CC BY
23
дигиена и санитария. 2016; 95(5)
DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-5-450-454_
Оригинальная статья
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 613.31:632.95]-092.9
Чеснокова Л.А., Михайлова И.В., Воронкова И.П., Карманова Д.С.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ МАЛЫХ ДОЗ ГЕРБИЦИДА 2,4-Д В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО И ИММУННОГО СТАТУСА
ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава России, 460000, Оренбург
Изучали особенности проявления поступления с питьевой водой нетоксичных доз гербицида 2,4-Д на показатели массы тела, некоторые показатели липидного обмена и иммунной системы при различных видах диеты в эксперименте у крыс. Показано более значимое повышение массы тела животных, уровня малонового диальдегида и лептина в сыворотке крови под действием гербицида совместно с высококалорийной диетой. Во всех экспериментальных группах отмечен повышенный уровень общего холестерина, тенденция к повышению холестерина ЛПНП. Под действием гербицида отмечено увеличение содержания ИЛ-6, ФНО-а и численности лейкоцитов и, напротив, снижение числа тимоцитов и кариоцитов в тимусе и селезенке.
Ключевые слова: крысы; гербицид 2,4-Д; диета; липидный обмен; иммунный статус.
Для цитирования: Чеснокова Л.А., Михайлова И.В., Воронкова И.П., Карманова Д.С. Экспериментальная оценка влияния малых доз гербицида 2,4-Д в питьевой воде на некоторые показатели липидного и иммунного статуса. Гигиена и санитария. 2016; 95 (5): 450-454. DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-5-450-454
Chesnokova L.A., Mikhaylova I.V., Voronkova I.P., Karmanova D.S.
EXPERIMENTAL EVALUATION OF THE IMPACT OF LOW DOSES OF THE HERBICIDE 2,4-D IN DRINKING WATER ON SOME INDICES OF LIPID AND IMMUNE STATUS
Orenburg State Medical Academy, Orenburg, 460000, Russian Federation
There were studied features of the manifestation of incoming with potable water nontoxic doses of the herbicide 2,4 -D on the body mass index, some indices of lipid metabolism and immune system in different types of diets in the experiment in rats. There was shown a significant gain in body weight of animals, and MDA and leptin level in the serum under the action of a herbicide in conjunction with a high-calorie diet. In all experimental groups there was noted the increased level of total cholesterol, tendency to the increase of LDL cholesterol. Under the action of the herbicide there was noted an increase of IL-6, TNF-a and the numbers of leukocytes and, on the contrary, the reduction of the number of thymocytes and kariocytes in thymus and spleen.
Keywords: rat; the herbicide 2;4-D; diet; lipid metabolism; immune status
For citation: Chesnokova L.A., Mikhaylova I.V., Voronkova I.P., Karmanova D.S. Experimental evaluation of the impact of low doses of the herbicide 2,4-D in drinking water on some indices of lipid and immune status. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal) 2016; 95(5): 450-454. (In Russ.). DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-5-450-454
For correspondence: Larisa A. Chesnokova, MD, PhD, assistant professor of the Department of chemistry and pharmaceutical
chemistry. E-mail: chesnokovalarisa@mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received: 14 January 2015 Accepted: 17 November 2015
Введение
В последние годы в мире неуклонно растет число тучных людей. Известные факторы развития ожирения - переедание, низкая физическая активность и генетическая предрасположенность не объясняют эпидемии ожирения [1]. Показано, что ряд химических соединений, в том числе пестициды, концентрирующихся в биологических системах, при низко-дозированном воздействии могут увеличивать массу тела даже при уменьшении пищевого рациона [1-3]. Являясь депо для липофильных загрязнителей, жировая ткань выполняет буферные функции, однако с накоплением ксенобиотиков способна стать их дополнительным источником [3]. При ожирении не
Для корреспонденции: Чеснокова Лариса Анатольевна -канд. биол. наук, доцент каф. химии и фармацевтической химии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, 460058, г. Оренбург, E-mail: chesnokovalarisa@mail.ru.
просто увеличивается масса жировой ткани наряду с эндокринно-метаболическими изменениями, но и возникает иммунная дисфункция, служащая причиной иммунного дисбаланса и перестройки физиологии всего организма [4, 5].
