины, при этом пик заболеваемости приходится на возраст 50—70 лет [2].
Светлоклеточный почечно-клеточный рак (СКПКР) является наиболее распространенным гистологическим типом ПКР (80—90 %) и имеет худший прогноз выживаемости по сравнению с другими типами этого рака [3]. Гиперваскуляризация, наблюдаемая при СКПКР, происходит в результате инактивации гена VHL, который, в свою очередь, приводит к ин-
дукции ряда генов: VEGF, PDGF, TGF, ферментов СА9, ММР3, ММР9, цитокинов интерлейкинов 8, 12, ФНО-а и других молекул [4]. В результате смещения баланса между проангиогенными и антиангио-генными факторами активируется опухолевый рост и процессы метастазирования. Установление механизмов, лежащих в основе патогенеза СКПКР, послужило толчком для активного изучения вышеперечисленных сигнальных молекул в качестве маркеров опухолевого роста и метастазирования ПКР.
С появлением технологий геномного профилирования и таргетной терапии биомаркеры играют все более важную роль в лечении больных раком. По определению ВОЗ [5] «биомаркером является любое вещество, структура или процесс, которые могут быть измерены в организме или в продуктах его жизнедеятельности и могут прогнозировать или
влиять на частоту возникновения или исход заболевания». В клинической онкологии биомаркер злокачественных опухолей должен определять не только риск развития рака, локализацию опухоли, степень распространенности заболевания, но и потенциальный ответ на терапию, что очень важно при разработке стратегии персонализированного лечения.
В зависимости от цели использования биомаркеры рака могут быть классифицированы по следующим категориям [6].
1. Диагностические биомаркеры. Используются для определения наличия заболевания и локализации опухоли.
2. Прогностические биомаркеры. Предсказывают характер течения болезни (рецидив или прогресси-рование заболевания) в будущем и выживаемость. Прогностические маркеры связаны с опухолевой клеточной пролиферацией, дифференцировкой, ангиогенезом, инвазией или метастазированием.
3. Предиктивные биомаркеры. Позволяют предсказывать реакцию (клинический эффект, безрецидивный период, выживаемость) на конкретные терапевтические вмешательства, а также токсичность различных видов планируемого лекарственного лечения. Предиктивные маркеры напрямую связаны с молекулярной мишенью для таргетного препарата, каскадом внутриклеточных сигналов. Необходимо учитывать, что эта классификация
условная, так как одни и те же биомаркеры могут обладать как прогностическими, так и предиктивны-ми свойствами. В качестве первой линии лечения метастатического ПКР, представляющего собой ва-скуляризированную опухоль, рекомендовано лечение антиангиогенными препаратами, ингибирущими мультитирозинкиназную активность. Поэтому применение предиктивных маркеров, определяющих васкулярный статус опухоли, имеет большое значение. В этой статье мы рассматриваем перспективные биомаркеры для выбора таргетной терапии и мониторинга эффективности лечения.
Мутации в гене VHL
Мутации и аберрантное метилирование гена УИЬ специфичны для СКПКР и являются ранним генетическим событием в канцерогенезе. Однако вопрос о прогностической значимости этого маркера остается открытым, так как его использование для прогнозирования СКПКР дало противоречивые результаты [7, 8]. Было проведено 2 крупных исследования, в одном из которых выявили, что мутации гена УИЬ ассоциируются с улучшением выживаемости больных, особенно на ранних стадиях СКПКР, тогда как в другом, наоборот, больные с такой мутацией имели худшие прогноз и общую выживаемость. Так, в первом исследовании у 187 пациентов со СКПКР,
подвергшихся радикальной нефрэктомии, мутации в гене VHL были обнаружены в 58 % случаев (46 % составляли делеции, 30 % — миссенс-мутации, 16 % — вставки и 6 % — нонсенс-мутации) и только в 5,3 % случаев — гиперметилирование VHL. Однофакторный регрессионный анализ показал, что наличие мутаций в гене VHL коррелирует с лучшей онкоспецифиче-ской (p = 0,23) и безрецидивной выживаемостью (p = 0,24) больных со стадиями I—III и никак не коррелирует с выживаемостью больных с IV стадией СКПКР (p = 0,76) [9]. Во 2-м исследовании был также проведен однофакторный регрессионный анализ выживаемости 113 больных со СКПКР, 34 % из которых имели соматические мутации в гене VHL. Было показано, что клинический исход у пациентов с мутациями и без мутаций в гене VHL практически не имел отличий, однако худший прогноз наблюдался в подгруппе пациентов с мутациями VHL, связанными со сдвигом рамки считывания, приводящими к синтезу нефункциональных укороченных VHL-белков (p = 0,02) [10, 11].
