CC BY
39
© С.Ю. Иливанов, Ю.Д. Иливанов, Ю.А. Игонин, Р.Ш. Хасанов, 2017
УДК 616.61-006.6-07
рациональное использование биомаркеров в диагностике рака почки в клинической практике
С.Ю. Иливанов, Ю.Д. Иливанов, Ю.А. Игонин, Р.Ш. Хасанов
ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», г. Чебоксары
RATIONAL UsE OF BIOMARKERs IN DIAGNOsTICs of kidney CANCER IN CLINICAL PRACTICE
S.Yu. Ilivanov, Yu.D. Ilivanov, Yu.A. Igonin, R.Sh. Khasanov
Kazan State Medical Academy, Kazan
Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, Cheboksary
Иливанов Сергей Юрьевич — аспирант кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ
420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-967-473-17-84, e-mail: [email protected]
Ilivanov s.Yu. — postgraduate student of the Department of Oncology, radiology and palliative medicine of the Kazan State Medical Academy
36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-967-473-17-84, e-mail: [email protected]
реферат. Почечно-клеточный рак (ПКР) — распространенная онкологическая патология, часто диагностируемая на поздних стадиях заболевания. Современный подход к диагностике и терапии ПКР предполагает использование как лучевых методов диагностики, так и измерение специфических онкомаркеров.
Abstract. Renal cell carcinoma (RCC) is abundant oncological disease. In many cases RCC is diagnosed on later stages of its development. The modern way to diagnose and treat RCC includes both radiological method and tumor markers measurement.
Введение
Онкологические заболевания занимают существенное место в общей структуре заболеваемости и смертности, при этом в последние годы число ежегодно выявляемых онкологических патологий увеличивается как в России, так и во всем мире [A. Jemal et al., 2008; R.A. Smith et al., 2010; 3]. Почечноклеточный рак (ПКР) по частоте встречаемости среди онкозаболеваний занимает десятое место. Смертность от ПКР превышает смертность от более распространенных онкологических патологий, таких как рак легкого [В.И. Чиссов, В.В. Старинский, 2011; 3]. В среднем ПКР составляет около 3% от общего числа обнаруживаемых злокачественных опухолей и около 90% от всех злокачественных новообразований, обнаруживаемых в почках [K. Gupta et al., 2008; 30]. В США в 2015 году, по данным Американского онкологического сообщества, было зафиксировано более 61 тысячи
случаев ПКР и более 14 тысяч связанных с ним летальных исходов [6]. За период с 2004 по 2009 гг. в России по различным данным заболеваемость злокачественными нефрологическими новообразованиями увеличилась на 6-9% [М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2011; 3]. В 2008 году, по данным И.В. Тимофеева и соавт., в России ПКР составил 4,3% от общего числа обнаруженных злокачественных новообразований у мужчин и 2,9% у женщин [И.В. Тимофеев, Е.М. Аксель, 2011]. При этом было зафиксировано 17563 новых случая ПКР и 8370 связанных с ним летальных исходов [Д.А. Носов, 2011]. В 2013 году было выявлено 20892 случая возникновения ПКР [1].
Рост заболеваемости ПКР, с одной стороны, может быть связан с улучшением диагностических возможностей, однако при этом также увеличивается количество поздно диагностированных новообразований [Ьй Lipworth, Е. Тагопе, 2006; 22]. У 20-30% пациентов на момент постановки диагноза обнаруживаются ме-
тастатические очаги, у 20% перенесших нефрэктомию метастазы обнаруживаются в периоде наблюдения [U. Athar, T.C. Gentile, 2008].
Патоморфологические характеристики ПКр
ПКР образуется из эпителия почечных канальцев, его возникновение может быть обусловлено наследственными причинами, также он может возникнуть спорадически [B. Escudier et al., 2012]. По имеющимся литературным данным, в настоящее время выделяют 4 наследственных синдрома, приводящих к формированию ПКР: синдром von Hippel-Lindau, семейная почечная онкоцитома, наследственная почечная карцинома и синдром Birt-Hogg-Dube [30]. Предрасполагающими к развитию ПКР являются мутации в генах VHL, MET, FH, BHD и HRPT2 [J.J. Patard et al., 2005; 25]. Наиболее типичной для всех форм ПКР мутацией является делеция LOH 3p, возникновение которой многими авторами рассматривается как один из ключевых этапов онкогенеза ПКР [19, 30].
