CC BY
60
УДК 616. 153.915:612(085)
Н. И. Микуляк, Л. В. Ионичева, А. И. Микуляк, А. В. Антропова
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫХ И КОАГУЛЯЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ НООКЛЕРИНА
Изучено влияние нооклерина (деанола ацеглумата) - ноотропного препарата, по химической структуре близкого к естественным метаболитам головного мозга (ГАМК, глутаминовая кислота). Показано влияние препарата на сосуди-сто-тромбоцитарные и коагуляционные реакции крови. Изменение гемостаза объясняется гепатозащитными и антиоксидантными свойствами препарата, что создает резервы функциональной активности системы свертывания.
Современный этап развития химиотерапевтического метода лечения злокачественных новообразований заключается не только в создании новых, более эффективных противоопухолевых средств, совершенствовании схем и режимов их применения, но и в разработке фармакотерапевтических методов, позволяющих снизить повреждающее действие противоопухолевых препаратов на эпителиальные и мезенхимальные ткани и органы, повышая тем самым эффективность проводимого лечения [1, 2].
Для снижения токсического действия препаратов на организм в целом возможны следующие пути: исключение пороговых доз цитостатиков; комбинации противоопухолевых препаратов с различными механизмами действия; создание систем направленного транспорта; проведение детоксикацион-ной терапии; применение гепатопротекторов.
Согласно рекомендациям ВОЗ по оценке токсичности противоопухолевой терапии, разработана следующая корректировка доз цитостатиков в зависимости от функции печени:
1. Уменьшение дозы антрациклинов на 50 %, прочих цитостатиков - на 25 % при повышении уровня общего билирубина в 1,26-2,5 раза, трансаминаз -в 2,5 раза.
2. Уменьшение дозы антрациклинов на 75 %, прочих цитостатиков - на 50 % при повышении уровня общего билирубина в 2,6-5 раз, трансаминаз - в 5,1-10 раз.
При дальнейшем отклонении лабораторных показателей от нормального уровня рекомендуется активное симптоматическое лечение и прекращение противоопухолевой терапии.
Разработка оптимальных схем комбинации противоопухолевых препаратов с различными механизмами действия в настоящее время достаточно интенсивно развивается и внедряется в онкологическую практику. Что касается создания систем направленного транспорта противоопухолевых препаратов, то это является предметом исследований широкого круга ученых, работающих в различных областях онкологии.
Основное место в комплексной терапии заболеваний печени токсической этиологии, в том числе индуцированных противоопухолевой терапией, занимают гепатопротекторы - препараты, нормализующие строение, метаболизм и функцию печени [3, 4]. Универсальным механизмом действия гепато-протекторов является ингибирование ПОЛ - ведущего патологического про-
цесса при поражении печени токсической и инфекционной этиологии [5]. Ге-патозащитные средства (легалон, силибор, катерген и др.), содержащие полифенолы, обладают прямым антиоксидантным эффектом в результате способности отдавать ионы Н+ для восстановления токсических гидроперекисей полиеновых жирных кислот в безопасные оксикислоты [6]. Поскольку первичным результатом активации свободнорадикального окисления при поражении печени является деградация фосфолипидов мембранных структур ге-патоцитов, использование самих субстратов окисления, вводимых извне в качестве средств заместительной терапии, способствует коррекции липидной матрицы мембран. Нормальная организация мембран, воссоздаваемая фосфо-липидными препаратами (эссенциале, фосфолив, полиен, липостабил, липин, мега-липин, эссель-форте, фосфолип), ограничивает доступ свободных радикалов вглубь мембран к полиеновым жирным кислотам [7]. Липотропные средства - незаменимые факторы питания, относящиеся к витаминам и витаминоподобным веществам: холин, метионин, липоевая кислота, пангамат кальция, цианокобаламин, фолиевая кислота, экстракты и гидролизаты печени и др. - также влияют на состояние мембранных фосфолипидов. Биологическая функция их состоит в обеспечении формирования части фосфоглице-ролов, несущих остатки этаноламина, холина, серина, инозита и др. Так, ли-потропная активность холина объясняется тем, что он входит в состав молекулы лецитина и является одной из основных транспортных форм жиров, т.е. нормализует обмен жиров, способствует восстановлению функции печени [8]. Аналогичен механизм действия метионина. Липоевая кислота регулирует обмен глутатиона - одного из компонентов естественной антиокислительной системы организма. Серосодержащие препараты (цистамина гидрохлорид и унитиол) способствуют стабилизации фонда восстановленного глутатиона. Глутатионовая система защиты клетки от свободнорадикального окисления обеспечивается специальными ферментами: глутатионпероксидазой, глутати-онредуктазой и глутатион-8-трансферазой.