Примечательно, что в другом исследовании у пациентов с метастатическим СКПКР, имеющих мутацию VHL, также связанную с утратой функции VHL-бел-ков, частота ответа на таргетную анти-VEGF-тера-пию была выше по сравнению с пациентами, имеющими дикий тип гена VHL (52 % против 31 %, p = 0,04). Однако никаких различий в безрецидивной и общей выживаемости между этими 2 группами пациентов не выявлено [12].
При сравнении активационного статуса гена VHL с клиническим ответом у 43 пациентов, получавших комбинированную терапию интерферон + беваци-зумаб, было обнаружено, что пациенты с мутантным или гиперметилированным VHL имели более продолжительное среднее время до прогрессирования — 13,3 мес против 7,4 мес у пациентов с диким типом VHL (p = 0,06) [13].
Терапия пазопанибом у 78 пациентов со СКПКР также показала отсутствие связи между статусом гена VHL и объективным ответом или безрецидивной выживаемостью [14] получавших сорафениб [15].
Результаты всех перечисленных исследований свидетельствует о том, что VHL является не единственной детерминантой СКПКР, которая определяет ответ на терапию. Если учитывать, что более чем в половине случаев у пациентов со СКПКР происходит инактивация гена VHL, остается неясной возможность достоверного использования данного биомаркера в качестве значимого инструмента для прогнозирования клинического ответа.
Карбоангидраза IX (CA-IX)
Карбоангидразы (Carbonic anhydrase, СА) — трансмембранные ферменты, которые играют важную роль
в регуляции рН, катализируя обратимые реакции угольной кислоты в гидрокарбонат и протон. CA-IX не представлена в здоровой почечной ткани, но при этом присутствует почти во всех гистологических подтипах ПКР, накапливаясь под действием гипоксии в результате инактивации гена VHL. Чаще всего (86—95 %) СА-IX встречается в светлоклеточных опухолях почек, тогда как в онкоцитомах, хромофоб-ном и папиллярном типах ее экспрессия значительно ниже [16]. Экспрессия CA-IX может быть обнаружена в опухоли с помощью иммуногистохимии, в крови и ткани с помощью ELISA-анализа и RT-PCR. Потеря экспрессии CA-IX является неблагоприятным фактором прогноза при СКПКР, связана с развитием метастазов и рецидива заболевания, низкой выживаемостью без прогрессирования [17, 18]. Показано, что у пациентов с метастатическим СКПКР, получавших сунитиниб, высокий уровень экспрессии CA-IX коррелирует с хорошим ответом на лечение и более длительной общей выживаемостью [19]. В другом исследовании показано, что у пациентов, получавших темсиролимус и бевацизумаб, высокий уровень СА-IX в сыворотке значимо ассоциируется с более короткой общей выживаемостью [20].
При изучении прогностического значения экспрессии CA-IX в опухоли у 94 пациентов с метастатическим СКПКР, получавших сорафениб или сунити-ниб, было обнаружено, что у пациентов независимо от выраженности экспрессии CA-IX в опухоли наблюдалось сходное сокращение размеров новообразования (p = 0,38). Кроме того, экспрессия CA-IX не была связана с частотой ответа (p = 1,0), продолжительностью лечения (p = 0,23) и общей выживаемостью (p = 0,43) [21]. В клиническом исследовании TARGET оценка прогностической значимости CA-IX не выявила корреляции между степенью экспрессии этого биомаркера и выживаемостью без прогрессирования (5,5 против 5,4 мес, при высоком уровне CA-IX против низкого, p = 0,97) или между размеров опухоли (—14,9 против —12,6 %, p = 0,63) у пациентов, получавших сорафениб по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [15].
