CC BY
6
Исследовали при хроническом пероральном отравлении крыс с различными сроками беременности. При этом Na-n и Na-м в концентрации 1 мг/л не вызывали эмбриотоксического и тератогенного действия. Различий по сравнению с контрольной группой животных в количестве и весе крысят, а также в морфологии их органов не выявлено. Таким образом, концентрации Na-n и Na-м, равные соответственно 1 и 0,5 мг/л, можно считать безопасными в санитарно-токсикологическом отношении.
Вещества практически не обладают кожнораздражающнм действием.
Сенсибилизирующие свойства соединений изучали на морских свинках и кроликах. Их сенсибилизировали путем накожных 30-суточных аппликаций или внутрикожных 3-кратных прерывистых инъекций. Для выявления аллергии использовали микропреципитацию Уанье и клеточные реакции. Введение внутривенно разрешающей дозы антигена и используемые методы определения4антител в крови не выявили аллергии у подопытных животных. Можно полагать, что динатриевые соли дигидроперекисей диизопро-пилбензола не обладают аллергенными свойствами.
На основании полученных нами результатов исследования рекомендованы предельно допустимые концентрации Na-n и Na-м соответственно на уровне 1 и 0,5 мг/л; они утверждены Министерством здравоохранения СССр. Лимитирующий показатель — санитарно-токсикологический.
ЛИТЕРАТУРА. Аничкина А. Г., Пасхина М. Н. — »Труды Ленинградского санитарно-гигиенического мед. ик-та,» 1974, т. 105, с. 33—35. — Штаб-с к и й Б. М., К а г а н Ю. С. — «Гиг. и сан.», 1974, № 3, с. 65.
Поступила 3/VI I97S г.
HYGIENIC STANDARDIZATION OF DINATRIUM SALTS OF META- AND PARA-DIIZOPROPYLBENZOL IN WATER BODIES
A. G. Ilichkina
The results of an investigation of the effect of dinatrium salt of dihydroperoxide of meta-diisopropylbenzol (Na-M) and that of para-diizopropylbenzol (Na-P) on the organoleptic properties and selfpurification processes of water, as well as, their toxicity in case of single and chronic oral administration to animals, make it possible to substantiate the maximum permissible concentration of Na-P at a level of 1 mg/1 and that of Na-M at a level of 0.5 mg/1. The limiting index is toxicologic.
УДК 614.777:[628.191:$47.(51.2
А. А. Королев, М. В. Арсеньева, Б. Р. Витзицкая, Т. А. Захарова,
А. С. Кинзирский
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕЩАННЫЕ К ГИГИЕНИЧЕСКОМУ НОРМИРОВАНИЮ ДИФЕНИЛАМИНА И ДИФЕНИЛДИЭТИЛМОЧЕВИНЫ В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
Кафедра коммунальной гигиены I Московского медицинского института им. И. М. Сеченова
Дифениламин (ДФА) и дифенилдиэтилмочевина (ДФДЭМ, централит) представляют собой белые или желтоватые кристаллы с неприятным запахом, хорошо растворяющиеся в органических растворителях. Растворимость в{воде ДФА — 30 мг/л, ДФДЭМ — 80 мг/л. Вещества широко применяют в производстве красителей, гербицидов, пластмасс; с производственными сточными водами они могут поступать в водоемы хозяйственно-питье-вого назначения. В связи с отсутствием гигиенических нормативов для ДФА и ДФДЭМ мы провели экспериментальные исследования, целью которых явилось установление предельно допустимой концентрации этих веществ в водоемах.