Препараты, оказывающие положительное влияние на гепатоциты при патологии печени, подразделяются на следующие группы [5]: 1) антиоксиданты (растительные полифенолы, витамины, тиолы и др.); 2) ингибиторы микросомальных ферментов печени, уменьшающие образование повреждающих метаболитов гепатотоксичных ксенобиотиков (дитиокарб, метирапо-ка тартрат и др.); 3) препараты, восстанавливающие целостность мембран ге-патоцитов (фосфолипидные препараты); 4) стимуляторы регенерации паренхимы печени (витамины, аминокислоты, индукторы метаболизма ксенобиотиков) [5].
Большое значение при лечении заболеваний печени придается использованию антиоксидантов и антирадикальных препаратов (супероксиддисму-таза, каталаза, церулоплазмин, глутатион, аминокислоты, токоферолы, фено-заны, ионол, селен, тиолы - унитиол, метионин и др.) [9-15].
Широко используются препараты фенольной природы в связи со способностью ингибировать ПОЛ: кверцетин, рутин, силимарин, катерген, лега-лон, силибор и др.[16, 17].
Наибольшее распространение получили средства, влияющие на процессы тканевого обмена: витамины А, С, Е, В2, В6, В12, фолиевая и липоевая кислоты, АТФ, кокарбоксилаза, гормональные препараты. И хотя фармакотерапевтиче-ская эффективность витаминных препаратов бесспорна, эти средства малоэффективны в острый период патологии [18] у детей с хроническим гепатитом В.
Весьма эффективным оказалось включение этих соединений в виде преперата «АК» в схему лечения больных злокачественными заболеваниями при проведении химиотерапии. «АК» комплекс, разработанный и предложенный белорусскими учеными Т. С. Морозкиной и В. Н. Суколинским, включает в себя витамин С (2,0 г, принимаемый в один-два приема), витамин Е (300-600 мг однократно), витамин А (100000 МЕ однократно в сутки). Комплекс употребляется в течение семи суток. При использовании препарата по приводимой схеме удается в 18 раз снизить токсичность химиотерапии [19].
Обобщая представленный материал, можно констатировать, что, несмотря на наличие большого числа гепатопротекторов и существующих методов фармакологической коррекции токсических повреждений печени при цитостатической терапии злокачественных опухолей, в онкологической практике не всегда удается добиться желаемого максимального терапевтического эффекта. Все это свидетельствует о нерешенности обсуждаемой проблемы и целесообразности ее дальнейшего развития, поскольку из числа препаратов с гепатозащитными свойствами, разрешенных к медицинскому применению, можно выделить сравнительно небольшую группу гепатопротекторов, оказывающих избирательное терапевтическое действие, причем ассортимент гепа-топротекторов, используемых в настоящее время в России, представлен в основном препаратами импортного производства, а их активность не всегда оказывается достаточной [5, 20].
Свободнорадикальная концепция канцерогенеза обосновывает потребность в препаратах, способных нормализовать активность антиоксидантной защиты и тем самым повышать резистентность неповрежденных тканей к токсическому воздействию химиопрепаратов [21, 22]. Поэтому в нашем эксперименте были выбраны препараты, обладающие как антиоксидантными свойствами, так и гепатопротекторными. Нами изучалось влияние нооклерина на систему гемостаза. Нооклерин был использован как органопротектор.
