CC BY
57
УДК 612.1; 616-006-085
Н. И. Микуляк
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕКСИДОЛА В ВОССТАНОВЛЕНИИ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА КРОВИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ С КАРЦИНОМОЙ УОКЕРА-256
Аннотация. Экспериментально изучено влияние мексидола на гемостаз экспериментальных животных с перевитой карциномой Уокера-256 при химиотерапии доксорубицином. Показано, что исследуемый препарат устраняет индуцированные опухолевым ростом и доксорубицином нарушения гемостаза, восстанавливает внешние и внутренние пути образования протромбиназы, повышает активность антитромбина III, снижает цитостатические проявления антибиотика, что проявляется в повышении количества тромбоцитов и их предшественников. Последнее предопределяет целесообразность использования мексидола в комплексной терапии при опухолевом росте и химиотерапии док-сорубицином.
Ключевые слова: мексидол, доксорубицин, сосудисто-тромбоцитарный и плазменный гемостаз.
Abstract. Experimentally studied the effect of Mexidol on hemostasis in experimental animals with implanted Walker-256 carcinoma during chemotherapy with doxorubicin. Shown that the study medication eliminates induced tumor growth and doxorubicin violation of hemostasis, restores the external and internal ways of organization of prothrombinase, increases the activity of antithrombin III, decreases cytotoxic manifestations of the antibiotic, which is manifested in increasing the number of platelets and their precursors. Last determines the feasibility of using Mexidol in the treatment of tumor growth and chemotherapy with doxorubicin.
Keywords: meksidol, doxorubicin, vascular-platelet and plasma hemostasis.
Несмотря на систематическое многолетнее снижение онкозаболеваемости и смертности от опухолей, для многих стран мира, включая Россию, эта патология остается одной из наиболее серьезных медицинских и социальноэкономических проблем [1, 2]. Успешное лечение таких больных зависит не только от совершенствования оперативной техники, но и от правильной и адекватной коррекции нарушений гомеостаза. Особый интерес представляют для специалистов перспективы лекарственного воздействия на систему свертывания, механизмы, поддерживающие жидкое состояние крови и фибрино-лиза для профилактики послеоперационных осложнений и развития вторичных опухолей. Накопленный экспериментальный и клинический материал свидетельствует о связи между опухолевым процессом и нарушениями функций этих систем [3-6]. В последние годы эта связь изучается в онкологии не только как теоретическая проблема.
Опухолевые клетки продуцируют специфический раковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активизирует Х фактор, термо- и кислотоустойчивый гликопротеид, превращающий фактор X в Ха непротеолитическим путем (присутствует в слизи муцинсекретирующих аденокарцином); опухолевый прокоагулянт - А-сериновую протеазу, которая независимо от тканевого фактора
и фактора У11а ведет к образованию фактора Ха, действуя аналогично змеиному яду, пептид-опухолевый фактор проницаемости, серотонин, влияющий на функциональный статус микроциркуляторного гемостаза и кровяных форменных элементов, активаторы и ингибиторы фибринолиза и противосверты-вающих механизмов и другие вещества [7-10]. На поверхности опухолевой клетки может синтезироваться протромбиназный комплекс за счет активации внешнего механизма гемокоагуляции.
При развитии опухолевого процесса отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационной способности, наблюдается извращенная реакция тромбоцитов на малые дозы АДФ [7, 11]. Обнаружено также, что у женщин с опухолью молочной железы повышение агрегации тромбоцитов наблюдается достоверно чаще, чем у больных раком желудка и толстой кишки: соответственно в 65,5 и 39,3 % случаев. При анализе агрегации тромбоцитов в зависимости от стадии опухолевого процесса обнаружено, что наиболее высокие показатели спонтанной и АДФ-индуцирован-ной агрегации отмечаются при II стадии опухолевого процесса, в то время как при III стадии эти показатели, а также адреналин-индуцированная агрегация снижаются, что можно объяснить применением анальгетиков, которые этот период болезни использовали все больные. Таким образом, повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов при опухолевом росте вносит свой вклад в формирование тромботического статуса и играет определенную роль в прогрессировании опухоли и ее метастазирова-нии [12-15].