В последние десятилетия одними из наиболее распространенных гербицидов являются производные феноксиуксусной кислоты, легко адсорбирующиеся в организме и выводящиеся в неизменном виде, или связанные с белками и аминокислотами, а также в виде 2,4-дихлорфенола (2,4-Д) [6-8]. Многочисленными исследованиями доказано тератогенное, генотоксическое [9], нейротоксическое [10], иммуносупрессивное [11], цитотоксическое [12, 13], возможно, канцерогенное [14, 15] действие гербицида. У работающих в контакте с этими веществами обнаружена значительная распространенность анемий, лейкопений, тромбоцитопений, а также снижение содержания иммунокомпетентных клеток в центральных и периферических органах иммунопоэза [16, 17].
Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2016; 95(5)
DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-5-450-454
Original article
Таблица 1
Действие гербицида 2,4-Д на массу крыс и уровень адипоцитов в сыворотке крови при различных видах диет, М ± т
Группа животных Прирост массы, г Масса эпидидимального жира, г Лептин, нг/мл ФНОа, пг/мл ИЛ-6, пг/мл МДА в сыворотке крови, мкмоль/л
Интактные 118 4,65 ± 0,34 1,86 ± 0,24 18,7 ± 2,47 216,92 ± 19,01 2,03 ± 0,35
Интактные + липиды 129,5 5,56 ± 0,43 3,28 ± 0,23* 16,7 ± 2,27 174,84 ± 15,43 2,58 ± 0,36
2,4-Д 130,0 5,03 ± 0,37 2,64 ± 0,63 24,7 ± 3,9 310,22 ± 28,44* 2,27 ± 0,38
2,4-Д + липиды 151,0 6,30 ± 0,33 4,41 ± 0,29** 25,2 ± 3,5* 291,54 ± 24,29 3,50 ± 0,43
Примечание: * - достоверность различий (р < 0,05); ** - достоверность различий (р < 0,01) с группой 1.
Большое число публикаций посвящено, в основном, действию токсических концентраций данного гербицида, тогда как эффекты низкодозированного воздействия изучены недостаточно. Несмотря на наличие статистической зависимости между выбросами ряда химических веществ в окружающую среду и ростом числа случаев ожирения [18, 19], отсутствуют экспериментальные данные, в том числе о возможных механизмах действия 2,4-Д, приводящего к повреждению систем контроля массы. Исходя из вышесказанного, представляется актуальным изучение особенностей проявления низкодозированного поступления с питьевой водой 2,4-Д на показатели массы тела, некоторые показатели адипокинового и иммунного статуса, липидного обмена при различных видах диеты в эксперименте у крыс Вистар, что и явилось целью настоящей работы.
Материал и методы
Эксперимент выполнен на 31 особи взрослых крыс-самцов линии Вистар массой 170 г. Животные были разделены на 4 группы, 1-я группа являлась контролем (n = 8). Животные данной группы потребляли бутилированную воду из местных артезианских источников и содержались на стандартном пищевом рационе. Крысам 2-й группы (n = 8), также употреблявшим воду, ежедневно в пищу добавляли 1 г жира (маргарин), что составило 7,7 ккал. Животные 3-й группы (n = 7) с питьевой водой получали 2,4-Д в концентрации, равной 0,5 от предельно допустимой (1 ПДК равна 0,03 мг/л согласно СанПиН 2.1.4.1074-01 Питьевая вода). Крысы 4-й группы (n = 8), также получавшие 2,4-Д в указанной концентрации, содержались на гипержировой диете, описанной выше. Для приготовления раствора был использован коммерческий препарат гербицида. По окончании 45 дней эксперимента животных под эфирным наркозом декапитировали в соответствии с этическими нормами и рекомендациями по гуманизации работы с лабораторными животными.
