Экспериментальные модели, воспроизводящие заболевания периодонта

Самойлова Ольга Петровна; Молоков Владислав Дмитриевич; Шурыгин Михаил Геннадьевич; Шурыгина Ирина Александровна

(in Russian)

13. Rodionov I.M. Reflex changes in blood pressure receptors in the excitation of different zones // Bulleten Moskovskogo Universiteta. Seriya Biologia. - 1957. - Vol. 3. - P.95-109. (in Russian)

14. Sudakov N.P., Nikiforov S.B., Konstantinov Y.M., et al. Mechanisms of mitochondria in the development of pathological processes accompanied by ischemia and reperfusion // Bulleten Vostochno-Sibirskogo Nauchnogo Tsentra SO RAMN. - 2006. -№5. - P.332-336. (in Russian)

15. Sudakov N.P., Nikiforov S.B., Konstantinov Y.M., Lepehova S.A. The role of mitochondria in the implementation of the mechanisms of programmed cell death // Bulleten Vostochno-Sibirskogo Nauchnogo Tsentra SO RAMN. - 2007. - №1. - P.103-107. (in Russian)

16. Habarova A.J. Afferent innervation of the heart. -Leningrad: Izdatelstvo AN SSSR, 1961. - 88 p. (in Russian)

17. Chervova I.A. Innervation of the right atrium: Author. dis. PhD. - Moscow, 1950. - 18 p. (in Russian)

18. Beck C.S. Заболевания венечных артерий сердца // Вестник хирургии им И.И. Грекова. - 1960. - №1. - С.7-19.

19. Blair D.M., Davis F. Observations on the conducting system of the heart // J. Anat. - 1935. - Vol. 69. - P.303-325.

20. Brown A.M. Mechanoreceptors in or near the coronary arteries // J. Physiol. - 1965. - Vol. 177. №2. - P.203-214.

21. Dawes G.S., Comroe J.H. Chemoreflexes from the heart and lungs // Physiol. Rev. - 1954. - Vol. 34. №2. - P.167-201.

22. Jarisch A., Zotterman Y. Depressor reflexes from the heart // Acta Physiol. Scand. - 1948 - Vol. 16. №1. - P.31-51.

24. Moore R.M., Singleton A.O. Peripheral course of pain -fibers supplying coronary arteries and the myocardium // Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.). - 1935. - Vol. 32. - P.1442-1444.

24. Muers M.F., Sleight P. Cadiovascular effects of coronary sinus distension in the anaesthetised dog // Quart. J. Exp. Physiol.

- 1972. - Vol. 57. №4. - P.359-370.

25. Paintal A.S. Vagal afferent fibres // Ergebn. Physiol. - 1963.

- Bd. 52. - S.73-156.

26. Skinner J.E. Psychosocial stress and sudden cardiac death: brain mechanisms // Stress and Health Disease / Eds. R.E. Bemaish, et al. - Boston, 1985. - P.44-59.

27. Woolard H.H. The innervation of blood vessels // Heart. -1926. - Vol. 13. - P.319-339.

Информация об авторе:

Пушкарев Борис Георгиевич, д.м.н., профессор, старший научный сотрудник НЦРВХ СО РАМН. 664003 г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1, e-mail: [email protected]

Information About the Author:

Pushkarev Boris G., Ph.D., Professor, Senior Researcher NTSRVH SB RAMS. 664003 Irkutsk, ul. Fighters of the Revolution, 1, e-mail: [email protected]

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ, ВОСПРОИЗВОДЯЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИОДОНТА

Ольга Петровна Самойлова1, Владислав Дмитриевич Молоков1, Михаил Геннадьевич Шурыгин2,3, Ирина Александровна Шурыгина2,3 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра терапевтической стоматологии, зав. - д.м.н., проф. В.В. Молоков; 2Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, директор - чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. Е.Г. Григорьев; научно-лабораторный отдел, зав. - д.м.н. М.Г. Шурыгин; 3Иркутский научный центр СО РАН, председатель - акад. РАН И.В. Бычков, отдел медико-биологических исследований и технологий, зав. - д.м.н., проф. К.А. Апарцин)

Резюме. В статье представлен обзор моделей, используемых для изучения заболеваний периодонта. Подробно изложены особенности строения периодонта, зубной формулы у различных видов животных, используемых в экспериментальной периодонтологии. Показано, что экспериментальные модели периодонтитов важны для понимания происхождения и развития патологии у человека, а использование моделей животных в периодонтальном исследовании - необходимый шаг до внедрения в клинику новых методов лечения. Продемонстрировано, что до сих пор ни одна из моделей не считается идеальной. Поэтому разработка новых моделей по-прежнему актуальна в экспериментальной периодонтологии.

