CC BY
21
УДК [616.61 -002.2:616.12-008.331.1 ]-08
0.1. Ромаданова
ЕФЕКТИВНІСТЬ КОРЕКЦІЇ КЛІТИННИХ МЕХАНІЗМІВ ПРОГРЕСУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ ХВОРОБИ НИРОК ПРИ ГІПЕРТОНІЧНІЙ ХВОРОБІ
Харківський національний медичний університет МОЗ України
Дослідження виконано у межах дисертаційної роботи «Клітинні механізми прогресування хронічної хвороби нирок та шляхи її корекції» та НДР Харківського національного медичного університету «Хронічна ниркова недостатність: предиктори прогресування та вторинна профілактика» (держреєстрація №0102и001863; 2004-2009 р.).
Вступ. Хронічна хвороба нирок (ХХН) залишається однією з актуальних проблем сучасної медицини [1]. Ниркові реєстри свідчать, що від 21,7% до 32,4% усіх випадків термінальної хронічної ниркової недостатності пов’язані з потребою удосконалення лікувальної тактики. Патогенез ХХН є предметом чисельних наукових досліджень у всьому світі [2]. Ключовим ланцюгом у розвитку ХХН розглядаються клітинні механізми, порушення локальної гемодинаміки та порушення клубочкової фільтрації. Останнім часом зростає інтерес до ролі цитокінів у прогресуванні ХХН, особливо так званих прозапальних цитокінів, що активують метаболізм сполучної тканини, стимулюють проліферацію фібробластів, епітеліальних клітин, мезенхіального матриксу, включаються як медіатори до ланок імунозапаль-них процесів [3]. Перелічене свідчить про необхідність поглибленого вивчення ефективності корекції клітинних механізмів прогресування ХХН, з метою віддалити розвиток ураження нирок, подовжити додіалізний період перебігу ХХН [4]. Саме тому, розробка концептуальної моделі та системи діагностичних і лікувальних технологій у хворих з первинними та вторинними гломерулярними ураженнями на основі клітинних механізмів з обґрунтуванням етапності клінічного моніторингу та лікувальної тактики щодо добору ефективних способів сповільнення прогресування ХХН є перспективною та актуальною задачею для нефрології, як наукової дисципліни та як сфери практичної клінічної діяльності [5]. Патогенетичні механізми розвитку гіпертонічної хвороби (ГХ) в сучасних уявлення щодо формування ХХН розгляда-
ються у якості вторинного гломерулярного ураження [6].
Мета дослідження полягала у порівняльному аналізі ефективності корекції клітинних механізмів прогресування хронічної хвороби нирок при гіпертонічній хворобі.
Об’єкт і методи дослідження. Оцінку ефективності корекції клітинних механізмів прогресування ХХН при ГХ виконано за результатами комплексного лікування 100 пацієнтів, розподілених на три групи: до першої ввійшли хворі з ХХН-І (2nI=30), до другої - з ХХН-ІІ (2nII=32), до третьої - з хХН-ІІІ (2nIII=38). При комплексному лікуванні застосовано три терапевтичних комплекси (ТК): першим (ТК ) передбачалось включення у терапію інгібіторів АПФ, другим (ТК2)
- інгібіторів АПФ у поєднанні зі статина-ми, третім (ТК3) - інгібіторів ангіотензинпе-ретворюючого ферменту (АПФ), статинів та кетоаналогу незамінних амінокислот (препарат Кетостерил). Розподіл хворих за комплексністю терапії наступний: при ХХН-І перший терапевтичний комплекс отримували 10, другий - 11, третій - 9 осіб; при ХХН-ІІ, відповідно 12, 9 та 11 осіб; при ХХН-ІІ - 14, 11 та 13 хворих.
У якості базових критеріїв оцінки значимості окремих клінічних та метаболічних показників використані показники: сили впливу фактора (л2; %) та його інформативності (I; біт), які обчислювалися за стандартною методикою [7,8] з використанням адаптованої у середовищі “EXCEL” комп’ютерної програми. При проведенні інформаційного аналізу використано дані попереднього (варіаційна статистика) клініко- статистичного аналізу.