Содержание в сыворотке крови животных лепти-на, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли (ФНО-а) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реактивов R&D Systems (США). Интенсивность процессов липопероксидации в сыворотке крови определяли по содержанию малонового диальде-гида (МДА) [20] по его реакции с тиобарбитуро-вой кислотой спектрофотометрическим методом. Кровь центрифугировали при 2600 об/мин в течение
10 мин, биохимические исследования проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Vitalit-1000». Для изучения липидного спектра определяли концентрации общего холестерина (ОХ) и триацилглицеридов (ТГ) с использованием стандартного набора реактивов. Через 45 сут определяли число лейкоцитов, массу тимуса и селезенки, численность клеток в тимусе, селезенке и костном мозге в соответствии с методами экспериментальной иммунологии [21]. Математические расчеты выполнены c помощью пакета статистического анализа Microsoft Excel, независимые выборки сравнивали с помощью ^-критерия Манна-Уитни.
Результаты и обсуждение
Из приведенных в табл. 1 данных видно, что масса животных контрольной группы за время эксперимента возросла почти на 70%. Содержание животных на высококалорийном рационе привело к увеличению массы на 80% от исходного уровня, что было на 10% выше по сравнению с контролем. Наряду с этим масса эпидидимального жира у животных, содержащихся на высококалорийной диете, была на 20% выше относительно интактной группы. Также было показано, что низкодозированное поступление 2,4-Д с питьевой водой у крыс, находившихся на стандартном рационе питания, приводило к повышенному приросту массы тела и эпидидимального жира, что соизмеримо с действием высококалорийной диеты у интактных животных. Результаты эксперимента показали максимальное повышение масс тела и жира при сочетании гербицида и диеты с повышенным содержанием липидов. Прирост массы в этой группе составил около 90% от начального уровня и был на 20% выше по сравнению с контролем, при этом масса эпидидимального жира на 35% превысила контрольные значения.
В экспериментальных группах у животных наряду с повышенным приростом массы отмечено увеличение в сыворотке крови уровня гормона лепти-на. Так, содержание на высококалорийном рационе привело к увеличению его концентрации на 76% по сравнению с находящимися на стандартном рационе животными, поступление 2,4-Д - к повышению на 42%, а в сочетании с гиперкалорийной диетой вызывало максимальный прирост его концентрации до значений, превышающих контрольные на 137%. Отмеченное выше действие 2,4-Д сопровождалось увеличением содержания провоспалительных ци-токинов ИЛ-6 и ФНО-а в 1,3-1,5 раза относитель-
дигиена и санитария. 2016; 95(5)
РРк 10.18821/0016-9900-2016-95-5-450-454_
Оригинальная статья
Таблица 2
Содержание общего холестерина, триацилглицеридов (ммоль/л), ХС ЛПВП (ммоль/л) и ХС ЛПНП (ммоль/л) в сыворотке крови крыс (М ± т)
Группы Общий холестерин Триацилглицериды ХС ЛПВП ХС ЛПНП ИА
1-я группа интактные - стандартный рацион 1,65 ± 0,20 1,32 ± 0,21 0,71 ± 0,09 0,34 ± 0,06 1,32
2-я группа интактные + липиды 2,63 ± 0,69 1,64 ± 0,19 0,67 ± 0,07 1,2 ± 0,29 2,93
3-я группа 2,4-Д - стандартный рацион 2,49 ± 1,01 1,29 ± 0,17 0,85 ± 0,08* 1,054 ± 0,04** 1,93
4-я группа 2,4-Д + липиды 2,85 ± 0,64* 1,89 ± 0,23* 0,57 ± 0,09 1,42 ± 0,03** 4,02
Примечание: * - достоверность различий (р < 0,05); ** - достоверность различий (р < 0,01) с группой 1.
но интактной группы, при этом высококалорийная диета сама по себе не приводила к их гиперпродукции. Выраженность процессов липопероксидации, оцениваемая по содержанию МДА как одного из конечных продуктов ПОЛ в сыворотке крови, была максимальной в группе животных, употреблявших 2,4-Д и жиры, что на 75% превышало контрольные значения.