Ключевые слова: периодонтит, моделирование, экспериментальные исследования.

EXPERIMENTAL MODELS SIMULATING PERIODONTAL DISEASE

O.P. Samoilova1, V.D. Molokov1, M.G. Shurygin2,3, I.A. Shurygina2,3 ('Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia; 2Scientific Center of Reconstructive and Restorative Surgery SB RAMS, Irkutsk, Russia; 3Irkutsk Scientific Center SB RAS, Irkutsk, Russia)

Summary. The article presents an overview of the models used to study periodontal disease. Detailed structural features of periodontal disease, dental formula in different species of animals, used for experimental periodontology are stated in the article. The experimental models of periodontitis are important for understanding the origin and development of disease in humans, and the use of animal models in periodontal research - a necessary step before the introduction new treatments into the clinic. Demonstrated that so far none of the models is not considered to be ideal. Therefore, the development of new models still relevant in the experimental periodontology.

Key words: periodontitis, modeling, experimental studies.

Разработка экспериментальных моделей для воспроизведения заболеваний периодонта в настоящее время чрезвычайно актуальна, поскольку адекватные модели позволят подтвердить или опровергнуть гипотезы о влиянии отдельных факторов на развитие болезней периодонта, патогенезе заболеваний, определить безопасность и эффективность новых подходов к лече-

нию с использованием биоматериалов, факторов роста, стволовых клеток и т.д. По оценочным данным только в США ежегодная стоимость периодонтальной терапии превышает 14 млрд долларов [4].

В настоящее время используются многочисленные модели с использованием различных животных (крысы, хомяки, кролики, хорьки, собаки, приматы), однако

и анатомия и физиопатология животных существенно отличаются от человека, делая трудным оценку новых методов лечения. Цель этого обзора состоит в том, чтобы определить самые подходящие модели животных для изучения заболеваний периодонта в зависимости от задач исследования.

В большинстве случаев применяют моделирование процесса с использованием мелких животных, таких как крысы или хомяки. Обычно применение этих моделей достаточно для оценки роли бактерий, диеты или других факторов в развитии заболеваний периодонта, при этом можно провести исследование на группах животных, обеспечивающее достаточно данных для статистического анализа. Использование крупных животных в качестве экспериментальных моделей сопряжено с этическими и финансовыми проблемами. Поэтому обезьяны и собаки обычно используются только на последних фазах доклинических исследований.

Наиболее часто для изучения патогенеза заболеваний периодонта используют крыс. У грызунов только один резец и 3 коренных зуба в каждом секторе (типичная формула прорезывания зубов - резцы 1/1, клыки 0/0, премоляры 0/0, моляры 3/3). Структура гингиваль-ной области у крыс схожа с таковой у человека с мелкой десневой бороздкой и примыканием эмалевого эпителия к зубной поверхности. Однако есть и некоторые различия: кератинизация эпителия десневой борозды; отношение между гингивальным и эмалевым эпителием с десмосомальным контактом между большинством поверхностных клеток гингивального эпителия и неке-ратинизированными клетками эмалевого эпителия [9]. Несмотря на эти структурные различия эмалевого эпителия, ответ на внедрение инородных веществ, бактериальных эндотоксинов схож с человеком. С возрастом зубные ткани крыс меняются, наблюдается непрерывное выпадение зубов, изменение лунок коренных зубов. Все эти явления вызывают прогрессивное изменение в положении коренных зубов в трехмерном пространстве, приводящем к глобальному движению в окклюзо-дистально-букальном направлении по сравнению с окклюзо-медиальным дрейфом, наблюдаемым у людей. Наблюдается уменьшение коронки и увеличению длины корня. Соединение между цементом и эмалью перемещается со временем в окклюзальном направлении быстрее, чем смещение кости в альвеолярной лунке. Все компоненты периодонтальных тканей находятся в постоянной реконструкции, и непрерывное окклюзо-дистально-букальное движение коренных зубов крысы, по-видимому, является физиологическим выражением адаптивных изменений, необходимых при изменениях в челюстях в процессе роста и при быстром окклюзи-онном изнашивании [24]. Все эти физиологические и возрастные изменения оказывают сильное влияние на интерпретацию данных, полученных при экспериментальных исследованиях заболеваний периодонта не только у крыс, но также и у других грызунов.