Однако не все формы опухолей проявляются нарушениями свертывания крови в виде гиперкоагуляции, многие исследования показали развитие ДВС-синдрома, кровоточивости и кровоизлияний в головной мозг и другие органы [7, 11].
Экспериментально и клинически установлено, что при росте опухоли угнетаются противосвертывающие механизмы. Наиболее часто в патогенезе опухолевого роста имеет место снижение уровня антитромбина III за счет синтеза ингибиторов гепарина и антитромбина III (АТ III) и снижения синтеза самих антитромбинов. Важная роль антитромбина III в процессе гемостаза, его высокое диагностическое (риск тромбофилии при уровне антитромбина III в крови ниже 60 %) и терапевтическое (своевременное проведение заместительной терапии) значение обусловливают необходимость определения антитромбина III [13, 16].
При росте опухоли может наблюдаться как угнетение фибринолитиче-ской активности за счет снижения синтеза плазминогена и его активаторов, так и повышение ее активности в связи с попаданием в кровь протеолитиче-ских и фибринолитических ферментов, а также активаторов плазминогена из ткани опухоли [17]. От выраженности фибринолитической активности опухолевых клеток во многом зависит скорость распространения метастазов и дальнейшая судьба опухолевой клетки. В большинстве случаев установлено угнетение фибринолитической активности, что способствует росту, инвазии и метастазированию злокачественной опухоли. Многие авторы отрицают существование первичного фибринолиза у онкологических больных.
Вследствие повышения фибринолитической активности опухоли в сыворотке больных с раковыми заболеваниями появляются продукты деграда-
ции фибрина/фибриногена (пдф/ПДФ) (в 4-4,5 раза выше по сравнению со здоровыми людьми), увеличивается содержание Д-димера в сыворотке и других жидкостях - асцитическом и бронхиальном экссудате. Их уровень коррелирует со степенью распространенности опухолевого процесса [11]. ПДФ оказывают определенное действие на все звенья гемостаза - сосудистое, тромбоцитарное и коагуляционное. Мелкие пептиды, высвобождаемые в начале процесса расщепления, обладают вазоактивным действием. Они вызывают нарушение микроциркуляции и транскапиллярного обмена, увеличивают проницаемость сосудов, что приводит к выходу форменных элементов крови и белков плазмы за пределы сосудов. Кроме того, ранние ПДФ ингибируют полимеризацию фибрин-мономеров, вступая во взаимодействие с ними, благодаря чему нарушается образование фибрина. ПДФ обладают также выраженным антитромбиновым действием. Поздние ПДФ блокируют рецепторы мембраны тромбоцитов, вызывая их дисфункцию. Обнаружение повышенного уровня ПДФ всегда свидетельствует о наличии плазминемии. Установлено, что количество пдф/ПДФ коррелирует со степенью распространенности ракового процесса. Рекомендуется определять пдф/ПДФ с диагностической целью и для контроля лечения, т.к. нарушение равновесия может привести либо к развитию гиперкоагуляции, либо к гипокоагуляции.
Основным механизмом действия химиотерапии, применяемой при опухолевом росте, является повреждение опухолевой клетки за счет образования свободных радикалов [18]. Цепной характер свободнорадикальных реакций может приводить к неконтролируемому избыточному образованию свободных радикалов повсеместно. В этой связи применение антиоксидантов в процессе цитостатической терапии необходимо для снижения активности процессов свободнорадикального окисления. Одним из таких препаратов является мексидол. Являясь производным 3-оксипиридина, мексидол способен ингибировать процессы ферментативного и неферментативного перекисного окисления липидов (ПОЛ) за счет нейтрализации перекисных радикалов и активации супероксида дисмутаза (СОД) и других ферментов антиокислитель-ной системы [19-22].
Мы поставили цель изучить влияние мексидола в коррекции нарушений системы гомеостаза при экспериментальной неоплазии.
Материалы и методы исследования
Животные. Исследование было выполнено на 42 крысах популяции Вистар с перевивной опухолью Уокера-256 массой 180-230 г. Все экспериментальные животные содержались в условиях кафедры физиологии человека Пензенского государственного университета. Все исследования проводили с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986).