Гистологически, по данным ВОЗ, выделяется 3 подтипа спорадической формы ПКР: светлоклеточный (от 80 до 90%), папиллярный (10-15%) и хромофобный (4-5%). Светлоклеточный рак почки связан с наилучшим прогнозом и относится к опухолям низко злокачественности [26; M. de Peralta-Venturina et al., 2001]. Этот тип ПКР, как отмечается, обычно имеет выраженную сосудистую строму. С худшим прогнозом связывают формирование очагов некроза (псевдоцист) и саркоматоидных изменений [25]. Также, по данным L. Morra и соавт., с худшими исходами ПКР связано обнаружение в биоптате значительной лимфоцитарной инфильтрации [L. Morra et al., 2011].
Метастазирование светлоклеточно рака почки чаще всего происходит через нижнюю полую вену в легкие, ретроградные метастазы возникают по ходу паравертебральных, овариальных, тестикулярных, интраренальных вен и вдоль мочеточника [25]. Отмечается, что светлоклеточный тип ПКР может быть связан с мутацией в гене VHL, специфической делецией в хромосоме 3р, а также делециями в хромосомах 6q, 8p, 9p, 14q и удвоением 5q22 [21, 34].
Папиллярный подтип ПКР обнаруживается примерно в 10% случаев [26; B. Escudier et al., 2012]. Пато-морфологически этот подтип характеризуется папиллярным типом роста (возможно также образование тубулярно-папиллярных и солидных структур) и преобладанием клеток небольшого размера, со скудной цитоплазмой [J.J. Patard et al., 2005]. Для папиллярного подтипа ПКР обычным является образование очагов
некроза, часто с псевдокапсулой, во многих случаях обнаруживаются билатеральные и мультифокальные очаги [B. Escudier et al., 2012; 25]. Папиллярный рак почки связан с благоприятным прогнозом хирургического лечения в отсутствие метастазов, однако при метастазировании в другие анатомические области большинство традиционных методов лечения оказываются неэффективными [G. Pignot et al., 2007; 21].
Выделяют два подтипа папиллярного рака почки: тип 1, с клетками малого размера и плохим окрашиванием цитоплазмы, и тип 2, клетки которого крупнее и проявляют выраженную эозинофилию. Тип 2 связывают с худшим прогнозом течения заболевания пациента [B. Delahunt, J.N. Eble, 1997; 21]. С неблагоприятным прогнозом также связывают развитие саркоматоидных изменений. Некоторые авторы выделяют третий подтип папиллярного рака почки, характеризующийся преобладанием онкоцитов и рядом клинико-пато-логических особенностей [O. Hes et al., 2006]. Генетически развитие папиллярного типа ПКР связывают с мутацией протоонкогена c-met в 7 хромосоме и три-сомией хромосом 3, 7, 8, 12, 16, 17 и 20 [4].
Хромофобная форма ПКР встречается примерно в 5% случаев. В основном этот подтип связывают с благоприятным прогнозом лечения, по некоторым данным смертность от хромофобного рака почки составляет менее 10% [35]. Худший прогноз связывают с саркоматоидным преобразованием. Гистологически хромофобный рак почки характеризуется крупными полигональными клетками неправильной формы, многоядерными, клетки имеют сетчатую цитоплазму, выпуклые мембраны, перинуклеарное гало, диффузно окрашиваются коллоидным железом. При электронной микроскопии в клетках обнаруживаются отложения гликогена и многочисленные везикулы [J.J. Patard et al., 2005; 32]. Метастазы хромофобного рака почки, по данным литературы, встречаются редко, метастазирование обычно происходит на поздних стадиях развития заболевания. Вместе с тем, по сравнению с другими подтипами ПКР в большем числе случаев метастазы обнаруживаются в печени и поджелудочной железе [27; M.B. Amin et al., 2008]. Генетически возникновение хромофобного рака почки связывают с множественными потерями участков хромосом 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21, в отличие от онкоцитом, связанных с транслокацией 11q13 и частичной потерей хромосом 1 и 14 [21, 16].