Рисовые крысы (Oryzomyspalustris) очень восприимчивы к периодонтиту, начинающемуся самопроизвольно уже на 2 неделе после рождения, к 3 месяцам формируются изъязвления. В отличие от хронического процесса при периодонтите у человека, который протекает много лет, у рисовой крысы прогрессирование болезни до хронического разрушения мягких и костной тканей наблюдается в течение нескольких недель [37].

Золотистый сирийский хомяк имеет формулу прорезывания зубов, идентичную другим грызунам (резцы 1/1, клыки 0/0, пре-моляры 0/0, моляры 3/3). Как у крыс, коренные зубы перемещаются со временем после роста и окклюзион-

ного изнашивании. Изменение в окклюзо-дистальном направлении и непрерывный рост коренных зубов менее очевидны, чем у крыс. Гистологическая структура периодонтальной ткани сходная с наблюдаемой у крыс [8].

Зубная формула мышей типична для грызунов: резцы 1/1, клыки 0/0, премоляры 0/0, моляры 3/3. У резцов наблюдается непрерывный рост, коренные зубы подвергаются сложным физиологическим модификациям при старении - наблюдается окклюзионное изнашивание, щечно-окклюзионное движение и высокий ги-перцементоз в апикальной части каждого корня [12]. Значительные физиологические изменения в положении коренного зуба в альвеолярной лунке свидетельствуют о том, что мыши - не лучшая модель для изучения патологии периодонта.

Молочные зубы у крольчат прорезываются еще в утробе матери. У новорожденного крольчонка 16 молочных зубов, смена их начинается с 18-го дня. Окончательное формирование зубной системы заканчивается на 20-28-й день после рождения, У взрослого кролика 28 (реже 26) постоянных зубов. Зубная формула: резцы 4(2)/2, клыки 0/0, премоляры 6/4, моляры 6/6.

Формула прорезывания зубов взрослой норки: резцы 3/3, клыки 1/1, премоляры 3/3, моляры 1/2. У хорьков (Must elaputorius) наблюдается постоянное прорезывание зубов. Зубная формула - резцы 2/2, клыки 1/1, премоляры 4/4, моляры 2/2 [38].

Многие экспериментальные исследования в перио-донтологии были проведены на собаках. Зубная формула для постоянных зубов - резцы 3/3, клыки 1/1, пре-моляры 4/4, моляры 2/3. В общем, все периодонталь-ные ткани и размер зубов подобен таковым у человека. Однако имеются и некоторые существенные различия, такие как нехватка поперечных движений, отсутствие окклюзионного контакта для всех премоляров и наличие открытых контактов между зубами, недостаточная развитость десневой борозды и недостаточное количество жидкости в десневой борозде, отличие в составе зубного налета и зубного камня [35].

С точки зрения сходства зрения анатомии, физиологии и развития болезни для изучения заболеваний пе-риодонта у человека перспективно использование ми-нисвиней (minipig), однако минисвиньи относительно дороги и сложны в содержании в условиях вивария [6].

Нечеловеческие приматы имеют наиболее сходные с человеком строение полости рта и зубов. У макак, бабуинов и шимпанзе зубная формула такая же, как у человека: резцы 2/2, клыки 1/1, премоляры 2/2, моляры 3/3. У мартышек зубная формула отличается от человека - резцы 2/2, клыки 1/1, премоляры 3/3, моляры 2/2. Анатомия зубов близка к таковой у человека. Клыки у большинства нечеловеческих приматов удлиненные и изогнутые. У горилл и бабуинов премоляры имеют более одного корня. Гистологически структура периодон-та также подобна таковой у человека [11]. При моделировании заболеваний периодонта у обезьян могут быть использованы все зубы, что позволяет получить большое количество материала для исследования при ограниченном числе животных. Например, в исследовании A. Sculean и соавт. [34], 24 повреждения были созданы на уровне резцов и премоляров только у 3 обезьян.