Результаты биохимических исследований (табл. 2) демонстрируют повышение уровня ОХ на 60% в группе, употреблявшей жиры. Поступление 2,4-Д приводило к его увеличению на 51%, а совместно с гипержировым рационом - на 73% относительно интактной группы. Отмеченное увеличение содержания ОХ сопровождалось повышенным уровнем триацилглицеридов только в группах, содержавшихся на гиперкалорийном рационе, максимально на 43% у животных, употреблявших также 2,4-Д. Наряду с указанными изменениями уровней ОХ и ТГ содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в опытных группах менялось разнонаправленно. Так, поступление 2,4-Д сопровождалось ростом уровня ХС ЛПВП на 20% в условиях стандартного рациона и, напротив, его снижением на 20% при сочетании с употреблением жиров. Отмечена выраженная тенденция к повышению содержания ХС ЛПНП, в условиях гипержирового рациона в 3,5 раза, при применении гербицида в 3,1 раза, при их сочетании в 4,2 раза по сравнению с контролем. Индекс ате-рогенности (ИА), характеризующий соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций липидов, повышался во всех опытных группах в 1,5-3 раза относительно интактной группы.
При изучении некоторых показателей иммунной системы в группе животных, употреблявших с питьевой водой 2,4-Д, отмечено увеличение числа лейкоцитов на 22%, увеличение массы тимуса на 18%, сопровождающееся снижением количества тимоци-тов на 12% по сравнению с контрольной группой. Подобная зависимость повышения массы органа при уменьшении численности кариоцитов отмечена и для селезенки, тогда как численность клеток костного мозга в опытных группах оставалась неизменной.
Таким образом, результаты проведенной работы показали способность подострого воздействия гербицида 2,4-Д вызывать повышение массы тела и эпидидимального жира у животных, что сопоста-
вимо с влиянием высококалорийной диеты, а при их сочетанном применении отмечен максимальный прирост данных показателей, сопровождавшийся экспрессией уровня МДА в сыворотке крови. Повышение концентрации лептина в сыворотке крови было также закономерно максимальным при совместном применении гербицида и жиров в рационе, в то время как увеличение содержания ИЛ-6 и ФНО-а отмечено лишь под действием гербицида. Во всех экспериментальных группах повышался уровень ОХ, что сочеталось с увеличением концентрации ТГ только в условиях гиперкалорийного рациона. При разнонаправленном изменении уровня ХС ЛПВП выражена общая зависимость к повышению ХС ЛПНП. Установленное повышение индекса атерогенности относительно контроля во всех опытных группах, максимальное в 4-й группе, свидетельствует о развитии вторичной атерогенной дислипопротеинемии, причем повышение значений ИА происходило за счет преимущественного увеличения концентрации ХС ЛПНП, наиболее агрессивной атерогенной фракции, при разнонаправленном изменении концентрации ХС ЛПВП. Также при воздействии 2,4-Д было показано незначительное увеличение численности лейкоцитов и, напротив, снижение числа тимоцитов и кариоцитов в тимусе и селезенке.
Согласно источникам литературы, основным патогенетическим звеном ожирения является системный окислительный стресс [22] как центральное звено, инициирующее дефекты митохондриального окисления субстратов в жировой ткани [23]. На наш взгляд, результаты проведенной работы показали способность 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты при низко дозированном поступлении вызывать окислительный стресс, вероятно, за счет продукции АФК, усиливающийся в условиях гипержировой диеты, который, в свою очередь, способствует повышению массы тела и жира. Другим результатом можно считать наличие признаков хронического воспалительного процесса, проявляющегося в основном в клетках жировой ткани и иммунной системы [24, 25], одним из маркеров которого является экспрессия провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а. Активация процессов свободно-радикального окисления в условиях продолжительного воздействия токсиканта за счет гиперпродукции АФК ведет к ослаблению защитных систем клетки, что играет важную роль в клеточном опустошении органов иммунной системы [26].
Возможно также, что наличие примесей диоксина (по данным лаборатории Уфимского АО «Хим-пром», коммерческий препарат 2,4-Д содержит около 3,5% хлорфенолов и других хлорорганических соединений, включая диоксины в средней концентрации 30 нг/кг), характеризующегося чрезвычайно высокой биоактивностью, определяет ряд негативных эффектов, в том числе индукцию накопления гемопротеидов, в частности цитохрома Р-450 1А1. Данный цитохром - высокоспецифичная биомишень диоксина, субстрат-ферментный комплекс, включает в клетке губительный механизм трансформации части энергетических ресурсов в процесс одно-электронного окисления О2 с образованием АФК, активирующих процессы свободно-радикального окисления. Под действием диоксина разрушаются генетически контролируемые механизмы адаптации к кислородсодержащей внешней среде, а также происходит значительное подавление окислительно-восстановительных функций металлоферментов вследствие повышения окислительного потенциала клетки, приводящее к снижению иммунного статуса.