Препараты. Использовали готовые лекарственные формы цитостати-ков - доксорубицина гидрохлорид производства Эбеве (Австрия) и мексидол 5 % раствор в ампулах по 2 мл производства медико-биологических препаратов Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения РФ, г. Москва.
Систему гемостаза у животных изучали по унифицированным методикам с определением времени свертывания цельной крови, активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АЧТВ) по J. Caen et al. (1968); по аутокоагуляционному тесту (АКТ) по Brekarda et al. (1965), разработанному и модифицированному Л. З. Баркаганом (1972); по протром-биновому индексу по A. J. Qwick (1935); фибриногену по М. В. Рамплинг и П. Гаффней; тромбиновому времени по R. M. Biggs, R. G. Macfarlane (1962); по мономерным комплексам в плазме крови орто-фенантролиновым тестом по В. А. Елыкомову, А. П. Момоту (1987); по активности антитромбина III по V. Abildgaard et al. (1970) в модификации К. М. Бишевского (1983); Х11а зависимому фибринолизу по Г. Ф. Еремину, А. Г. Архипову (1982); по естественному лизису фибринового сгустка по М. А. Котовщиковой и Б. И. Кузнику (1962); по агрегации тромбоцитов под влиянием АДФ, агрегации тромбоцитов с универсальным индуктором агрегации (УИА), агрегации тромбоцитов с ристомицином по А. С. Шитиковой (1980).
Статистическую обработку результатов экспериментальных исследований проводили с помощью í-критерия Стьюдента на персональном компьютере IBM PC/Pentium с использованием программы Microsoft Excel. Степень достоверности различий показателей определяли в каждой серии по отношению к интактным животным (р0). Находили достоверность различий показателей в сериях цитостатической терапии с коррекцией и без коррекции (р0,рі). Явление считали достоверным прир менее 0,05 (0,01; 0,001).
Животным опытных групп противоопухолевый препарат вводили по схеме. Контрольной группе животных (n = 10) препараты не вводились и опухолевые клетки не перевивали. В опытных группах (n = 8) животных забивали через 24 ч после последнего введения.
Схема эксперимента представлена в табл. 1.
Таблица 1
Схема экспериментов по изучению отдельных показателей гемостаза при опухолевом росте '-256 и введении доксорубицина и мексидола
Экспериментальные группы Условное обозначение групп Схема введения препаратов
I - интактный контроль (крысы) (п = 10) ИК Препараты не вводили и опухолевые клетки не перевивали
II - карциносаркома Уокера-256 (крысы) (п = 8) W-256 1х106 опухолевых клеток '-256 трансплантировали под кожу хвоста
III - '-256, доксорубицин (крысы) (п = 8) W-256+ДР Так же, как в группе II, доксорубицин вводили 3-кратно, в/б, в дозе 5 мг/кг 1 раз в неделю
IV - '-256, мексидол (крысы) (п = 8) W-256+М Так же, как в группе II, мексидол в/б в дозе 5 мг/кг в течение трех недель
V - '256, доксорубицин, мексидол (крысы) (п = 8) W-256+ДР+М Так же, как в группе III, мексидол в/б в дозе 5 мг/кг в течение трех недель
Мы изучали изменение гемостаза у крыс при опухолевом росте и влияние мексидола на гемостаз при опухолевом росте и химиотерапии доксору-бицином. Результаты данного исследования сведены в табл. 2.