Установлено, что оба соединения придают воде неприятный запах и горько-вяжущий привкус. Пороговая концентрация (1 балл) ДФА определена на уровне 0,05 мг/л по запаху, а ДФДЭМ — на уровне 0,5 мг/л
по привкусу. Каждое из этих веществ способно длительное время сохраняться в воде, стойко изменяя ее органолептические свойства. В концентрациях, в 20—30 раз выше пороговых по запаху и привкусу, растворы ДФА и ДФДЭМ через 3—5 сут стояния приобретают желтую окраску , интенсивность которой нарастает во времени. Появление окраски можно объяснить переходом веществ из бесцветной бензойной формы в окрашенную аци-форму за счет окисления конъюгированных связей в молекуле. При этом основные физико-химические свойства веществ, как известно, практически не изменяются (Б. Н. Степаненко). Подтверждением этому могут служить спектрофотометрические исследования, проведенные нами как с окрашенными, так и со свежеприготовленными растворами ДФА и ДФДЭМ; показана полная идентичность характерных для них пиков в диапазоне 280— 320 см-1.
ДФА и ДФДЭМ в концентрациях до 10 мг/л не влияют на динамику биохимического потребления кислорода (БПК5 и БПКго), а также на процессы аммонификации и нитрификации органических загрязнений. В более высоких концентрациях изучавшиеся вещества тормозят процессы минерализации органического загрязнения воды, что связано с их бактерио-статическим действием на сапрофитную микрофлору.
В опытах на белых мышах и крысах изучена острая токсичность различных доз ДФА и ДФДЭМ при их пероральном введении в организм животных в растворах растительного масла. Расчет ЬО50 по Беренсу показал, что оба вещества являются умеренно токсичными: ЬО50 ДФА и ДФДЭМ для белых мышей составляют 1750 и 2500 мг/кг, для белых крыс — соответственно 2000 и 2750 мг/кг. Клиническая картина отравления ДФА и ДФДЭМ у белых мышей и крыс практически одинакова, характеризуется симптомами поражения центральной нервной системы и развитием цианоза.
Острые опыты дают возможность не только оценить степень токсичности велества или видовую чувствительность животных к действию того или иного токсического агента. Исходя из Ь05о, можно рассчитать порядок максимально не действующей дозы (МИД) вещества в хроническом эксперименте, пользуясь расчетной формулой, предложенной Г. Н. Красовским: 1Е МИД=0,9 ^ ЬЭ 50—3,60. Подставив в эту формулу ЬО 5о ДФА и ДФДЭМ для крыс (хронический опыт по ряду соображений методического характера планировали проводить на крысах), мы определили ориентировочные МИД для ДФА на уровне 0,235 мг/кг, а для ДФДЭМ на уровне 0,346 мг/кг. Однако информативная ценность острых опытов этим не ограничивается. Как известно, по срокам гибели животных в условиях острого опыта можно ориентировочно определить степень кумулятивности вещества, рассчитав 1к—индекс кумуляции по Б. М. Штабскому. Найденные величины 1К для ДФА на уровне 0,2 и ДФДЭМ на уровне 0,14 свидетельствуют об умеренной кумулятивности обоих веществ. Но окончательное представление о степени кумулятивности ДФА и ДФДЭМ можно было получить после специальных исследований в условиях подострых опытов с использованием относительно невысоких доз веществ и адекватных им токсикодина-мических тестов.
Для оценки кумулятивности ДФА и ДФДЭМ в условиях подострого опыта использовали оценочную шкалу, разработанную Г. Н. Красовским и соавт., согласно которой малокумулятивными веществами следует считать те, которые имеют отношение ЬО50 к пороговой дозе, установленной в опыте по кумуляции, до 10, среднекумулятивными — до 100, высококумулятивными — до 1000 и сверхкумулятивными — до 10 000. Опыты по изучению кумулятивных свойств ДФА и ДФДЭМ проводили на белых крысах с использованием доз, равных 1/5, 1/25 и 1/125 соответствующих каждого вещества. Продолжительность эксперимента равнялась 25 дням. Состояние животных оценивали по ряду показателей (динамика веса, число эритроцитов, лейкоцитов и ретикулоцитов, количество гемоглобина и метгемоглобина, активность холинэстеразы, альдолазы и пероксидазы, со-
держание белковых фракций в сыворотке крови, интенсивность окраски мочи за счет образующихся продуктов метаболизма ДФА и ДФДЭМ).