Таблица 1

Оценка использования лабораторных моделей животных для молелирования экспериментального периодонтита (цит. по [36])

Модель Этиология болезни Кальцификация Иммунология и икробиология Биоматериал Имплант

Приматы Превосходная Средняя Превосходная Превосходная Хорошая

Собака Хорошая Хорошая Хорошая Превосходная Превосходная

Minipig Низкая Низкая Низкая Хорошая Средняя

Кролик Низкая Низкая Низкая Средняя Средняя

Хорьки Средняя Хорошая Низкая Низкая Низкая

Крысы Низкая Средняя Хорошая Средняя Низкая

Хомяки Низкая Средняя Хорошая Низкая Низкая

Преимущества и недостатки использования различных животных для моделирования патологического процесса в периодонтологии суммированы в таблице 1.

Для моделирования заболеваний периодонта используют широкий спектр методик. Условно их можно разделить на несколько групп:

1) «инфекционные» модели, в которых для воспроизведения патологического процесса применяют инокуляцию различных периодонтальных патогенов;

2) «хирургические» модели, использующие различные техники повреждения периодонтальных тканей;

3) «смешанные» - сочетание повреждения тканей и инфицирования;

4) прочие методы, инициирующие развитие периодонтита.

Наименее трудоемкими для воспроизведения являются модели, основанные на применении нетипичной для животных пищи, в частности, богатой углеводами, провоцирующей размножение патогенной микрофлоры, для воспроизведения патологического процесса. Эта модель широко используется для микробиологических и иммунологических исследований на крысах [30].

Инокуляция различных периодонтальных патогенов (Prophyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Capnocytophaga, Eikenella corrodens, Actinomyces viscosus, Streptococus sobrinus) может индуцировать повреждение периодонта [19]. При этом разрушение тканей перио-донта происходит довольно быстро после заражения, а ответ на внедрение патогена зависит от типа бактериального агента.

Используются как модели с моноинфицированием, например Porphyromonas gingivalis [16], так и модели с использованием смешанных инфекций - Treponema denticola и P. gingivalis [17], P. gingivalis и F nucleatum [9]; P. gingivalis и A. actinomycetemcomitans [5], при этом мик-стинфицирование обычно приводит к большей тяжести патологического процесса.

Для моделирования используют искусственное подавление собственной микрофлоры полости рта с последующим инфицированием патогенной флорой. Например, патологический процесс воспроизводят инфицированием мышей линии BALB/c A. actinomycetemcomitans и/ или P. gingivalis после предварительного введения антибактериальных препаратов (сульфаметоксазол и триме-топрим) в течение 10 дней для подавления нормальной микрофлоры полости рта [26,31,32]. При этом через 10 недель после инфицирования наблюдается потеря альвеолярной костной массы. Авторы считают, что P gingivalis вызывает экспериментальный периодонтит за счет изменения эндогенной субгингивальной биопленки [18]. Данная модель удобна для воспроизведения, однако она не может воспроизвести все аспекты периодонтита у человека, поскольку для моделирования используют только один или два вида бактерий из 150 микробных типов, существующих в любом биофильме зубного налета [18].

Реже для моделирования процесса применяют специальные линии животных, облегчающие воспроизведение патологии периодонта и приближающие патологический процесс к наблюдаемому у человека при определенных фоновых заболеваниях. Так, D.A. Mahamed и соавт. [25] на модели сахарного диабета 1 типа у мышей показали, что при инфицировании Actinobacillus actinomycetemcomitans данные животные демонстрируют значительно более высокую потерю альвеолярной костной массы, чем мыши, не страдающие диабетом. Данная модель позволяет изучать, какие механизмы вовлечены при диабете в развитие периодонтита в естественных условиях.

В недавних исследованиях показано, что не только инфицирование патогенными микроорганизмами, но и введение компонентов микроорганизма, может вызывать патологический процесс. Так, введение липополи-сахарида Actinobacillus actinomycetemcomitans в небную

часть десны около моляров 3 раза в неделю в течение 8 недель крысам линии Sprague-Dawley вызывало тяжелую потерю альвеолярной костной массы и продукцию провоспалительных цитокинов [33].

В моделях, основанных на повреждении периодонтальных тканей, используют различные ортодонтиче-ские резинки, шелковые или хлопковые лигатуры в течение 12-20 недель, в зависимости от типа экспериментального животного. Применяют методики создания надальвеолярных дефектов, дефектов корней зубов и прочие методики механического повреждения перио-донтальных тканей.