Нооклерин (деанола ацеглумат) - ноотропный препарат, по химической структуре близкий к естественным метаболитам головного мозга (ГАМК, глутаминовая кислота). Стимулирует процессы тканевого обмена, увеличивает амплитуду транскаллозального потенциала, улучшает организацию основного ритма ЭЭГ и сглаживает межполушарную асимметрию. Нооклерин обладает гепатозащитными свойствами. Показана эффективность препарата при нарушении оперативной деятельности. Улучшает адаптацию при преодолении больших расстояний, в условиях жары, холода, повышает работоспособность. Предполагают наличие антиоксидантных свойств препарата.
Материалы и методы исследования
Эксперименты были проведены на кроликах-самцах породы шиншилла массой 2,5-3,0 кг. В опытах использовали животных, не имевших внешних признаков каких-либо заболеваний. Все животные содержались в одинаковых условиях, на обычном пищевом режиме. Для получения статистически достоверных результатов группы формировали из десяти животных в каждой. Все исследования проводили в одно и то же время суток, с 8 до 12 часов, с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986).
Выполнены серии опытов, в которых изучалась реакция системы крови на фоне фармакологической коррекции нооклерином. В первой контрольной серии использовали здоровых животных. Нооклерин вводили по 120 мг/кг в/в через день в течение 29 суток.
Во всех сериях венозную кровь забирали до введения нооклерина на восьмые, 15-е, 22-е и 29-е сутки опыта из краевой вены уха кроликов. Исследовали абсолютное число тромбоцитов в 1 мкл крови по унифицированной методике в камере Горяева, абсолютное количество мегакариоцитов в 1 мкл пункта-та костного мозга в камере Фукс-Розенталя. Величины перечисленных показателей и систему гемостаза определяли унифицированными методами [23-26].
Статистическую обработку результатов экспериментальных исследований проводили с помощью i-критерия Стьюдента с применением поправки Бонферрони на персональном компьютере IBM PC/Pentium с использованием программы Microsoft Excel. Проверка нормальности распределения ввиду относительно малого количества данных производилась визуально по графикам на вероятностной бумаге, и наблюдавшаяся близость экспериментальных точек к прямой линии позволила не отвергать гипотезу о нормальности распределения. Вычисляли среднюю арифметическую выборочную (М), ошибку средней арифметической (m) и коэффициент достоверности (t). Степень достоверности различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходному результату, к показателю через восемь суток воздействия нооклерином, через 15 суток, через 22 суток и 29 суток. Явление считали достоверным при р менее
0,05 (0,01; 0,001).
Результаты и обсуждение
Изучение гемостаза при введении нооклерина показало, что время свертывания цельной крови после проведенного курса препарата соответствовало значениям контроля (табл. 1).
Таблица 1
Изучение влияния нооклерина на гемостаз крови кроликов в динамике
Коагулограмма Контроль 8-е сутки 15-е сутки 22-е сутки 29-е сутки
1 2 3 4 5 6
Время свертывания, мин 4,92 ± 0,07 4,92 ± 0,09 4,88 ± 0,07 5,0 ± 0,24 4,9 ± 0,19
Каолин-кефалиновое время, с 29,65 ± 0,43 30 ± 0,7 31,56 ± 0,54 21,9 ± 0,11 p < 0,001 27,6 ± 0,81 p < 0,05
Аутокоагулограм-ма, с 12,2 ± 0,26 17,5 ± 0,62 p < 0,001 13,7 ± 0,43 15,3 ± 0,57 15,4 ± 0,92
Протромбиновое время, % 100,2 ± 2,17 104,7 ± 0,82 109,25 ± 2,6 p < 0,05 113,93 ± 2,76 p < 0,001 112 ± 3,65 p < 0,05
Фибриноген, г/л 3,67 ± 0,13 4,76 ± 0,31 p < 0,05 5,05 ± 0,37 p < 0,001 4,8 ± 0,24 p < 0,05 6,2 ± 0,66 p < 0,001