Методологічною основою для визначення компонентної ефективності корекції стану клітинних механізмів прогресування ХХН обґрунтовано обрано статистичний апарат багатофакторного аналізу [9] в основі якого - інформаційні властивості окремих показників при їх комплексному урахуванні. Із урахуванням виразності та спрямованості змін аналізованих показників по кожній із клінічних підгруп хворих розраховано
клініко - інформаційні показники - коефіцієнти метаболічної ефективності терапії за формулою КМЕ = -рі-^2р, , де КМЕ - показник інформативності змін іго показника; рі - співвідношення рівня іго показника до та після лікування.
Для візуалізації даних, застосовано графічні форми у вигляді стовпчикових діаграм [10,11]. При аналізі результатів дослідження використовувалися ліцензовані програмні продукти (”STATISTICA”, “EXCEL” з додатковим набором програм [12,13]) на ПЕОМ, що дозволило забезпечити необхідну стандартизацію процесу та процедури клініко - статистичного аналізу отриманих клінічних даних.
Результати досліджень та їх обговорення. Рівень вмісту пухлиннонекротичного фактору (TNF-a) у порівнюваних групах хворих на ХГ з ХХН-І залежно від застосованої терапії коливався у межах від (39,5±2,8) до (38,3±2,9) пг/мл та у порівнянні з рівнем до початку лікування, достовірно (р<0,05) був меншим, як при застосуванні і АПФ - (39,5±2,8) пг/ мл, так і у разі їх поєднаного застосування зі статинами - (42,1±3,2) пг/мл та додаткового застосування кетостерилу - (38,3±2,9) пг/ мл. При ХХН-ІІ рівень вмісту TNF-a характеризувався коливаннями від (54,7±5,1) пг/ мл - при застосуванні ТК3 до (68,3±4,9) пг/ мл - при застосуванні ТК1. Достовірного його зниження (р<0,005) досягнуто лише в групі хворих з ХХН-ІІ, які отримували інгібітори АПФ, статини та кетостерил. При ХХН-ІІІ рівень вмісту TNF-a характеризувався коливаннями від (58,7±5,6) пг/мл - при застосуванні ТК3 до (71,4±5,3) пг/мл - при застосуванні ТК1. Достовірного зниження (р<0,05)
рівня TNF-a досягнуто в групах хворих з ХХН-ІІІ, які отримували інгібітори АПФ та статини і наявність ефекту в групі хворих, які отримували інгібітори АПФ, статини та кетостерил. Звертає увагу наявність достовірного (р<0,001) зниження TNF-a при застосуванні ТК2.
Рівень вмісту трансформуючого фактора росту (TGF-P1) у порівнюваних групах хворих на ХГ з ХХН-І залежно від застосованої терапії коливався у межах від (69,0±3,7) до (72,7±5,9) пг/мл та у порівнянні з рівнем до початку лікування, достовірно (р<0,05) був меншим лише при застосуванні іАПФ
- становив (69,0±3,7) пг/мл, тоді як у разі поєднаного застосування іАПФ зі статина-ми - (72,3±6,3) пг/мл, а при додатковому застосуванні кетостерилу - (72,7±5,9) пг/мл (табл.). При ХХН-ІІ рівень вмісту TGF-P1 характеризувався коливаннями від (73,8±6,7) пг/мл - при застосуванні ТК1 до (93,4±7,1) пг/ мл - при застосуванні ТК2. Достовірного його зниження (р<0,05) досягнуто лише в групах хворих з ХХН-ІІ, які отримували або іАПФ, або розширений включенням кетостерилу ТК. При ХХН-ІІІ рівень вмісту TGF-P1 характеризувався коливаннями від (109,7±6,9) пг/ мл - при застосуванні ТК3 до (112,9±5,7) пг/ мл - при застосуванні ТК1, однак достовірного зниження (р<0,05) рівня TGF-P1 не досягнуто в жодній із підгруп хворих на ХГ з ХХН-ІІІ. У цілому, ефективного зниження рівня TGF-P1 досягнуто лише у разі «ізольованого» застосування іАПФ (при ХХН-І та при ХХН-ІІ) та при ХХН-ІІ (р<0,001) у разі застосування ТК3.