Таблица 2
Влияния мексидола на гемостаз крыс с '-256 при введении доксорубицина
Исследуемые показатели ИК '-256 '-256+ДР '-256+ МЕК '-256+ ДР+МЕК
Время свертывания крови, мин 3,8 ± 0,02 2,6 ± 0,1 p0 < 0,001 2,65 ± 0,27 p0 < 0,05 4,25 ± 0,05 Pl < 0,001 3,6 ± 0,076 p1 < 0,001
АЧТВ, с 49,12 ± 0,39 36,3 ± 0,96 p0 < 0,001 34,21 ± 0,63 p0 < 0,001 47,39 ± 0,35 p1 < 0,001 42 ± 0,35 p1 < 0,001
Аутокоагуло-грамма, с 7,2 ± 0,23 5,3 ± 0,77 p0 < 0,001 5,31 ± 0,5 p0 < 0,001 8,5 ± 0,1 p1 < 0,001 8,3 ± 0,82 p1 < 0,001
Протромбиновый индекс, % 80,2 ± 1,94 107,2 ± 1,27 p0 < 0,05 115 ± 1,0 p0 < 0,001 85,35 ± 0,48 p1 < 0,001 97,15 ± 1,82 p1 < 0,05
Фибриноген, г/л 3,78 ± 0,12 5,63 ± 0,06 p0 < 0,001 5,8 ± 0,04 p0 < 0,001 4,5 ± 0,05 p1 < 0,001 4,95 ± 0,03 p1 < 0,001
Тромбиновое время, с 28,23 ± 0,15 18,5 ± 0,5 p0 < 0,001 15,13 ± 0,06 p0 < 0,001 25,24 ± 0,17 p1 < 0,001 23,5 ± 0,09 p1 < 0,001
Эуглобулиновый фибринолиз, мин 120,6 ± 4,39 173 ± 10,1 p0 < 0,001 220 ± 4,01 p0 < 0,001 150 ± 19,2 p1 < 0,001 180,1 ± 1,68 p1 < 0,05
Хагеман зависимый фибринолиз, мин 5,6 ± 0,66 10,38 ± 1,73 p0 < 0,001 10,5 ± 0,32 p0 < 0,001 9,2 ± 1,32 8,5 ± 0,15 p1 < 0,05
Ортофенатроли-новый тест, х10-2/л 3,0 ± 0,7 7,0 ± 0,1 p0 < 0,001 7,25 ± 0,1 p0 < 0,001 5,0 ± 0,1 p1 < 0,001 5,62 ± 0,11 p1 < 0,001
Антитромбин III, % 98,52 ± 2,9 60,0 ± 2,6 p0 < 0,001 38,0 ± 2,8 p0 < 0,001 79,0 ± 0,8 p1 < 0,001 62,5 ± 0,3 p1 < 0,001
Агрегация тромбоцитов с АДФ, с 15,4 ± 0,3 12,5 ± 0,2 p0 < 0,001 15,4 ± 0,2 17,5 ± 0,26 p1 < 0,05 16,5 ± 0,1 p1 < 0,05
Агрегация тромбоцитов с УИА, % 90 ± 5,3 100 ± 1,5 p0 < 0,001 90,3 ± 1,8 90,2 ± 2,5 97 ± 0,9 p1 < 0,05
Агрегация тромбоцитов с ристомицином, с 11 ± 0,01 10 ± 0,05 8,5 ± 0,1 p0 < 0,001 10,5 ± 0,1 p1 < 0,05 9 ± 0,2
Тромбоциты, х109/л 189,25 ± 9,9 160 ± 5,5 p0 < 0,001 50 ± 2,5 p0 < 0,001 150 ± 5,5 p1 < 0,001 130 ± 6,8 p1 < 0,001
Мегакариоциты, х106/л 110,5 ± 5,1 90,5 ± 4,6 p0 < 0,05 20,5 ± 1,2 p0 < 0,001 100,5 ± 2,5 p1 < 0,001 90 ± 3,6 p1 < 0,001
Примечание. p0 - достоверность различий по отношению к данным интакт-ных животных; p1 - достоверность различий по отношению к данным животных, получавших доксорубицин.
Исследования показали, что при опухолевом росте '-256 у крыс активируются как внешние, так и внутренние механизмы свертывания крови (табл. 2), о чем свидетельствует укорочение времени свертывания крови на 31,6 %, АЧТВ на 26,1 %, АКТ на 26,4 %, удлинение ПТИ на 33,7 %. У животных с опухолью увеличивалась концентрация фибриногена на 48,9 % и снижалось тромбиновое время на 34,5 %. При росте опухоли угнетались фибри-
нолиз и антитромбиновая активность, о чем свидетельствует угнетение эуглобулинового и Ха зависимого фибринолиза на 43,4 и 85,4 %. Активность антитромбина III при росте опухоли снижалась на 39 %. В крови исследуемых животных мы определили повышенное количество растворимых фиб-рин-мономерных комплексов, их уровень увеличивался в 2,3 раза. Наши исследования показали, что у экспериментальных животных-опухоленосителей также угнеталось тромбоцитарное звено гемостаза, что проявилось в снижении агрегационной активности кровяных пластинок с АДФ на 19 %, с УИА и ристомицином на 10 %. Опухолевый рост приводил к уменьшению количества тромбоцитов в крови и мегакариоцитов в костном мозге на 15,5 и 18 %.