Кроме трех основных, выделяют редкие подтипы ПКР. Карцинома собирательных трубочек обычно обнаруживается на поздних стадиях заболевания, у 40%
больных при первом обращении диагностируются отдаленные метастазы [N. Tokuda et al., 2006]. У детей и молодых людей встречается транслокационный рак почки, иммунореактивный к белку TFE3 и характеризующийся медленным ростом [E. Bruder et al., 2004; 21]. Некоторые подтипы ПКР не входят в классификацию ВОЗ в связи с малым количеством накопленных о них данных [21].
Патоморфологичекие особенности различных подтипов рака почки определяют прогноз развития заболевания и выбор терапевтической тактики [B. Escudier et al., 2012].
Современные методы диагностики ПКр
Особенности применения онкомаркеров для диагностики ПКр
Поиск биомаркеров для скринингового и целенаправленного выявления онкологической патологии является одним из наиболее быстро развивающихся направлений в онкодиагностике. В диагностике ПКР онкомаркеры также играют важную роль, их классифицируют в зависимости от цели применения [18, 17]. Существуют биомаркеры раннего обнаружения, предназначенные для скрининга ПКР, диагностические биомаркеры, являющиеся критериями диагностики заболевания, прогностические маркеры, определяющие фенотип опухоли и коррелирующие с тяжестью течения заболевания, а также биомаркеры, предназначенные для прогнозирования ответа на таргетную терапию [18, 17]. Во многом это деление является условным, так как одни и те же биомаркеры могут использоваться с различными целями [18]. В зависимости от исследуемого материала выделяют циркулирующие и тканевые маркеры ПКР [24]. К первым относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), VEGF-связанные белки, цитокины, ангиогенные факторы (CAF), опухолевая М2-пируваткиназа (TuM2PK), лактат дегидрогеназа (LDH) и циркулирующие эндо-телиальные клетки (CEC). Ко вторым — маркеры, ассоциированные с болезнью von Hippel-Lindau (VHL), однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1), mTOR (mammalian target of rapamycin), ccL5 и cxcL9, тирозинкиназы Akt и S6K и ряд других маркеров [28, 15, 24, 2].
VEGF относится к факторам роста сосудов, принимает участие в ангио- и лимфогенезе как нормальной, так и опухолевой ткани, его экспрессия повышается при активации HIF [А.И. Горелов и др., 2008; 8]. VEGF является важным прогностическим фактором развития ПКР. Было показано, что разные гистологические
типы рака почки экспрессируют VEGF в различном объеме. При светлоклеточном раке почки низкий уровень фактора оказался связан с плохим прогнозом течения заболевания, у пациентов с папиллярным подтипом ПКР худшая выживаемость наблюдалась при высоком уровне экспрессии VEGF [23]. B. Escudier и со-авт. обнаружили, что у пациентов, ранее леченных по поводу метастатического ПКР, базовый уровень VEGF является независимым прогностическим фактором выживаемости до прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) пациентов [7]. Также высокий базовый уровень фактора коррелировал с плохими PFS и OS при лечении ПКР препаратом сунитиниб и интерфероном альфа [12].
В ряде зарубежных публикаций показана прогностическая роль CAF относительно течения ПКР. Например, Zurita и соавт. в ретроспективном анализе рандомизированного клинического исследования, посвященного сравнению терапии ПКР сорафенибом и сорафенибом в комбинации с интерфероном альфа, оценивая множественные CAF, обнаружили две группы пациентов. В первую группу вошли пациенты с повышением проангиогенных факторов и HIF-1, во вторую — с высокой концентрацией в крови интер-лейкинов и других провоспалительных хемокинов [37]. В исследовании препарата пазопаниб, проведенном H.T. Tran и соавт., было обнаружено, что у больных с высоким уровнем Е-селектина, низким уровнем ин-терлейкина 6 и фактора роста гепатоцитов (HGF) значение медианы PFS оказалось существенно выше, чем среднее значение исследованной выборки (84 против 39 недель) [H.T. Tran et al., 2012]. Y. Liu и соавт. в третей фазе изучения пазопаниба продемонстрировали корреляцию между уровнем семи провоспалительных факторов (Е-селектин, OPN, HGF, Il-6, Il-8, VEGF, TIMP-1), циркулирующих в крови пациентов и медианой PFS как в контрольной, так и в опытной группах (11 против 24 и 25 против 48 недель соответственно) [20, 38].