Известно также, что хлорфенолы, другой побочный продукт в синтезе 2,4-Д, подавляют транспорт электрона в цепи энергообеспечения клеток, что в присутствии диоксина ведет к более быстрому снижению защитных функций, высокой заболеваемости и истощению организма, вследствие чего хлорфено-лы являются разобщающими агентами значительно более опасными, чем хлорфеноксикислоты [27]. Таким образом, способность 2,4-Д активировать процессы свободно-радикального окисления, более выраженная в сочетании с гипержировой диетой, а также наличие высокотоксичных примесей, можно рассматривать в качестве механизма цитотоксично-сти данного соединения, обусловливающего установленные изменения липидного и иммунного статуса крыс.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литер ату р а
(п.п. 1-3, 5-15, 19-20, 22-25 см. Refererces)
4. Хаитов P.M., Игнатьева Г.И., Сидорович И.И. Иммунология. М.: Медицина; 2000.
16. Ахметченко З.А., Муфазалова Н.А., Муфазалова Л.Ф. Биологические эффекты хлорфеноксигербицидов. Фундаментальные исследования. 2014; (7-4): 817-24.
17. Муфазалова Н.А. Фармакологическая коррекция имму-но- и гепатотоксических эффектов ксенобиотиков. Уфа: РИО ГУП «Иммунопрепарат»; 2002.
18. Лебедева Е.Н., Красиков С.И., Чеснокова Л.А. Адипозо-патии как дисфункциональные нарушения жировой ткани и их связь с загрязнением окружающей среды. Экология урбанизированных территорий. 2013; (2): 34-40.
21. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск; 2000. 26. Михайлова И.В., Смолягин А.И., Красиков С.И., Караулов А.В. Комплексная оценка воздействия бензола на
Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2016; 95(5)
_DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-5-450-454
Original article
организм экспериментальных животных: иммунология, биохимия, микроэлементы. Физиология и патология иммунной системы. 2014; 18 (3): 3-10.
27. Фокин A.B., Коломиец А.Ф. Диоксин: Давно пора ударить в набат. Вестник академии наук СССР. 1991; (7): 99-115.
References
1. Baillie-Hamilton P.F. Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic. J. Altern. Complement. Med. 2002; 8 (2): 185-92.
2. Flegal K.M., Carrol M.D., Kuczmarski R.J., Johnson C.L. Overweight and obesity in the United States: Prevalense and trends, 1960-1994. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998; 22 (1): 39-47.
3. La Merrill M., Emond C., Kim M.J., Antignac J.P., Le Bizec B., Clément K. et al. Toxicological function of adipose tissue: focus on persistent organic pollutants. Environ. Health Perspect. 2013; 121 (2): 162-9.
4. Khaitov P.M., Ignat'eva G.I., Sidorovich I.I. Immunology [Immunologiya]. Moscow: Meditsina; 2000. (in Russian)
5. Luster M.I., Blank I.A., Dean J.H. Molecular and cellular basis of chemically induced immunotoxisity. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1987; 27: 23-49.
6. Bukowska B. Toxicity of 2,4-Dichlorophenoxyacetic Acid-Molecular Mechanisms. Polish J. of Environ. Stud. 2006; 15 (3): 365-74.
7. Brand R.M., Spalding M., Mueller C. Sunscreens can increase dermal penetration of 2,4-dichlorophenoxy-acetic acid. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2002; 40 (7): 827-32.
8. Waite D.T., Cessna A.J., Grover R., Kerr L.A., Snihura A.D. Environmental concentrations of agricul-tural herbicides: 2,-4-D and triallate. J. Environ. Qual. 2002; 31 (1): 129-44.
9. Venkov P., Topachka-Ancheva M., Georgieva M., Alexieva V., Karanov E. Genotoxic effects of substituted phenoxyace-tic acid. Arch. Toxicol. 2000; 74 (9): 560-6.
10. Bortolozzi A.A., Evangelista de Duffard A.M., Duffard R., Antonelli M.C. Effects of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid exposure on dopamine D2 -like receptors in rat brain. Neuro-toxicol. Teratol. 2004; 26 (4): 599-605.