Так, в экспериментальной периодонтологии наиболее широко применяются так называемые «лигатурные модели». При этом в качестве объекта моделирования патологического процесса наиболее часто выступают крысы [3,22], реже собаки [14]. Наложение шелковой или хлопковой лигатуры вокруг зуба облегчает накопление зубного налета, размножение бактерий и вызывает активацию остеокластов и, соответственно, потерю костной массы. В данной модели доступными для изучения остаются все ткани периодонта. Эта модель удобна для изучения взаимодействия бактериальных агентов и организма хозяина в периодонте, механизмах резорбции кости. Ограничивает применение данной модели небольшой объем изучаемых тканей, трудности дозирования этиологических бактериальных агентов, а также поддержания инфекции в течение длительного времени.

Моделируют также надальвеолярные дефекты на уровне нижнечелюстных премоляров, верхне- и нижнечелюстных моляров у собак, на этих моделях изучают влияние различных веществ на регенерацию [20,39,40]. Методики повреждения периодонтальных тканей применяют и у крыс. Так, K.K. Huang и соавт. [15] предложили модель создания дефектов периодонта в форме фенестраций на радикулярной поверхности вторых нижнечелюстных моляров. После разреза вне ротовой полости кость перед вторым коренным зубом, а также цемент были удалены с помощью бура при солевом орошении. Дефекты были стандартизированы как с точки зрения глубины (1,5 мм), так и ширины (3 мм).

Применяют также хирургические методы с созданием стандартизованных дефектов в корнях первых моляров [1,27], а также посредством вскрытия корней моляров [7].

Применяются и комбинированные методы моделирования периодонтита, такие как наложение лигатуры в сочетании с созданием периодонтального дефекта [13].

В «смешанных» моделях сочетается повреждение тканей и введение инфекционного агента. Например, разработана модель острого воспаления с использованием крыс в возрасте 3-6 недель - в области нижних резцов формируют карман, помещают туда резинку, а затем в течение 3 дней вводят Fusobacterium nucleatum [23]. На месте инфицированного инородного тела формируется гранулема. Модель неудобна в использовании в связи с трудной воспроизводимостью и необходимостью многократного инфицирования.

Применяют и самопроизвольное инфицирование флорой ротовой полости после вскрытия полости зуба. Так, А.Ю. Туровая с соавт. [2] на нелинейных крысах-самцах проводили вскрытие полости зуба через дис-тальную поверхность левого нижнего резца, экстирпацию корневой пульпы пульпоэкстрактором и вскрытие корневого канала. После препарирования зуба отверстие оставляли открытым для непрерывного инфицирования канала и периапикальных тканей.

Альтернативным методом для инициации воспаления тканей полости рта является использование разнообразных химических веществ для инициации воспаления. Так применяют инъекционное введение глю-козаминогликана RG1503 [21]. Вводят trinitrobenzene sulfonic кислоту (TNBS) и декстран сульфата натрия (DSS) [28,29]. DSS разрушает эпителиальный барьер.

ТЫВ8 функционирует как гаптен, изменяя собственные белки и вызывая Т-клеточный иммунный ответ, приводящий к аутоиммунным повреждениям [10]. Пероральное применение Б88 или ТЫВ8 в течение длительного периода (18 недель) приводит к разлитому хроническому воспалению слизистой оболочки ротовой полости и потере альвеолярной костной массы. При этом инъекция ТЫВ8 в гингивальные ткани вызывает ограниченное выраженное воспаление, формирование гранулем и быструю и обширную потерю альвеолярной

костной массы [28].

Таким образом, экспериментальные модели периодонтитов важны для понимания происхождения и развития патологии у человека. Использование моделей животных в периодонтальном исследовании - это необходимый шаг до внедрения в клинику новых методов лечения. Однако до сих пор ни одна из моделей не считается идеальной. Поэтому разработка новых моделей по-прежнему актуальна в экспериментальной перио-донтологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Осьмуха У.Г. Особенности процессов свободно-радикального окисления в воспалительном очаге и внутренних органах при апикальном периодонтите: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Тюмень, 2012. - 23 с.