В конце эксперимента изучали весовые коэффициенты внутренних органов и определяли активность холинэстеразы печени. Выбранные тесты, судя по литературным данным, во многом адекватны токсикодинамике изучавшихся веществ (Thomas и соавт.). Оценивая результаты подострого опыта с ДФА и ДФДЭМ, следует отметить, что ни при одной из испытанных доз гибели животных не было. В то же время при интоксикации белых крыс дозой ДФА и ДФДЭМ, равной 1/5 их LD50, наблюдались статистически достоверные (Ж0,05—0,01) изменения значительного числа изучавшихся показателей. Доза, равная 1/25 LD5o, оказалась пороговой, поскольку по некоторым тестам (число эритроцитов, активность пероксндазы) выявлялись достоверные изменения по сравнению с контролем. Доза обоих веществ, равная 1/125 LDS0, не оказала влияния на организм подопытных животных и может считаться недействующей в условиях данного эксперимента.
Используя ранее приведенную шкалу для оценки степени кумулятив-ности веществ, можно выразить результаты опыта по кумуляции с ДФА и ДФДЭМ следующим образом: 100>25>10, где 10 и 100—показатели для оценки степени кумулятивности, 25 — отношение LD5o к пороговой дозе, найденной в опыте по кумуляции. Исходя из этого, следует отнести ДФА и ДФДЭМ к веществам, кумулятивность которых лежит в диапазоне оценок мало-среднекумулятивные. Эти сведения, а также данные, полученные в острых опытах, послужили достаточно хорошим ориентиром для выбора доз ДФА и ДФДЭМ в хроническом эксперименте.
Для выявления степени опасности изучавшихся веществ при их длительном поступлении в организм проведены хронические эксперименты на белых крысах-самцах. Каждое вещество с собственным контролем испытывали в 3 дозах. В качестве максимальной для обоих веществ была выбрана доза 5 мг/кг, которая была примерно на 1 порядок ниже пороговой дозы, найденной в опыте по кумуляции. Две следующие дозы были на 1 порядок и на 2 порядка ниже максимальной (0,5 и 0,05 мг/кг). Такой диапазон доз давал возможность полностью перекрыть широту зоны хронического действия ДФА и ДФДЭМ. При выборе тестов в хроническом эксперименте мы, естественно, остановились на тех, которые оказались наиболее чувствительными в подостром опыте. Кроме того, введены дополнительные методы, такие, как изучение условнорефлекторной деятельности животных, поскольку оба вещества влияли на центральную нервную систему, определение количества SH-групп, активности трансаминазы, фосфатазы, церу-лоплазмина, которые, по литературным данным, часто изменялись при интоксикации аминосоединениями (Н. Г. Андреещева; H. М. Василенко и В. И. Звездай; В. В. Манфановский и соавт.). Для характеристики состояния жирового обмена определяли |3-липопротеиды в сыворотке крови. В конце эксперимента изучали экскреторную и пигментобразующую функции печени с помощью нагрузки бромсульфалеином и путем определения количества билирубина и холевых кислот. Измеряли весовые коэффициенты внутренних органов, проводили патоморфологические исследования.
Наряду с изучением общетоксических свойств ДФА и ДФДЭМ оценивали возможность влияния испытанных в хроническом опыте доз этих соединений на репродуктивную функцию подопытных животных. С этой целью изучали гонадотропное действие веществ, включая оценку функционального состояния сперматозоидов и морфологическую оценку эпителия семенных канальцев. Для характеристики мутагенного действия веществ подсчитывали общее число анафаз с перестройками, а также абсолютное число отдельных видов перестроек. При оценке возможного аллергенного действия ДФА и ДФДЭМ изучали агломерацию лейкоцитов и преципитацию в геле.