В то же время многофакторный анализ позволил установить, что положительное окрашивание CA-IX является независимым прогностическим фактором для более длительной общей выживаемости больных, получавших сунитиниб [20]. В дальнейшем этот результат подтвердился при многофакторном анализе, показавшем, что повышение экспрессии СА-IX после терапии сунитинибом связано с более длительной выживаемостью (отношение рисков (ОР) = 0,48, р = 0,02), тогда как низкая экспрессия СА-IX — с плохим прогнозом и возможным развитием резистентности [22].
HIF
HIF-1 — транскрипционный фактор, обеспечивающий повышение экспрессии VEGF и рецепторов VEGF в ответ на гипоксию. Кроме того, HIF-1 изменяет экспрессию генов, контролирующих транспорт глюкозы и гликолиз, что обеспечивает адаптацию клеток к условиям гипоксии. Ряд данных свидетельствует о том, что HIF-1a и HIF-2a играют разные роли в опухолевом генезе почек. Показано, что HIF-2a, но не HIF-1a, имеет решающее значение для роста VHL /- ПКР in vivo [23]. HIF-1a стимулирует гены гликолитического пути метаболизма и блокирует анаболический биосинтез [24, 25]. В то же время HIF-2a активирует TGF-a [26]. Следует отметить, что HIF-2a индуцирует пролиферацию опухолевых клеток путем индукции транскрипционной активности c-Myc [27]. Данные из вышеперечисленных исследований позволяют заключить, что именно HIF-2a является основным онкогенным фактором при СКПКР.
В нескольких исследованиях показано, что высокая экспрессия HIF-1a коррелирует с низкой общей выживаемостью больных метастатическим СКПКР [28, 29]. В частности, показано, что выживаемость пациентов с высокой экспрессией HIF-1a (>35 %) в опухоли была короче выживаемости пациентов с низкой экспрессией HIF-1a (< 35 %). Медиана выживаемости составила 13,5 мес против 24,4 мес соответственно [28].
Кроме того, установлено, что повышенная экспрессия как HIF-1a, так и HIF-2a в образцах СКПКР коррелирует с более высокой вероятностью объективного ответа на прием сунитиниба [30]. Пациенты с опухолями, выражающими высокий уровень HIF-1a (р = 0,003) или HIF-2a (p = 0,001), были более склонны к достижению объективного клинического ответа на сунитиниб (76 %) по сравнению с опухолями с низким уровнем HIF (13 %). Однако эти данные были получены на ограниченном числе пациентов, включенных в исследование, и требуют подтверждения в независимых исследованиях.
VEGFи PDGF
VEGF (Vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов) — семейство белков (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и PGF), которые регулируют ангиогенез и лимфангиогенез у млекопитающих путем специфического связывания с рецепторами с тирозинкиназной активностью (VEGFR-1, -2 и -3) на поверхности клеток. Наиболее изученный лиганд VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1), что приводит к ди-меризации рецептора и передаче сигнала [20].
Было проведено несколько независимых исследований, посвященных диагностической значимости динамики содержания VEGF в крови больных ПКР.
Показано, что уровень VEGF в плазме крови коррелирует со степенью и стадией ПКР, а также с наличием метастазов. Уровень VEGF значительно выше у пациентов со СКПКР по сравнению с контрольной группой. Кроме того, обнаружено, что высокий уровень VEGF у пациентов коррелирует с более коротким безрецидивным периодом и с уменьшением общей выживаемости. Показано, что исходный уровень VEGF определяет длительность безрецидивной и общей выживаемости у пациентов после хирургического лечения метастатического ПКР. В нескольких рандомизированных клинических испытаниях таргетных препаратов было также показано, что пациенты с метастатическим ПКР с исходно высоким содержанием VEGF в крови имели более неблагоприятный прогноз. Так, высокие значения VEGF ассоциировались с плохой общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования у больных, получавших сунитиниб или интерферон альфа, тогда как исходно низкие значения VEGFR и VEGF значимо ассоциировались с более длительной выживаемостью без прогрессирования у больных, получавших сунитиниб [31]. Обнаружено, что сунитиниб может вызывать дозозависимое обратимое повышение содержания VEGF-A в крови здоровых доноров и мышей без опухоли. В клинической ситуации это может привести к маскировке реальных значений VEGF, вызванных заболеванием, что делает сомнительной возможность использования этого маркера для предсказания эффективности таргетной терапии [20, 32]. Использование VEGF в качестве независимого прогностического маркера осложняется еще и тем фактом, что обычно VEGF содержится в высоких концентрациях в тромбоцитах. Поэтому во время лизиса тромбоцитов концентрация VEGF в сыворотке увеличивается и определение нетромбоцитарного VEGF, специфичного для процессов ангиогенеза опухоли, осложняется.