Тромбиновое время, с 12,58 ± 0,17 15,3 ± 0,53 p < 0,001 15,7 ± 0,28 p < 0,001 14 ± 0,61 p < 0,05 14,36 ± 0,3 p < 0,001
Эуглобулиновый фибринолиз, мин 206 ± 4,9 204,63 ± 8,98 215,97 ± 5,83 242,2 ± 12,78 p < 0,05 217,3 ± 5,95
Продолжение табл. 1
1 2 3 4 5 6
Хагеман-зависимый фибринолиз, мин 10,78 ± 0,74 8,04 ± 1,15 7,63 ± 0,48 p < 0,05 7,0 ± 1,62 p < 0,05 2,16 ± 0,04 p < 0,001
О-фенантролиновый тест, X10-2/ л 5,8 ± 0,3 7,16 ± 0,12 p < 0,05 7,1 ± 0,48 p < 0,05 7,02 ± 0,12 p < 0,05 6,26 ± 0,07
Антитромбин III, % 102,7 ± 3,19 110 ± 3,1 119,3 ± 5,29 p < 0,05 120,4 ± 1,51 p < 0,001 124,9 ± 4,67 p < 0,001
Агрегация тромбоцитов с АДФ, сек 12 ± 0,3 15 ± 0,43 p < 0,001 18,0 ± 0,4 p < 0,001 17,6 ± 0,15 p < 0,001 21,3 ± 0,5 p < 0,001
Агрегация тромбоцитов с УИА, % 106 ± 1,42 87,59 ± 1,46 p < 0,001 93 ± 2,5 p < 0,001 85,87 ± 0,75 p < 0,001 63,99 ± 2,84 p < 0,001
Агрегация тромбоцитов с ристомицином, с 11 ± 0,07 11,0 ± 0,01 11,0 ± 0,03 11,7 ± 0,02 12,7 ± 0,1 p < 0,05
Тромбоциты/л 280 ± 4,71 210 ± 7,15 p < 0,001 200 ± 4,71 p < 0,001 200 ± 3,15 p < 0,001 200 ± 5,16 p < 0,001
Мегакариоциты/л 134,78 ± 5,88 84,58 ± 1,05 p < 0,001 99,31 ± 1,63 p < 0,001 4748,89 ± 1419,8 p < 0,01 319,44 ± 24,86 p < 0,01
Примечание: р - относительно контроля.
О первой фазе гемостаза - протромбинообразовании - судили по определению каолин-кефалинового времени и аутокоагуляционному тесту. Определение активированного парциального (частичного) тромбопласти-нового времени показало укорочение АЧТВ к третьей неделе исследования на 26,2 % (р < 0,001) и на 7 % (р < 0,05) на 29-е сутки. Для оценки максимальной тромбопластин-тромбиновой активности крови был использован аутокоагуляционный тест с определением времени достижения максимальной свертывающей активности. Время достижения максимальной активности свертывания удлинялось на 43,4 % (р < 0,001) через неделю после введения нооклерина. На 15-е сутки наблюдалось восстановление ау-токоагулограммы до уровня контроля с постепенным удлинением к 22-м и 29-м суткам исследования на 25,4 % (р > 0,05) и 26,2 % (р > 0,05). О второй фазе - тромбинообразовании - судили по протромбиновому времени (%). Протромбиновый индекс через две недели удлинялся на 9,7 % (р < 0,05) и до конца эксперимента сохранялся на уровне выше контрольного значения. О третьей фазе - фибринообразовании - судили по количеству фибриногена и определению тромбинового времени. Количество фибриногена при введении нооклерина стабильно повышалось в течение исследуемого периода: на 29,7 % (р < 0,05) при первом определении, на 37,6 % (р < 0,001) при втором, на 30,8 % (р < 0,05) при третьем и на 68,9 % (р < 0,001) в конце эксперимента. Имело тенденцию к удлинению тромбиновое время на 21,6 % (р < 0,001), 24,8 % (р < 0,001), 11,3 % (р < 0,05) и 14,1 % (р < 0,001) на восьмые, 15-е, 22-е и на 29-е сутки. О посткоагуляционном гемостазе судили по определению эуглобулинового и Хагеман-зависимого фибриноли-за. Время лизиса достоверно не отличалось при определении эуглобулино-вым методом и имело тенденцию к укорочению при определении Хагеман-
зависимого фибринолиза относительно контроля. Следует заметить, что у 1/4 животных на 28-е и 29-е сутки наблюдалось резкое угнетение фибринолиза, что проявлялось в удлинении времени Хагеман-зависимого фибринолиза свыше 20 и 40 мин. При введении нооклерина наблюдалось повышение уровня РФМК в течение всего периода исследования (p < 0,05). Анти-коагуляционную активность плазмы исследовали по определению гепарин-кофакторной активности антитромбина III. При введении нооклерина активность АТ III увеличивалась на 16,1 % (p < 0,05) на 15-е сутки, на 16,8 % (p < 0,001) на 22-е сутки и 21,6 % (p < 0,001) на 29-е сутки относительно уровня контроля. Для исследования нарушений тромбоцитарного гемостаза изучали агрегационную активность тромбоцитов с АДФ и проводили экспресс-оценку с универсальным индуктором агрегации (УИА). В течение всего экспериментального периода отмечалось более медленное образование агрегатов с УИА, что предполагает низкую активность тромбоцитов. Время агрегационной активности тромбоцитов с АДФ было выше нормы в течение всего периода наблюдения. Агрегация тромбоцитов с ристомици-ном не претерпевала изменений в течение длительного периода исследования, только на 29-е сутки наблюдалось удлинение на 15,5 % (p < 0,05). При введении нооклерина имело место снижения количества тромбоцитов в периферической крови и мегакариоцитов в костном мозге. На восьмые сутки после введения нооклерина количество тромбоцитов снизилось в 1,3 раза, в конце опыта составило 200,00 ± 5,16*103/мкл (против первоначальных 280,00 ± 4,71*103/мкл), но количество кровяных пластинок не превышало физиологическую норму.
В том же порядке изменялось абсолютное количество костномозговых мегакариоцитов. В первые 14 суток инъекции нооклерина вызвали достоверное сокращение численности мегакариоцитов пунктата от 134,78 ± 5,88/мкл до 84,58 ± 1,05/мкл (p < 0,001), что ниже контроля на 37,25 %, затем наблюдался выраженный прирост до 4748,89 ± 1419,88/мкл (p < 0,001) и в дальнейшем тенденция к нормализации. На 29-е сутки опыта показатель снизился до 319,44 ± 24,86/мкл (p < 0,01) мегакариоцитов, что достоверно превышало втрое первоначальный уровень.
Выводы
Таким образом, нооклерин стабилизирует процесс гемокоагуляции как по внешнему, так и по внутреннему механизму образования протром-биназы, повышает уровень фибриногена, замедляет все фазы свертывания крови, активирует Хагеман-зависимый фибринолиз, повышает антикоа-гуляционную активность плазмы. Нооклерин не оказывает влияния на количество тромбоцитов в периферической крови, но снижает их агрегаци-онную активность. Препарат после проведенного курса повышает количество мегакариоцитов в костном мозге в 2,4 раза. Препарат можно рекомендовать при патологических процессах, сопровождающихся повышенной активностью гемокоагуляционного потенциала, фибринолиза и при снижении функциональной активности печени. Можно предположить, что ноок-лерин является ингибитором перекисного окисления липидов, стабилизирует биологические мембраны, нормализует реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов, что приводит к улучшению кровообращения.
Список литературы
1. Богуш, Т. А. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от эксперимента - в клинику / Т. А. Богуш, Е. А. Богуш, Л. А. Дурнов // Вестник РАМН. - 2002. - № 1. - С. 37-41.
2. Переводчикова, Н. И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики / Н. И. Переводчикова // Современная онкология. - 2001. - Т. 3. - № 2.
3. Полунина, Т. Е. Острые лекарственные гепатиты / Т. Е. Полунина // Клиническая медицина. - 1989. - Т. 60. - № 2. - С. 119-121.
4. Румянцева, Ж. П. Экспериментальные поиски гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения / Ж. П. Румянцева // Фармацевтический журнал. - 1992. - № 3. - С. 43-49.
5. Саратиков, А. С. Новые гепатопротекторы природного происхождения / А. С. Саратиков, А. И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - № 1. - С. 8-11.
6. Бунятян, Н. Д. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы / Н. Д. Буня-тян, О. А. Герасимова, Т. С. Сахарова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - № 2. - С. 64-67.