Высокий уровень TuM2PK у пациентов с ПКР, как показали B. Nisman и соавт., связан с неблагоприятными патоморфологическими особенностями опухоли: низкой степенью дифференцировки и наличием очагов некроза. Также авторы обнаружили, что у пациентов с повышенной концентрацией TuM2PK в крови оказались хуже показатели пятилетней выживаемости без рецидива (RFS) [28]. В ряде других исследований также было показано, что уровень TuM2PK статистически значимо выше у пациентов с ПКР по сравнению с общей популяцией и с пациентами, страдающими доброкачественными новообразованиями
почки. Тем не менее, имеющиеся данные не достаточны для использования TuM2PK в качестве диагностического маркера ПКР [33, 11].
Важным прогностическим маркером течения ПКР в настоящее время является уровень LDH. Высокий уровень этого фермента в крови является одним из пяти факторов риска, по которым проводится оценка прогноза течения рака почки в системе MSKCC [36, 24]. Существуют обширные литературные данные, показывающие предикторные возможности измерения LDH при оценке результатов лечения ПКР ингибиторами mTOR. Большинство исследователей связывают это с с тем, что активация mTOR в опухолевой ткани существенно увеличивает продукцию LDH [S. Patil et al., 2011; 5]. Например, в исследовании применения су-нитиниба и интерферона альфа при ПКР, проведенном A.J. Armstrong и соавт., была обнаружена независимая связь между концентрацией LDH и исходом заболевания. Кроме того, повышенная концентрация фермента оказалась независимым прогностическим фактором плохих OS и PFS при терапии сунити-нибом [5].
Повышение уровней CEC и циркулирующих эндо-телиальных клеток предшественников (CEP) в крови обычно связано с повреждением стенки сосуда или неоваскуляризацией [24]. В некоторых работах было показано, что уровни CEC и CEP повышаются также при образовании кровеносных сосудов в опухолевой ткани, что позволило ряду авторов предположить возможную прогностическую роль этих факторов в оценке течения ПКР [P. Mancuso et al., 2006; F. Bertolini et al., 2006].
Ключевая роль мутации гена VHL в патогенезе светлоклеточного рака почки, наблюдаемая по некоторым данным более чем у 90% страдающих им пациентов, позволила предположить, что статус этого гена может быть использован в качестве прогностического биомаркера при терапии VEGF-таргетными препаратами [18, 17]. В различных исследованиях были получены противоречивые результаты, в целом возможность прогностического исследования VHL при ПКР большинством авторов была отвергнута [9, 13].
К другим перспективным прогностическим биомаркерам в настоящее время относятся уровень экспрессии HIF-1 и 2 [P.H. Patel et al., 2008], геноти-пирование однонуклеотидных полиморфизмов [18] и определение ряда специфических микроРНК [10]. Последнее рядом авторов рассматривается как возможный диагностический метод определения и типи-рования ПКР [Y.M. Youssef et al., 2011].
Определение концентрации биомаркеров является неотъемлемой частью современной онкологии. Возможности диагностики ПКР с помощью маркеров в настоящее время ограничены, однако накоплено большое количество информации в области их прогностического применения, а также в области контроля за результатами проводимого лечения [17].
Сочетание с лучевыми методами в диагностике
пкр
Одна из актуальных тенденций в диагностике ПКР — комбинированное использование лучевых методов диагностики и онкомаркеров [14, 31]. C.A. Karlo и соавт. обнаружили, что мутации в гене VHL ассоциированы с четко ограниченными краями опухоли, выраженной васкуляризацией и узловым строением, мутации в генах KDM5c и bap1 — с инвазией опухоли в почечную вену. Также значительно отличались генотипы солидных и поликистозных опухолей [14]. По данным A.B. Shinagare и соавт., мутация BAP1 оказалась связана с нечеткими границами новообразования и кальцифи-кацией, MUC4 — с экзофитным ростом, что позволило предположить их прогностическую роль [31].