Изучение нами гемостаза при опухолевом росте и химиотерапии док-сорубицином показало также значительные отклонения в системе гемостаза. Исследование плазменного звена гемостаза показало, что на фоне доксоруби-цина активировалось внешнее звено свертывания крови опухоленосителей, протромбиновый индекс удлинялся на 43,4 % относительно интактного контроля. В крови животных исследуемой группы еще больше увеличивалась концентрация фибриногена (на 53,4 % относительно интактных животных). На фоне проводимой химиотерапии активность антитромбина снижалась в 2 раза относительно группы '-256 и в 3 раза относительного интактных животных. Еще больше проявлялся цитопенический синдром, который выражался в снижении количества тромбоцитов в крови в 3,2 раза и мегакариоци-тов в 4,4 раза по отношению к контрольной группе ('-256).
Использование мексидола показало восстановление тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза, что проявилось удлинением времени свертывания венозной крови на 35,8 %, АКТ на 56,3 %, снижения ПТИ на 22,28 %, активацией фибринолиза на 18,2 %, снижения РФМК на 22,49 %, восстановления антитромбинового потенциала крови на 64,5 % относительно животных '-256+ДР. Мексидол лимитировал потери тромбоцитов и мегакариоцитов, которые регистрировались в опытной группе '-256+ДР. Количество тромбоцитов и их предшественников возрастало в 2,6 и 4,4 раза.
Использование мексидола на фоне опухолевого роста показало удлинение времени свертывания венозной крови на 63,5 %, АЧТВ на 30,6 %, АКТ на 6,4 % относительно показателей при использовании химиотерапии без коррекции. Протромбиновый индекс восстанавливался на 20,4 %. Количество фибриногена в этой группе снижалось на 20,1 %, тромбиновое время удлинялось на 36,4 %. Мексидол восстанавливал эуглобулиновый и Ха зависимый фибринолиз на 13,3 и 11,4 %. В данной группе исследуемых животных снижались продукты деградации фибрина и фибриногена на 28,6 % и восстанавливался антитромбиновый потенциал крови на 31,7 % относительно животных '-256. Количество тромбоцитов и их предшественников регистрировалось такое же, как и в опытной группе '-256. Агрегационная активность кровяных пластинок не выходила за пределы интактного контроля, в группе с антибиотиком этот показатель свидетельствовал об увеличении их активности со всеми пробами.
Таким образом, наши исследования показали, что при опухолевом росте изменяется коагуляционный гемостаз - ускоряются внешние и внутренние механизмы образования протромбиназы, повышается концентрация фибрино-
гена, содержание РФМК на фоне снижения АТ III и угнетения фибринолиза.
Гиперкоагуляция при опухолевом росте является определяющим фактором
тромбоэмболических осложнений. Сочетанное применение мексидола восстанавливает тромбоцитарные и плазменно-коагуляционные звенья гемостаза.
Список литературы
1. Чисов, В. И. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы / В. И. Чисов [и др. ] // Казанский медицинский журнал. -2000. - № 4. - С. 241-246.
2. Sorensen, H. T. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism // H. T. Sorensen [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - V. 343. - P. 1846-1850.
3. Maiolo, A. Hemostasis and cancer: tumor cells induce the expression of tissue factor-like procoagulant activity on endothelial cells // A. Maiolo, A. Tua, G. Grignani // Haematologica. - 2002. - V. 87. - P. 624-628.
4. Mitchell, W. H. Coagulation problems in patients with cancer / W. H. Mitchel,
B. J. Parson, J. Althaus // Journal of Surgical Oncology. - 2006. - V. 13. - P. 323-327.
5. Piccioli, A. Idiopathic venous thromboembolism as a manifestation of cancer / A. Piccioli, P. Prandoni // Haemostasis. - 2001. - V. 31 (suppl 1). - P. 37-39.