2. Туровая А.Ю., Каде А.Х., Губарева Е.А., Уваров А.В. и др. Экспериментальное моделирование острого периодонтита у крыс // Фундаментальные исследования. - 2010. - №10 -С.46-50.

3. Bezerra M.M., de Lima V., Alencar V.B., et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibition prevents alveolar bone loss in experimental periodontitis in rats // J. Periodontol. - 2000. - Vol. 71. №6. - P.1009-1014.

4. Brown L.J., Johns B.A., Wall T.P. The economics of periodontal diseases// Periodontol. 2000. - 2002. - Vol. 29. №1.

- P.223-234.

5. Chen P.B., Davern L.B., Katz J., et al. Host responses induced by co-infection with Porphyromonas gingivalis and Actinobacillus actinomycetemcomitans in a murine model // Oral Microbiology and Immunology. - 1996. - Vol. 11. №4. - P.274-281.

6. Craig R.G., Kamer A.R., Kallur S.P., et al. Effects of periodontal cell grafts and enamel matrix proteins on the implant-connective tissue interface: a pilot study in the minipig // J. Oral. Implantol. - 2006. - Vol. 32. №5. - Р.228-236.

7. da Silva Pereira S.L., Sallum A.W., Casati M.Z., et al. Comparison of bioabsorbable and non-resorbable membranes in the treatment of dehiscence-type defects: a histomorphometric study in dogs // J Periodontol. - 2000. - Vol. 71. №8. - P. 13061314.

8. Eggert F.M., Germain J.P., Cohen B. The gingival epithelium of rodent molars with limited eruption // Acta Anat. (Basel). -1980. - Vol. 107. №3. - P.297-306.

9. Feuille F., Ebersole J.L., Kesavalu L., et al. Mixed infection with Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum in a murine lesion model: potential synergistic effects on virulence // Infection and Immunity. - 1996. - Vol. 64. №6. - P.2095-2100.

10. Fiorucci S., Mencarelli A., Palazzetti B., et al. Importance of innate immunity and collagen binding integrin б1в1 in TNBS-induced colitis // Immunity. - 2002. - Vol. 17. №6. - P.769-780.

11. Giannobile W.V., Finkelman R.D., Lynch S.E. Comparison of canine and non-human primate animal models for periodontal regenerative therapy: results following a single administration of PDGF/IGF-I // J. Periodontol. - 1994. - Vol. 65. №12. - P. 11581168.

12. Gilmore N.D., Glickman I. Some age changes in the periodontium of the albino mouse // J. Dent. Res. - 1959. - Vol. 38. - P.1195-1206.

13. Hayashi C., Kinoshita A., Oda S., et al. Injectable calcium phosphate bone cement provides favorable space and a scaffold for periodontal regeneration in dogs // J. Periodontol. - 2006. -Vol. 77. №6. - P.940-946.

14. Holland M., Boring J.G., Boyle C.R., et al. Radiographic bone loss correlations and technetium-99m-MDP bone uptake in ligature-induced periodontal disease in the beagle // Vet. Radiol. Ultrasound. - 1998. - Vol. 39. №4. - P.366-374.

15. Huang K.K., Shen C., Chiang C.Y., et al. Effects of bone morphogenetic protein-6 on periodontal wound healing in a fenestration defect of rats // J. Periodontal. Res. - 2005. - Vol. 40. №1. - P.1-10.

16. Kesavalu L., Holt S.C., Ebersole J.L. Trypsin-like protease activity of Porphyromonas gingivalisas a potential virulence factor in a murine lesion model // Microbial Pathogenesis. - 1996.

- Vol. 20. №1. - P.1-10.

17. Kesavalu L., Holt S.C., Ebersole J.L. Virulence of a polymicrobic complex, Treponema denticola and Porphyromonas gingivalis, in a murine model // Oral Microbiology and Immunology.

- 1998. - Vol. 13. №6. - P.373-377.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

18. Kinane D.F., Hajishengallis G. Polymicrobial infections, biofilms, and beyond // J. Clinical Periodontology. - 2009. - Vol. 36. №5. - P.404-405.

19. Klausen B. Microbiological and immunological aspects of experimental periodontal disease in rats: a review article // J. Periodontol. - 1991. - Vol. 62. №1. - P.59-73.

20. Koo K.T., Polimeni G., Qahash M., et al. Periodontal repair in dogs: guided tissue regeneration enhances bone formation in sites implanted with a coral-derived calcium carbonate biomaterial // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32. №1. - P.104-110.