Рецептор тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived growth factor) PDGF (PDGFR) обладает тиро-зинкиназной активностью и бывает 2 типов — а и в, которые кодируются разными генами. а-тип связывается с PDGF-АА, PDGF-BB и PDGF-AB, а в-тип PDGFR связывается с PDGF-BB и PDGF-АВ. Рецепторы являются важными белками, регулирующими пролиферацию, дифференцировку, рост клеток в онкогенезе. Анализ периваскулярного статуса ПКР выявил обратную зависимость между экспрессией PDGFR и низкой плотностью сосудов в опухоли и выживаемостью больных [33].
При многофакторном анализе экспрессии тканевых PDGFRa и VEGFR1 не установлены корреляции с выживаемостью без прогрессирования у больных, леченных сунитинибом и сорафенибом [18]. В то же время в другом исследовании показано,
что высокая экспрессия PDGFRB ассоциировалась с лучшим объективным ответом на лечение сунитинибом [34].
Матриксные металлопротеиназы
(Matrix metalloproteinases, MMP)
MMP представляют собой семейство протеаз, в котором MMP2 и MMP9 (называемые также жела-тиназами 72 kd и 92 kd) приписывается центральная роль в протеолитической деградации базальной мембраны и внеклеточного матрикса при инвазии малигнизированных клеток. MMP способствуют формированию микроокружения для роста опухоли на ранних стадиях туморогенеза и метастазированию на поздних стадиях.
Большинство MMP вырабатывается в качестве латентных проэнзимов, которые активируются во внеклеточном состоянии через протеолитическое расщепление. Активность MMP уравновешивается специфическими тканевыми ингибиторами метал-лопротеиназ (TIMP), причем связывание TIMP-1 с проММР9, а TIMP-2 и TIMP-4 с проММР2 предотвращает их последующую активацию. MMP9 способна деградировать коллаген 4 типа — главный структурный компонент базальной — и увеличивать активность проангиогенных факторов, таких как VEGF и TGF-в. Показано, что высокая экспрессия MMP9 и высокий уровень ее желатинолитической активности были связаны с плохой выживаемостью и высокой частотой метастазирования у больных ПКР. MMP9 может рассматриваться как прогностический фактор выживаемости без прогрессирования у больных с ПКР [35]. Кроме того, показано, что экспрессия MMP9 статистически значимо коррелирует с градацией СКПКР по морфологии клеточного ядра [27].
Биспецифические фосфатазы МАР-киназ
Аберрантная активность МАР-киназного каскада выявлена в опухолях различного происхождения. В последнее время большое внимание уделяется негативным регуляторам МАР-киназ — фосфатазам МАР-киназ (МКР). Эти фосфатазы, которые относятся к семейству биспецифических протеинфосфа-таз, инактивируют МАР-киназы, дефосфорилируя последние по тирозиновым и треониновым остаткам. Блокада этого пути является целью уже используемых и разрабатываемых новых таргетных препаратов для терапии рака. На сегодняшний день из всех MKP наиболее изучена MKP-1/DUSP1, которая экспрес-сируется во время эмбрионального развития в плаценте и печени; постнатально высокий уровень мРНК определяется в почках. При анализе профиля экспрессии более чем 200 генов в нормальных и клетках СКПКР методом эррей-гибридизации обнаружено значительное снижение в опухоли
уровня транскрипционной активности фосфатазы DUSP9/MKP4. Значительное снижение активности гена DUSP9 у пациентов со СКПКР на I стадии и неизмененный уровень экспрессии гена в доброкачественных опухолях почки позволяют рассматривать DUSP9 в качестве одного из диагностических маркеров для раннего выявления злокачественных опухолей почки [36].