заключение
ПКР — распространенная онкологическая патология, часто диагностируемая на поздних стадиях, что обуславливает трудности терапии и высокую смертность пациентов [6]. Почечно-клеточный рак часто связан с генетической предрасположенностью, для различных патоморфологических его подтипов выделен ряд характерных мутаций [22]. Патогенез ПКР, как и многих других онкологических заболеваний, не известен до конца, однако имеющиеся в настоящее время данные о молекулярных механизмах онкоге-неза позволяют выявить ряд перспективных биомаркеров, обладающих потенциальной диагностической и прогностической ценностью. Большая часть обнаруженных мутаций и особенностей распределения онкомаркеров при ПКР не позволяет уверенно диагностировать наличие заболевания, однако накоплено большое количество ценной информации о прогностических маркерах, имеющих большое значение в выборе тактики лечения и составлении прогноза течения заболевания [25, 24]. Методы лучевой диагностики сохраняют свою актуальность в диагностике ПКР. При этом многие современные исследования посвящены комбинированному использованию методов визуализации и определения биомаркеров [31].
Комплексный подход к диагностике ПКР позволит с
наилучшей точностью оценивать эффективность проводимой терапии и прогнозировать исход лечения.
Литература
1. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Калпинский А.С. Не-оадъювантная таргетная терапия у больных по-чечно-клеточным раком // Онкоурология. — 2015. — Т. 11, №2. — С. 23-33.
2. Ковалева О.В. и др. Молекулярные особенности почечно-клеточного рака: ранняя диагностика и перспективы терапии // Успехи молекулярной онкологии. — 2014. — №2. — С. 36-43.
3. Маслякова Г.Н., Медведева А.В. Особенности эпидемиологии, морфологии и прогноз выживаемости при опухолях почек // Бюллетень медицинских интернет-конференций. — ООО Наука и инновации, 2013. — Т. 3, №4.
4. Albiges L. et al. MET is a potential target across all papillary renal cell carcinomas: result from a large molecular study of pRCC with CGH array and matching gene expression array // Clinical Cancer Research. — 2014. — Vol. 20, №13. — С. 3411-3421.
5. Armstrong A.J., George D.J., Halabi S. Serum lactate dehydrogenase predicts for overall survival benefit in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with inhibition of mammalian target of rapamycin // Journal of Clinical Oncology. — 2012. — Vol. 30, №27. — P. 3402-3407.
6. Cancer Facts & Figures 2016. American Cancer Society [Электронный ресурс]. URL: http://www.cancer. org/acs/groups/content/@research/documents/ document/acspc-047079.pdf. Дата обращения: 21.06.16
7. Escudier B. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial // Journal of Clinical Oncology. — 2009. — Vol. 27, №20. — С. 3312-3318.
8. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nature medicine. — 2003. — Vol. 9, №6. — P. 669-676.
9. Gad S. et al. Somatic von Hippel-Lindau (VHL) gene analysis and clinical outcome under antiangiogenic treatment in metastatic renal cell carcinoma: preliminary results // Targeted Oncology. — 2007. — Vol. 2, №1. — P. 3-6.
10. Gao C., Peng F.H., Peng L.K. MiR-200c sensitizes clear-cell renal cell carcinoma cells to sorafenib and imatinib
by targeting heme oxygenase-1 // Neoplasma. — 2013. — Vol. 61, №6. — P. 680-689.
11. Gayed B.A. et al. Prospective evaluation of plasma levels of ANGPT2, TuM2PK, and VEGF in patients with renal cell carcinoma // BMC urology. — 2015. — Vol. 15, №1. — P. 1.
12. Harmon C.S. et al. Circulating protein biomarkers of sunitinib (SU) and interferon-{alpha}(IFN-{alpha}) efficacy in treatment (Tx)-naive patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // ASCO Annual Meeting Proceedings. — 2011. — Vol. 29, №15_suppl. — P. 10525.
13. Hutson T.E. et al. Biomarker analysis and final efficacy and safety results of a phase II renal cell carcinoma trial with pazopanib (GW786034), a multi-kinase angiogenesis inhibitor // ASCO Annual Meeting Proceedings. — 2008. — Vol. 26, №15_suppl. — P. 5046.
14. Karlo C.A. et al. Radiogenomics of clear cell renal cell carcinoma: associations between CT imaging features and mutations // Radiology.— 2014. — Vol. 270, №2.
— P. 464-471.
15. Kim J.J. et al. Association of VEGF and VEGFR2 single nucleotide polymorphisms with hypertension and clinical outcome in metastatic clear cell renal cell carcinoma patients treated with sunitinib // Cancer.
— 2012. — Vol. 118, №7. — P. 1946-1954.
16. LaFlamme B. Mutational landscape of chromophobe renal cell carcinoma // Nature genetics. — 2014. — Vol. 46, №10. — P. 1050-1050.