21. Lallam-Laroye C., Escartin Q., Zlowodzki A.S., et al. Periodontitis destructions are restored by synthetic glycosaminoglycan mimetic // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2006.

- Vol. 79. №3. - P.675-683.

22. Liu R., Bal H.S., Desta T., et al. Diabetes enhances periodontal bone loss through enhanced resorption and diminished bone formation // J. Dental Research. - 2006. - Vol. 85. - P.510-514.

24. Liu P.F., Haake S.K., Gallo R.L., Huang C.M. A novel vaccine targeting Fusobacterium nucleatum against abscesses and halitosis // Vaccine. - 2009. - Vol. 27. №10. - P.1589-1595.

24. Madden T.E., Caton J.G. Animal models for periodontal disease // Methods Enzymol. - 1994. - Vol. 235. - P.106-119.

25. Mahamed D.A., Marleau A., Alnaeeli M., et al. G(-) anaerobes-reactive CD4+ T-cells trigger RANKL-mediated enhanced alveolar bone loss in diabetic NOD mice // Diabetes. -2005. - Vol. 54. №5. - P. 1477-1486.

26. Novak E.A., Shao H., Daep C.A., Demuth D.R. Autoinducer-2 and QseC control biofilm formation and in vivo virulence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans // Infection and Immunity. - 2010. - Vol. 78. №7. - P.2919-2926.

27. Nemcovsky C.E., Zahavi S., Moses O., et al. Effect of enamel matrix protein derivative on healing of surgical supra-infrabony periodontal defects in the rat molar: a histomorphometric study // J. Periodontol. - 2006. - Vol. 77. №6. - P.996-1002.

28. Oz H.S., Chen T., Ebersole J.L. A model for chronic mucosal inflammation in IBD and periodontitis // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - Vol. 55. №8. - P.2194-2202.

29. Oz H.S., Ebersole J.L. A novel murine model for chronic inflammatory alveolar bone loss // J. Periodontal Research. - 2010.

- Vol. 45. №1. - P.94-99.

30. Peruzzo D.C., Benatti B.B., Antunes I.B., et al. Chronic stress may modulate periodontal disease: a study in rats // J. Periodontol. - 2008. - Vol. 79. №4. - P.697-704.

31. Pierce D.L., Nishiyama S., Liang S., et al. Host adhesive activities and virulence ofnovel fimbrial proteins ofPorphyromonas gingivalis // Infection and Immunity. - 2009. - Vol. 77. №8. -P.3294-3301.

32. Polak D., Wilensky A., Shapira L., et al. Mouse model of experimental periodontitis induced by Porphyromonas gingivalis/ Fusobacterium nucleatum infection: bone loss and host response // J. Clinical Periodontology. - 2009. - Vol. 36. №5. - P.406-410.

33. Rogers J.E., Li F., Coatney D.D., et al. Actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide-mediated experimental bone loss model for aggressive periodontitis // J. Periodontol. - 2007. - Vol. 78. - P.550-558.

34. Sculean A., Donos N., Brecx M., et al. Treatment of intrabony defects with guided tissue regeneration and enamel-matrix-proteins. An experimental study in monkeys // J. Clin. Periodontol. - 2000. - Vol. 27. №7. - P.466-472.

35. Sorensen W.P., Loe H., Ramfjord S.P. Periodontal disease in the beagle dog: a cross sectional clinical study // J. Periodontal Res. - 1980. - Vol. 15. №4. - P.380-389.

36. Struillou X., Boutigny H., Soueidan A., Layrolle P.

Experimental animal models in periodontology: a review // Open Dentistry J. - 2010. - Vol. 29. - P.37-47.

37. Toth A., Beck F.M., Beck E.X., et al. Effect of antimicrobial agents on root surface caries, alveolar bone loss, and microflora in rice rats // J. Dental Research. - 1986. - Vol. 65. №5. - P.695-697.

38. Weinberg M.A., Bral M. Laboratory animal models in periodontology // J. Clin. Periodontol. - 1999. - Vol. 26. №6. -

P.335-340.

39. Wikesjo U.M., Kean C.J., Zimmerman G.J. Periodontal repair in dogs: supraalveolar defect models for evaluation of safety and efficacy of periodontal reconstructive therapy // J. Periodontol. - 1994. - Vol. 65. №12. - P.1151-1157.