Анализ экспериментальных данных показал, что оба вещества в условиях длительного поступления их в организм животных в дозе 5 мг/кг
Результаты анафаэного анализа хромосомных перестроек в клетках костного мозга белых крыс, длительно получавших различные дозы ДФА и ДФДЭМ
Доза (в мг/кг) Просмотрено анафаз Общее число а нафаз с перестройками Процент анафаз с перестройками Ш±т) Виды перестроек Митотическнй индекс (в '/,)
хромосомные мосты хроматид-ные мосты фрагменты
абс. % абс. % абс. %
ДФА
0,05 1521 72 4,73±0,48 52 72,2 8 11.1 12 16,7 1,30
0,5 1521 79 5,2±0,54 59 74,8 8 10,1 12 15,1 1,12
5 1873 91 4,97±0,51 69 75,8 7 7,7 15 16,5 1,40
Контроль 1750 80 4,6±0,45 57 71,5 10 12,5 13 16,0 1,20
ДФДЭМ ;
0,05 1583 64 4,05±0,39 37 57,8 17 26,6 10 15,6 1,70
0,5 1850 82 4,43±0,46 48 58,5 20 24,5 14 17,0 2,00
5 1865 94 5,04±0,52 59 62,6 24 25,5 11 11,9 1,80
Контроль 1857 85 4,53±0,44 52 61,2 23 / 27,1 10 11,7 1,80
вызывали статистически достоверные (Ж0,05) изменения условнорефлек-
торной деятельности, экскреторной функции печени, активности перокси-
дазы и церулоплазмина, количества БН-групп в крови. Эти результаты хорошо согласуются с данными, полученными другими авторами при изучении токсичности некоторых амино- и нитросоединений (И. И. Коваленко и А. И. Гнездилова; В. В. Манфановский и соавт.). ДФА и ДФДЭМ в дозах 0,5 и 0,05 мг/кг не вызывали изменений в организме подопытных животных по сравнению с контролем.
При оценке результатов изучения влияния испытанных доз ДФА и ДФДЭМ на репродуктивную функцию животных установлено, что даже при максимально испытанной дозе (5 мг/кг), вызвавшей достоверные изменения ряда показателей, не отмечено увеличения числа хромосомных перестроек в клетках костного мозга у подопытных животных (см. таблицу). Оба соединения в испытанных дозах не обладали гонадотропным и аллергенным действием. Следовательно, несмотря на достаточно выраженное проявление общетоксического действия веществ в дозе 5 мг/кг, не отмечено их влияния на репродуктивную функцию организма животных, а также аллергенного действия, что позволяет с большей санитарной надежностью обосновать максимально не действующие дозы и предельно допустимые концентрации изученных веществ в водоемах.
Таким образом, результаты хронического эксперимента показали, что максимально не действующая доза ДФА и ДФДЭМ равна 0,5 мг/кг (10 мг/л). Сравнивая экспериментально полученную максимально не действующую дозу (0,5 мг/кг) с расчетной, вычисленной по формуле Г. Н. Красовского (0,2 мг/кг для ДФА и 0,3 мг/кг для ДФДЭМ), следует отметить сравнительно хорошее совпадение результатов экспериментального и предварительного расчетного методов
Комплексная оценка экспериментального материала и сравнение между собой пороговых концентраций по всем признакам вредности позволили рекомендовать предельно допустимую концентрацию ДФА на уровне 0,05 мг/л и ДФДЭМ на уровне 0,5 мг/л. Лимитирующим признаком вредности обоих веществ следует считать органолептический.
Выводы
1. ДФА и ДФДЭМ являются умеренно токсичными и умеренно кумулятивными веществами.
2. Оба соединения не влияют на репродуктивную функцию организма белых крыс в дозах, вызывавших значительные изменения по ряду биохимических и физиологических показателей.