Опухолевая М2-пируваткиназа (M2-nH)
Димерная форма опухолевой М2-ПК представляет собой один из наиболее перспективных биомаркеров для раннего выявления рака почек. Изоформа М2-ПК — ключевой фермент, катализирующий лимитирующую конечную реакцию гликолиза. ПК здоровой клетки состоит из 4 субъединиц и существует в нескольких изоформах (L, R, M1, M2), отличающихся своими свойствами и тканеспецифичностью. Тип L обнаруживается в печеночных и почечных проксимальных канальцах, тип R — в эритроцитах, тип M1 — в мышцах и головном мозге, тип M2 — в легких. Однако только тип М2-ПК обнаруживается в опухолевой клетке. При этом было показано, что на ранних стадиях ПКР чувствительность к данному маркеру довольно низкая и варьирует в пределах 27—47 % в разных исследованиях. Тем не менее обнаружена значительная корреляция между уровнем М2-ПК и стадией ПКР. Большой интерес представляет анализ динамики содержания М2-ПК у пациентов после хирургического вмешательства. Показано, что после успешной операции неметастатического ПКР повышенный уровень М2-ПК нормализуется в течение 11 нед и не меняется при рецидивах или метастазировании ПКР [37].
Опухолеассоциированный ингибитор трипсина (TATI)
Опухолеассоциированный ингибитор трипсина (tumorassociated trypsin inhibitor, TATI) представляет собой низкомолекулярный белок (6 кДа), ингиби-рующий трипсин. TATI экспрессируется вместе с ассоциированным с опухолью трипсином, который участвует в протеазных каскадах, способствующих инвазивности опухолей. Впервые выделен из мочи пациентки с раком яичников. В сыворотке может возникать при многих видах рака (рак яичников, мочевого пузыря и почек) и является маркером неблагоприятного прогноза. Здоровые ткани почек продуцируют TATI в небольших количествах, однако резкое повышение концентрации TATI в крови связано с активацией синтеза TATI опухолевыми клетками и наблюдается у 48—69 % пациентов с карциномой почек [20]. Обнаружена также корреляция между содержанием TATI и клинической стадией ПКР и степенью дифференцировки опухолевых клеток. Сообщается также, что TATI является независимым
прогностическим фактором при ПКР: у пациентов с высоким содержанием TATI значительно снижается выживаемость по сравнению с пациентами с нормальным уровнем этого маркера. Установлено, что TATI - более чувствительный маркер по сравнению с раково-эмбриональным маркером (CEA) и карбо-ангидразами (CA 15—3, CA 125 и CA 19—9) и подходит для мониторинга прогрессирования заболевания после хирургических вмешательств. Однако TATI в высоких концентрациях обнаруживается, как правило, у пациентов с распространенным заболеванием и не подходит для ранней диагностики ПКР. Недавно было подтверждено, что TATI является независимым прогностическим фактором при почечно-кле-точной карциноме [38].
МикроРНК
МикроРНК представляют собой класс малых, некодирующих РНК, которые участвуют в регуляции различных биологических процессов, таких как подвижность, дифференцировка, пролиферация клеток и апоптоз. При некоторых видах злокачественных опухолей происходит аберрантная экспрессия микро-РНК, что предполагает их новую роль в качестве онкогенов или опухолевых супрессоров и дает возможность использовать их в клинике в качестве диагностических и прогностических маркеров рака. Анализ экспрессии микроРНК в образцах, полученных из опухоли и нормальной ткани пациентов с СКПКР, выявил нарушения в экспрессии miR-166. Экспрессия miR-122, miR-155 и miR-210 в опухоли была сильно повышена, тогда как экспрессия miR-200c, miR-335 и miR-218 была больше всего занижена по сравнению с нормальной тканью [39]. Получены данные о важной роли микроРНК в адаптивном ответе на низкий уровень кислорода в опухолях. Особый интерес представляет miR-210, которая играет доминирующую роль среди других микроРНК в развитии ответа на гипоксический стресс. Это подтверждается ее стабильной экспрессией в условиях гипоксии во всех экспериментальных системах in vivo и in vitro как в злокачественных клетках, так и в нормальных клетках в условиях физиологической гипоксии. miR-210 является мишенью для HIF1a, и ее экспрессия коррелирует с уровнем HIF1a и неблагоприятным клиническим прогнозом [40]. Высокая экспрессия при СКПКР подтверждена в нескольких исследованиях [40, 41], кроме того, показано также значительное повышение уровня циркулирующей miR-210 у больных СКПКР по сравнению со здоровыми донорами [42]. Несмотря на возрастающий интерес к микроРНК, их роль в регуляции генов до конца не изучена. Лучшее понимание роли микроРНК в этих клеточных процессах может привести к разработке новых терапевтических методов для таргетной терапии рака.