7. Кунц, Э. «Эссенциальные» фосфолипиды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт) / Э. Кунц, К. Й. Гундерманн, Э. Шнайдер // Терапевт. архив. -1994. - № 2. - С. 66-72.
8. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - Харьков : Торсинг, 1998. - Т. 1-2. - 592 с.
9. Алимбаев, Е. А. Эффективность использования пищевого продукта экосорб в качестве энтеросорбента при острых экзогенных отравлениях / Е. А. Алимбаев, Т. З. Сейсембеков, Е. А. Кулакова [и др.] // V Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. - М., 1998. - С. 429-430.
10. Dhaunsi, G. S. Dismutase in rat liver peroxisomes. Biochemical and immunochemical evidence. / G. S. Dhaunsi, S. Gulati, A. K. Singh // J. Biol. Chem. - 1992. -V. 267. - P. 6870-6873.
11. Kawamoto, S. Inhibition of ischemia and reflow induced liver injury by an SOD deriwative that circulates found to albumin / S. Kawamoto, M. Inorue, S. Tashiro [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 1990. - Vol. 277. - P. 160-165.
12. Liou, W. Distribution of Cu Zn sureroxid dismutase in rat liver / W. Liou, L.Y. Chang, H. J. Geuze // Tree Rad. Biol. Med. - 1993. - V. 14. - P. 201-207.
13. Lee, Y. M. Effect of alpha-tocopherol on hepatic mixed function oxidase in hepatic ischemia-reperfusion / Y. M. Lee, M. G. Clemens // Hepatology. - 1992. - V. 15. -P. 276-281.
14. Mao, G. D. Superoxide-Dismutase (SOD) - catalase cojugates - role of hydrogenperoxide and the Fenton reaction in SOD toxicity / G. D. Mao, P. D. Thomas, G. D. Lo-paschuk [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - V. 268. - P. 416-420.
15. Ryuji, H. The role of alpha-tocopherol and allopurinol in lipid peroxidation and mitochondrial respiration in the ischemic rat liver / H. Ryuji // Nippon. Geka. Gakkai. Zasshi. - 1990. - V. 91. - P. 95-100.
16. Богородицкая, Л. А. Эссенциальные фосфолипиды и производные силима-рина в лечении хронических гепатитов / Л. А. Богородицкая, А. Я. Крюкова // V Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. - М., 1998. - С. 27-28.
17. Венгеровский, А. И. Влияние гепатопротекторов, содержащих полифенолы, на течение экспериментального хронического гепатита / А. И. Венгеровский, Н. О. Батурина, В. С. Чучалин [и др.] // Химико-фарм. журнал. - 1996. - № 2. - С. 3-4.
18. Губский, Ю. А. Коррекция химического поражения печени / Ю. А. Губский. -Киев : Здоров’я, 1989. - 168 с.
19. Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике : в 2-х т. / В. С. Камышников. - 2-е изд. - Минск : Беларусь, 2002. - Т. 2. -463 с.
20. Келейникова, Т. Т. Изучение гепатопротекторной активности мексидола при острых и хронических повреждениях печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. Т. Келейникова. - Саранск, 1998. - 22 с.
21. Донскова, Ю. С. Состояние антиоксидантной и иммунной систем у онколо-
гических больных на этапах хирургического лечения с интраоперационной радиотерапией / Ю. С. Донскова, Н. А. Осипова, Р. И. Якубовская [и др.] //
Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 3. - С. 67-70.
22. Киреев, Г. В. Зависимость перекисного окисления липидов при раке желудка от размеров опухоли / Г. В. Киреев, О. Ю. Баленков, Ф. К Шарипов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 12. - С. 20-34.
23. Балуда, В. П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В. П. Ба-луда [и др.]. - Томск, 1980.
24. Лычев, В. Г. Диагностика и лечение дисеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В. Г. Лычев. - Н. Новгород, 1998.
25. Справочник по клинико-лабораторной диагностике / под ред. В. С. Камышникова. -Минск, 2002.
26. Петрищев, Н. Н. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Н. Н. Петрищев, Л. Б. Па-паян. - Санкт-Петербург, 1999.