6. Prandoni, P. How I treat venous thromboembolism in patients with cancer / P. Prandoni // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 4027-4033.
7. Маджуга, А. В. Патогенез, диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями / А. В. Маджуга, О. В. Симонова, А. Л. Елизарова // Проблемы гематологии и переливания крови. -2002. - № 1. - С. 84-85.
8. Mancuso, P. Resting and activated endothelial cells are increased in the peripheral blood of cancer patients / P. Mancuso [et al.] // Blood. - 2001. - V. 97. - P. 3658-3661.
9. Monreal, M. Occult cancer in patients with venous thromboembolism: which patients, which cancers / M. Monreal [et al.] // Thromb. Haemost. - 1997. - V. 78. -P. 1316-1318.
10. Poon, R. T.-P. Tissue Factor Expression Correlates with Tumor Angiogenesis and Invasiveness in Human Hepatocellular Carcinoma / R. T.-P. Poon [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2003. - V. 9. - P. 5339-5345.
11. Сомонова, О. В. Профилактика нарушений системы гемостаза у онкологических больных, получавших химиотерапию / О. В. Сомонова, А. В. Маджуга, А. Л. Елизарова, Г. Н. Зубрихина // IV Съезд онкологов и радиологов СНГ : тезисы докладов. - Баку, 2006. - С. 450-452.
12. Баркаган, З. С. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия: метод. указания / З. С. Баркаган, А. П. Момот, И. А. Татаненко. - М. : Нъюдиамед, 2003. - 120 с.
13. Баркаган, З. С. Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение / З. С. Баркаган, А. П. Момот, А. Н. Мамаев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 7. - С. 18-21.
14. Otten, H. M. Venous thromboembolism and occult malignancy // H. M. Otten, M. H. Prins // Thromb. Res. - 2001. - V. 102. - P. V187-V194.
15. Rickles, F. R. The role of the hemostatic system in tumor growth, metastasis, and angiogenesis; tissue factor is a bifunctional molecule capable of inducing both fibrin deposition and angiogenesis in cancer / F. R. Rickles, M. Shoji, K. Abe // Int. J. Hema-tol. - 2001. - V. 73. - P. 145-150.
16. Берковский, А. Л. Стандартизация коагулогического метода определения антитромбина и его применение в клинической практике / А. Л. Берковский, Е. В. Сергеева, А. В. Картошкинв, А. В. Суворов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 8. - С. 29-30.
17. Meijer-van Gelder, M. E. Urokinase-Type Plasminogen Activator System in Breast Cancer / M. E. Meijer-van Gelder [et al.] // Cancer Research. - 2004. - V. 64. -P. 4563-4568.
18. Von Tempelhoff, G. F. Blood coagulation during adjuvant epirubicin/cyclophosphamide chemotherapy in patients with primary operable breast cancer // G. F. von Tempelhoff [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1996. - V. 14. - P. 2560-2568.
19. Зубрихина, Г. Н. Окислительный стресс в тромбоцитах больных раком яичников в процессе химиотерапии / Г. Н. Зубрихина, Т. В. Давыдова, Н. Г. Кормош,
Э. Г. Горожанская // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 12. -С. 34-38.
20. Катикова, О. Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом / О. Ю. Катикова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - № 6. - С. 53-56.
21. Макаров, В. А. Влияние сочетанного применения ацетилсалициловой кислоты с антиоксидантами на клеточный и плазменный гемостаз / В. А. Макаров [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65. - № 6. -
С. 32-36.
22. Смирнов, О. Н. Влияние мексидола на показатели гомеостаза у больных раком молочной железы в процессе цитостатической терапии / О. Н. Смирнов [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 37-40.
Микуляк Надежда Ивановна
кандидат биологических наук, доцент, заведующая кафедрой физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет
E-mail: normphys@mail.ru
Mikulyak Nadezhda Ivanovna Candidate of biological sciences, associate professor, head of sub-department of human physiology, Medical Institute, Penza State University
УДК 616.31 Микуляк, Н. И.
Патогенетическое обоснование применения мексидола в восстановлении гемостатического потенциала крови у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256 / Н. И. Микуляк // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. -№ 1 (13). - С. 20-27.