17. Lara P.N. Jr, Jonasch E. Kidney cancer. — Springer, 2012.
18. Li M., Rathmell W.K. The current status of biomarkers for renal cell carcinoma // American Society of Clinical Oncology. — 2011. — Vol. 1. — P. 153-157.
19. Linehan W.M., Walther M.M., Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney // The Journal of urology. — 2003. — Vol. 170, №6. — P. 2163-2172.
20. Liu Y. et al. Circulating baseline plasma cytokines and angiogenic factors (CAF) as markers of tumor burden and therapeutic response in a phase III study of pazopanib for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // ASCO Annual Meeting Proceedings. — 2011. — Vol. 29, №15_suppl. — P. 4553.
21. Ljungberg B. et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update // European urology. — 2010. — Vol. 58, №3. — P. 398-406.
22. Ljungberg B. et al. The epidemiology of renal cell carcinoma // European urology. — 2011. — Vol. 60, №4. — P. 615-621.
23. Ljungberg B. et al. Tumour vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in relation to serum VEGF protein levels and tumour progression in human renal cell carcinoma // Urological research. — 2003. — Vol. 31, №5. — P. 335-340.
24. Maroto P., Rini B. Molecular biomarkers in advanced renal cell carcinoma // Clinical Cancer Research. — 2014. — Vol. 20, №8. — P. 2060-2071.
25. Moch H. An overview of renal cell cancer: pathology and genetics // Seminars in cancer biology. — Academic Press, 2013. — Vol. 23, №1. — P. 3-9.
26. Moch H. et al. Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma // Cancer. — 2000. — Vol. 89, №3. — P. 604-614.
27. Motzer R.J. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma // New England Journal of Medicine. — 2007. — Vol. 356, №2. — P. 115-124.
28. Nisman B. et al. Circulating tumor M2 pyruvate kinase and thymidine kinase 1 are potential predictors for disease recurrence in renal cell carcinoma after nephrectomy // Urology. — 2010. — Vol. 76, №2. — P. 513. e1-513. e6.
29. Rini B.I. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma // Journal of Clinical Oncology. — 2008. — Vol. 26, №22. — P. 3743-3748.
30. Sachdeva K. et al. Renal Cell Carcinoma [Электронный ресурс]. URL: http://emedicine.medscape.com/ article/281340-overview. Дата обращения: 02.08.16
31. Shinagare A.B. et al. Radiogenomics of clear cell renal cell carcinoma: preliminary findings of The Cancer
Genome Atlas-Renal Cell Carcinoma (TCGA-RCC) Imaging Research Group // Abdominal imaging. — 2015. — Vol. 40, №6. — P. 1684-1692.
32. Teloken P.E. et al. Prognostic impact of histological subtype on surgically treated localized renal cell carcinoma // The Journal of urology. — 2009. — Vol. 182, №5. — P. 2132-2136.
33. Varga Z. et al. Determination of pyruvate kinase type tumor M2 in human renal cell carcinoma: a suitable tumor marker? // Urological research. — 2002. — Vol. 30, №2. — P. 122-125.
34. von Teichman A. et al. VHL mutations and dysregulation of pVHL-and PTEN-controlled pathways in multilocular cystic renal cell carcinoma // Modern Pathology. — 2011. — Vol. 24, №4. — P. 571-578.
35. Wader J.V. et al. Chromophobe Renal Cell Carcinoma // Online Journal of Health and Allied Sciences. — 2013. — Vol. 12, №1 (15).
36. Ward C.S. et al. Noninvasive detection of target modulation following phosphatidylinositol 3-kinase inhibition using hyperpolarized 13C magnetic resonance spectroscopy // Cancer research. — 2010. — Vol. 70, №4. — P. 1296-1305.
37. Zurita A.J. et al. A cytokine and angiogenic factor (CAF) analysis in plasma for selection of sorafenib therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma // Annals of oncology. — 2011. — C. mdr047.
38. Zurita-Saavedra A. et al. Multivariate analysis of cytokines and angiogenic factors (cafs) and established prognostic parameters in metastatic renal cell carcinoma (mrcc) patients (pts) receiving pazopanib or placebo // Annals of oncology. — Great Clarendon st, Oxford ox2 6dp, England : Oxford Univ Press, 2012. — Vol. 23. — P. 261-261.