40. Wikesjo U.M., Selvig K.A. Periodontal wound healing and regeneration // Periodontol. - 2000. - 1999. - Vol. 19. - P.21-39.

REFERENCES

1. Osmukha U.G. Peculiarities of the processes of free-radical oxidation in the focus and internals at apical periodontitis: Abstract of medical candidate's thesis. - Tyumen, 2012. - 23 p. (in Russian)

2. Turovaya A.Yu., Kade A.H., Gubareva E.A., et al. Experimental modelling of acute periodontitis in rats // Fundamental'nye issledovanija. - 2010. - №10 - P.46-50. (in Russian)

3. Bezerra M.M., de Lima V., Alencar V.B., et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibition prevents alveolar bone loss in experimental periodontitis in rats // J. Periodontol. - 2000. - Vol. 71. №6. - P.1009-1014.

4. Brown L.J., Johns B.A., Wall T.P. The economics of periodontal diseases// Periodontol. 2000. - 2002. - Vol. 29. №1.

- P.223-234.

5. Chen P.B., Davern L.B., Katz J., et al. Host responses induced by co-infection with Porphyromonas gingivalis and Actinobacillus actinomycetemcomitans in a murine model // Oral Microbiology and Immunology. - 1996. - Vol. 11. №4. - P.274-281.

6. Craig R.G., Kamer A.R., Kallur S.P., et al. Effects of periodontal cell grafts and enamel matrix proteins on the implant-connective tissue interface: a pilot study in the minipig // J. Oral. Implantol. - 2006. - Vol. 32. №5. - Р.228-236.

7. da Silva Pereira S.L., Sallum A.W., Casati M.Z., et al. Comparison of bioabsorbable and non-resorbable membranes in the treatment of dehiscence-type defects: a histomorphometric study in dogs // J Periodontol. - 2000. - Vol. 71. №8. - P. 13061314.

8. Eggert F.M., Germain J.P., Cohen B. The gingival epithelium of rodent molars with limited eruption // Acta Anat. (Basel). -1980. - Vol. 107. №3. - P.297-306.

9. Feuille F., Ebersole J.L., Kesavalu L., et al. Mixed infection with Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum in a murine lesion model: potential synergistic effects on virulence // Infection and Immunity. - 1996. - Vol. 64. №6. - P.2095-2100.

10. Fiorucci S., Mencarelli A., Palazzetti B., et al. Importance of innate immunity and collagen binding integrin 61e1 in TNBS-induced colitis // Immunity. - 2002. - Vol. 17. №6. - P.769-780.

11. Giannobile W.V., Finkelman R.D., Lynch S.E. Comparison of canine and non-human primate animal models for periodontal regenerative therapy: results following a single administration of PDGF/IGF-I // J. Periodontol. - 1994. - Vol. 65. №12. - P.1158-1168.

12. Gilmore N.D., Glickman I. Some age changes in the periodontium of the albino mouse // J. Dent. Res. - 1959. - Vol. 38. - P.1195-1206.

13. Hayashi C., Kinoshita A., Oda S., et al. Injectable calcium phosphate bone cement provides favorable space and a scaffold for periodontal regeneration in dogs // J. Periodontol. - 2006. -Vol. 77. №6. - P.940-946.

14. Holland M., Boring J.G., Boyle C.R., et al. Radiographic bone loss correlations and technetium-99m-MDP bone uptake in ligature-induced periodontal disease in the beagle // Vet. Radiol. Ultrasound. - 1998. - Vol. 39. №4. - P.366-374.

15. Huang K.K., Shen C., Chiang C.Y., et al. Effects of bone morphogenetic protein-6 on periodontal wound healing in a fenestration defect of rats // J. Periodontal. Res. - 2005. - Vol. 40. №1. - P.1-10.

16. Kesavalu L., Holt S.C., Ebersole J.L. Trypsin-like protease activity of Porphyromonas gingivalisas a potential virulence factor in a murine lesion model // Microbial Pathogenesis. - 1996.

- Vol. 20. №1. - P.1-10.

17. Kesavalu L., Holt S.C., Ebersole J.L. Virulence of a polymicrobic complex, Treponema denticola and Porphyromonas gingivalis, in a murine mo del // Oral Microbiology and Immunology.