11. Istl J., Kovalkoviuova K., Holovska V., Leggath J., Mikula I. Determination of the immunotoxic potential of pesticides on functional activity of sheep leukocytes in vitro. Toxicology. 2003; 188 (1): 73-81.
12. Tuschul H., Schwab C. Cytotoxic effects of the her-bicide 2,4-dichlorophenoxyacetic acid in HepG2 cells. Food Chem. Toxicol. 2003; 41 (3): 385-93.
13. Rosso S.B., Caceres A.O., de Duffard A.M., Duffard R.O., Quiroga S. 2,4-dichlorophenoxyacetic acid disrupts the cy-toskeleton and disorganizes the Golgi apparatus of cultured neurons. Toxicol. Sci. 2000; 56 (1): 133-40.
14. Andhi R., Wandji S., Snedeker S. Critical evalua-tion of cancer risk from 2,4-D. Rev. Environ. Contam. Toxicol. 2000; 167: 1.
15. Cduffie H.H., Pahwa P., McLaudhlin J.R., Spinelli J.J., Fin-cham S., Dosman J.A. et al. Non-Hodgkins lympho-ma and specific pesticide exposure in men: cross-Canada study of pesticides and health. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001; 10 (11): 1155-63.
16. Akhmetchenko Z.A., Mufazalova N.A., Mufazalova L.F. Biological effects hlorfenoksiherbicides. Fundamental'nye issledovaniya. 2014; (7-4): 817-24. (in Russian)
17. Mufazalova N.A. Pharmacological Correction of Immuno-and Hepatotoxic Effects of Xenobiotics [Farmakologiches-kaya korrektsiya immuno- i gepatotoksicheskikh effektov
гиена и санитария. 2016; 95(5)
DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-5-450-454_
Оригинальная статья
ksenobiotikov]. Ufa: RIO GUP «Immunopreparat»; 2002. (in Russian)
18. Lebedeva E.N., Krasikov S.I., Chesnokova L.A. Adipozopatii as dysfunctional violation of adipose tissue and their relation to environmental pollution. Ekologiya urbanizirovannykh territory 2013; (2): 34-40. (in Russian)
19. La Merrill M., Birnbaum L.S. Childhood obesity and environmental chemicals. Mt. Sinai J. Med. 2011; 78 (l): 22-48.
20. Ohkawa H., Ohishi N., Vagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal. Biochem. 1979; 95 (2): 351-8.
21. Volchegorskiy I.A., Dolgushin I.I., Kolesnikov O.L. Experimental Modeling and Laboratory Evaluation of Adaptive Reactions of the Organism [Eksperimental'noe modelirovanie i laboratornaya otsenka adaptivnykh reaktsiy organizma]. Chelyabinsk; 2000. (in Russian)
22. Weisberg S.P., Hunter D., Huber R., Lemieux J., Slaymaker S., Vaddi K. et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding. J. Clin. Invest. 2006; 116 (1): 115-24.
23. Keaney J.F., Larson M.G., Vasan R.S., Wilson P.W., Lipinska I., Corey D. et al. Obesity and systemic oxidant stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study. Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (3): 434-9.
24. Hirosumi J., Tuncman G., Chang L., Gorgun C.Z., Uysal K.T., Maeda K. et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature. 2002; 420 (6913): 333-6.
25. Rosen B.S., Cook K.S., Yaglom J., Groves D.L., Volanakis J.E., Damm D. et al. Adipsin and complement factor D activity: an immune-related defect in obesity. Science. 1989; 244 (4911): 1483-7.
26. Mikhaylova I.V., Smolyagin A.I., Krasikov S.I., Karaulov A.V. Comprehensive assessment of the impact of benzene in experimental animals: immunology, biochemistry, trace elements. Fiziologiya i patologiya immunnoy sistemy. 2014; 18 (3): 3-10. (in Russian)
27. Fokin A.B., Kolomiets A.F. Dioxin: It's time to hit the alarm. Vestnik akademii naukSSSR. 1991; (7): 99-115. (in Russian)
Поступила 14.01.15 Принята к печати 17.11.15