Заключение
Несмотря на активные поиски новых универсальных диагностических или прогностических маркеров ПКР в последние годы, данная проблема до сих пор не решена. Известно, что лечение пациентов, у которых ПКР был диагностирован на ранней стадии заболевания, протекающей без видимых симптомов, дает хорошие результаты. Однако в 50 % случаев ПКР на сегодняшний день обнаруживается случайно, во время исследования других сопутствующих заболеваний, и в 25—30 % случаев у этих пациентов уже имеются отдаленные метастазы. Широко применяемые в клинике неинвазивные методы исследова-
ния (ультразвуковое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяют определять небольшие опухоли в почках. Однако эти методы имеют ряд недостатков, существенным из которых является неспособность отличать доброкачественные опухоли от злокачественных, что зачастую приводит к ложноположительным результатам и, как следствие, к гипердиагностике. Очевидно, что молекулярные биомаркеры, представленные в крови или моче, предпочтительнее маркеров, полученных из других тканей с помощью инвазивных методов, таких как биопсия, которая имеет свои осложнения и может применяться только при наличии четких показаний.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65(1):5-29.
DOI: 10.3322/caac.21254.
2. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Капри-на, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2015. 250 с. [Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Edited by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy,
G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2015. 250 p. (In Russ.)].
3. Опухоли почки. Морфологическая диагностика и генетика: Руководство. Под ред. Ю.Ю. Андреевой
и Г.А. Франка. М., 2011, 66 с. [Tumors of the kidney. Morphological diagnosis and genetics: Guide. Under the editorship of Yu.Yu. Andreeva and G.A. Frank. M., 2011. 66 p. (In Russ.)].
4. Kaelin W.G. Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res 2004;
10(18 Pt2):6290S - 5S.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-
sup-040025.
5. Goossens N., Nakagawa S., Sun X, Hoshida Y. Cancer biomarker discovery and validation. Transl Cancer Res 2015;4(3):256-9. DOI: 10.3978/j.issn. 2218-676X. 2015.06.04.
6. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Значение биомаркеров для определения тактики лечения и прогноза злокачественных опухолей. Практическая онкология 2011;12(4):166—70. [Snegovoi A.V., Manziuk L.V. The importance of biomarkers for determining treatment strategy and prognosis
of malignant tumors. Practicheskaya Oncologiya = Practical Oncology 2011;12(4):166-70. (In Russ.)].
7. Cooper S.J., Tun H.W., Roper S.M. et al. Current status of biomarker discovery in human clear cell Renal cell carcinoma. J Mol Biomark
Diagn 2012; S-2:1-10.
DOI: 10.4172/2155-9929.S2-005.
8. Li M., Rathmell W.K. Biomarkers for renal cell carcinoma. In the book: Kidney Cancer. Principles and Practice. Eds. Primo N. Lara Jr., Eric Jonasch. New York, 2012. Pp. 47-65.
9. Yao M., Yoshida M., Kishida T. et al. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis
in sporadic clear-cell renal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94(20):1569-75. PMID: 12381710. DOI:10.1093/jnci/94.20.1569.
10. Schraml P., Struckmann K., Hatz F. et al. VHL mutations and their correlation with tumour cell proliferation, microvessel density, and patient prognosis in clear cell renal cell carcinoma. J Pathol 2002;196(2):186-93. PMID: 11793370.
DOI: 10.1002/path.1034.
11. Bindra R.S., Vasselli J.R., Stearman R. et al. VHL-mediated Hypoxia Regulation of cyclin D1 in renal carcinoma cells. Cancer Res 2002;62(11):3014-9. PMID: 12036906.
12. Choueiri T.K., Vaziri S.A., Jaeger E.
et al. Von Hippel-Lindau gene status and response to vascular endothelial growth factor targeted therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180(3):860-5. DOI: 10.1016/j.juro.2008.05.015.
13. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. et al. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma:
impact of patient characteristics and Von Hippel-Lindau gene status. BJU Int 2006;98(4):756-62. PMID: 16827904. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2006.06376.x.
14. Choueiri T.K., Cheng S., Qu A.Q. et al. Carbonic anhydrase IX as a potential biomarker of efficacy in metastatic clear-cell renal cell carcinoma patients receiving sorafenib or placebo: Analysis from the treatment approaches in renal cancer global evaluation trial(TARGET). Urol Oncol 2013;31(8):1788-93. PMID: 23141780.
DOI: 10.1016/j.urolonc. 2012.07.004.
15. Peña C., Lathia C., Shan M. et al. Biomarkers predicting outcome
in patients with advanced renal cell carcinoma: results from sorafenib phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. Clin Cancer Res 2010;16(19):4853-63. PMID: 20651059. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-3343.
16. Tostain J., Li G., Gentil-Perret A., Gigante M. Carbonic anhydrase 9 in clear cell renal cell carcinoma:
a marker for diagnosis, prognosis and treatment. Eur J Cancer 2010;46(18):3141-8. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.07.020.
17. Zhao Z., Liao G., Li Y. et al. Prognostic value of carbonic anhydrase IX immuno-histochemical expression in renal cell carcinoma: a meta-analysis of the literature. PLoS One 2014;9(11):e114096. PMID: 25426861.
DOI: 10.1371/journal.pone.0114096.
18. Горбань Н.А., Попов А.М., Карякин О.Б. Прогностическое значение экспрессии карбоангидразы 9 в сочетании с другими маркерами при светлоклеточном почечно-кле-точном раке. Онкоурология 2016;12(3):40-4. [Gorban' N. A., Popov A.M., Karyakin O.B. Prognostic value of the expression of carbonic
anhydrase 9 in combination with other markers in patients with clear cell renal cell carcinoma. Onkourologiya = Cancer Urology 2016; 12(3):40-4 (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-123-40-44.
19. Dornbusch J., Zacharis A., Meinhardt M. et al. Analyses of potential predictive markers and survival data for a response to sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. PLoS One 2013;8(9):e76386. PMID: 24086736. DOI: 10.1371/journal.pone. 0076386.
20. Gigante M., Li G., Ferlay C. et al. Prognostic value of serum CA9
in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma under targeted therapy. Anticancer Res 2012;32(12):5447-51. PMID: 23225450.
21. Choueiri T.K., Regan M.M., Rosenberg J.E. et al. Carbonic anhydrase IX and pathological features as predictors of outcome in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor-targeted therapy. BJU Int 2010;106(6):772-8. PMID: 20230385. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09218.x.
22. Stewart G.D., O'Mahony F.C., Laird A. et al. Carbonic anhydrase 9 expression increases with vascular endothelial growth factor - targeted therapy and
is predictive of outcome in metastatic clear cell renal cancer. Eur Urol 2014;66(5):956-63. PMID: 24821582. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.04.007.
23. Kondo K., Kim W.Y., Lechpammer M. et al. Inhibition of HIF2alpha
is sufficient to suppress pVHL-defective tumor growth. PLoS Biol 2003;1(3):E83. PMID: 14691554. DOI: 10.1371/journal.pbio.0000083.
24. Klatte T., Seligson D.B., Riggs S.B. et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in clear cell renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13(24):7388-93.
PMID: 18094421.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0411.
25. Lum J.J., Bui T., Gruber M. et al. The transcription factor HIF-1alpha plays a critical role in the growth factor-dependent regulation of both aerobic and anaerobic glycolysis. Genes Dev 2007;21(9):1037-49. PMID: 17437992. DOI: 10.1101/gad.1529107.
26. Covello K.L., Kehler J., Yu H. et al. HIF-2alpha regulates Oct-4: effects
of hypoxia on stem cell function, embryonic development, and tumor growth. Genes Dev 2006;20(5):557-70. PMID: 16510872. DOI: 10.1101/gad.1399906.
27. Gordan J.D., Thompson C.B., Simon M.C. HIF and c-Myc: sibling rivals for control of cancer cell metabolism and proliferation. Cancer Cell 2007;12(2):108-13. PMID: 17692803. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.07.006.