3. Предельно допустимые концентрации ДФА установлены на уровне 0,05 мг/л и ДФДЭМ на уровне 0,5 мг/л. Лимитирующий признак вредности органолептический.
ЛИТЕРАТУРА. Андреещева Н. Г. — «Гиг. и сан.», 1970, №4, с. 44—48. — Василенко Н. М., Звездай В. И. — «Фармакол. и токсикол.», 1972, № 1, с. 108—110. — Коваленко И. И., Гнездилова А. И. — В кн.: Материалы 2-го съезда фармакологов Украинской ССР. Киев, 1973, с. 102—103. — К р а -совский Г. Н., Королев А. А., Щ и г а н С. А. — «Гиг. и сан.», 1970, № 3, с. 83—88. — Красовский Г. Н., Егорова Н. А. — В кн.: Новое в диагностике, лечении, профилактике важнейших заболеваний и методах исследования. М., 1971, с. 118—120. — МанфановскийВ. В., Василенко Н. М., Володчен-ко В. А. —В кн.: Материалы 2-го съезда фармакологов Украинской ССР. Киев, 1973, с. 147—148.—Степ а не и ко Б. Н. Курс органической химии. М., 1972. —Штаб-с к и й Б. М. — «Гиг. и сан.», 1973, № 8, с. 24—26. — Thomas J. О., Ribe-1 i n W. Е., Wilson R. H. et a. — «Toxicol, appl. Pharmacol.», 1967, v. 10, p. 362—374.
Поступила 29/V 1976 г.
EXPERIMENTAL DATA FOR HYGIENIC STANDARDIZATION OF DIPHENYLAMINE AND DIPHENYLDIETHYLURATE IN WATER BODIES
A, A. Korolev, M. V. Arsenieva, B. R. Vitvitskaya, T. A. Zakharova, A. S. Kinzinrsky
The investigated substances affect mainly the central nervous system, the liver and the blood. The changes noted are typical for an intoxication with nitro-amino compounds. In the doses tested they had no effect on the reproduction function of the body nor any allergic action. The maximal permissible concentrations of DPDEU and DPA in water bodies are set at a level of 0.5 and 0.05 mg/1 accordingly.
УДК 613.63:546.265.1
А. П. Мартынова, А. Н. Зеленкин, Л. П. Голякова, Л. Е. Милков, Н. С. Гродецкая, А. А. Агаджанова
КЛИНИКО-ГИГИЕНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ МАЛЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ СЕРОУГЛЕРОДА
Научно-исследовательский институт гигиены труда и профессиональных заболеваний
АМН СССР, Москва
Сероуглерод широко применяется в промышленности и особенно в производстве вискозного волокна. В настоящее время ПДК этого вещества в воздухе производственных помещений равна 10 мг/м3. Вместе с тем за последние годы накопились как экспериментальные данные, так и материалы наблюдений за рабочими, указывающие на то, что сероуглерод в концентрации, соответствующей предельно допустимой или близкой к ней, при хроническом воздействии вызывает ряд функционально-морфологи-ческих изменений органов и систем организма человека и животных (Б. К- Байков; Л. М. Кашин; Л. Н. Соловьева и В. С. Тебенихин; К. А. Иванов; 3. В. Довгань; К. А. Курышева и соавт.; И. Б. Крама-ренко; И. И. Кондратьева и соавт.; Л. С. Сальникова). Не менее важно отметить тот факт, что в структуре всех хронических профессиональных заболеваний химической этиологии в промышленности интоксикации сероуглеродом занимают сейчас третье место.
В соответствии с этим мы провели специальное комплексное исследование возможного неблагоприятного воздействия сероуглерода в малых концентрациях. В частности, детально изучена профессиональная заболеваемость на заводах и комбинатах искусственного волокна с учетом гигиенической характеристики загрязнения воздуха производственных помеще-