28. Kawata N., Nagane Y., Hirakata H. et al. Significant relationship of matrix metalloproteinase 9 with nuclear grade and prognostic impact of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 for incidental clear cell renal cell carcinoma. Urology 2007;69(6):1049-53. PMID: 17572184. DOI: 10.1016/j.urology.2007.02.044.
29. Minardi D., Lucarini G., Santoni M. et al. Survival in patients with clear cell renal cell carcinoma is predicted by HIF-1a expression. Anticancer Res 2015;35(1):433-8. PMID: 25550584.
30. Patel P.H., Chadalavada R.S., Ishill N.M. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF) 1a and 2a levels in cell lines and human tumor predicts response
to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2008;26(15s):5008. PMID: 25550584. DOI:10.1200/jco. 2008.26.15_suppl.5008.
31. Harmon C.S., DePrimo S. E., Hutson T.E. et al. Circulating protein biomarkers of sunitinib and interferon-a efficacy in treatment-naive patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73(1):151-61. PMID: 24220935.
DOI: 10.1007/s00280-013-2333-4.
32. Maroto P., Rini B. Molecular biomarkers in advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(8):2060-71. PMID: 24526734.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1351.
33. Frödin M., Mezheyeuski A., Corvigno S. et al. Perivascular PDGFR-ß is an independent marker for prognosis
in renal cell carcinoma. Br J Cancer 2017;116(2):195-201. PMID: 27931046. DOI:10.1038/bjc.2016.407.
34. Garcia-Donas J., Leandro-García L.J., González Del Alba A. et al. Prospective study assessing hypoxia-related proteins as markers for the outcome of treatment with sunitinib in advanced clear-cell renal cell carcinoma. Ann Oncol
2013;24(9):2409-14. PMID: 23788753. DOI: 10.1093/annonc/mdt219.
35. Cho N.H., Shim H.S., Rha S.Y. et al. Increased expression of matrix metallo-proteinase 9 correlates with poor prognostic variables in renal cell carcinoma. Eur Urol 2003;44(5):560-6. PMID: 14572755. DOI:10.1016/s0302-2838(03)00362-2.
36. Гранов А.М., Якубович Е.И., Евтушенко В.И. Биспецифическая протеинкиназа dusp9 как новый диагностический маркер рака почки
и перспективы ее пользования для ге-нотерапии. Медицинский академический журнал 2012;12(3):7-14. [Granov A.M., Yakubovich E.I., Evtushenko V.I. Bispecific protein kinase phosphatase dusp9 as a new biomarker for clear cell renal cell carcinoma and prospects for its utilising for gene therapy. Medicinskij akademicheskij zhurnal = Med Academic J 2012;12(3):7-14. (In Russ.)].
37. Golovastova M., Korolev D., Tsoy L. et al. Biomarkers of renal tumors: the current state and clinical perspectives. Curr Urol Rep 2017;18(1):3. PMID: 28110463. DOI: 10.1007/s11934-017-0655-1.
38. Stenman U.H. Tumor-associated trypsin inhibitor. Clin Chem 2002;48(8):1206-9. PMID: 12142374.
39. Xu Y., Li Q., Li X-Y. et al. Short-term anti-vascular endothelial growth factor treatment elicits vasculogenic mimicry formation of tumors to accelerate metastasis. J Exp Clin Cancer Res 2012;31(16):1-7. PMID: 22357313. DOI: 10.1186/1756-9966-31-16.
40. Huang X., Zuo J. Emerging roles
of miR-210 and other non-coding RNAs in the hypoxic response. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2014;46:220-32. PMID: 24395300. DOI: 10.1093/abbs/gmt141.
41. Redova M., Poprach A., Besse A. et al. MiR-210 expression in tumor tissue and in vitro effects of its silencing in renal cell carcinoma. Tumour Biol 2013;34(1):481-91. PMID: 23150176. DOI: 10.1007/s13277-012-0573-2.
42. Zhao A., Li G., Peoc'h M., Gigante M. Serum miR-210 as a novel biomarker for molecular diagnosis of clear cell renal cell carcinoma. Exp Mol Pathol 2013;94(1):115-20. PMID: 23064048. DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.10.005.
ORCID авторов/ ORCID of authors
Д.А. Хоченков/D.A. Khochenkov: https://orcid.org/0000-0002-5694-3492
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