Таблиця
Клітинно-метаболічні показники хворих на гіпертонічну хворобу залежно від комплексності терапії та стадії хронічної хвороби нирок
Клітинно-метаболічні індикатори оцінки корекції Групи хворих на гіпертонічну хворобу
XXH-I (2n =30) XXH-II (4=32) XXH-III (2nIII=38)
1 2 3 4
TNF-a до лікування, пг/мл 50,2±2,5 62,2±3,2 а 68,5±4,3 а
ТК1 абс, пг/мл 39,5±2,8 68,3±4,9 а 71,4±5,3 а
КМЕ, біт 0,44 0,12 0,06
ТК2 абс, пг/мл 42,1±3,2 59,7±4,6 58,3±4,3 с
КМЕ , біт 0,30 0,06 0,27
ТК3 абс, пг/мл 38,3±2,9 с 54,7±5,1 с 58,7±5,6 с
Кме, біт 0,51 0,21 0,26
TGF-P1 до лікування,пг/мл 79,2±5,1 98,4±4,5 а 117,0±3,4 а, б
ТК1 абс, пг/мл 69,0±3,7 с 73,8±6,7 с 112,9±5,7
КМЕ , біТ 0,23 0,55 0,05
ТК2 абс, пг/мл 72,3±6,3 93,4±7,1 111,7±8,2
КМЕ , біТ 0,14 0,08 0,07
ТК3 абс, пг/мл 72,7±5,9 89,7±3,2 с 109,7±6,9
КМЕ , біТ 0,13 0,15 0,10
МСР-1 до лікування,пг/мл 162,0±4,6 190,3±5,9 а 210,7±6,9 а, б
ТК1 абс, пг/мл 155,6±7,2 184,0±7,9 198,0±6,3
КМЕ , біТ 0,06 0,05 0,10
ТК2 абс, пг/мл 157,3±6,4 158,7±6,9 с 188,6±7,5 с
КМЕ , біТ 0,04 0,31 0,18
ТК3 абс, пг/мл 152,5±4,1 с 146,8±7,3 с 176,5±6,9 с
КМЕ , біТ 0,09 0,49 0,31
Швидкість клубочкової фільтрації до лікування, мл/хв 95,2±4,3 73,1±3,7 46,1±3,9
ТК1 абс, мл/хв 96,0±3,2 75,0±3,8 46,0±4,2
КМЕ , біТ 0,01 0,00 0,00
ТК2 абс, мл/хв 96,1±2,8 74,3±2,9 46,1±3,7
КМЕ , біТ 0,01 0,02 0,00
ТК3 абс, мл/хв 96,0±3,1 74,1±3,0 45,9±3,2
КМЕ , біТ 0,01 0,02 0,00
Вміст креатиніну у крові до лікування, мкл/л 110,5±8,7 352,9±12,4 а 376,4±21,7 аб
ТК1 абс, мкл/л 120,1±3,9 307,5±12,8 348,6±14,8
КМЕ , біТ 0,04 0,22 0,11
ТК2 абс, мкл/л 105,7±6,5 341,6±8,3 352,1±11,6
КМЕ , біТ 0,26 0,05 0,09
ТК3 абс, мкл/л 104,6±5,9 316,5±7,8 с 322,9±8,5 с
КМЕ , біТ 0,28 0,17 0,24
Вміст сечовини у крові до лікування, ммоль/л 6,82±0,76 12,8±3,2 а 14,5±0,93 а
ТК1 абс, ммоль/л 6,5±0,6 с 9,0±0,2 с 13,8±0,2
КМЕ , біТ 0,07 0,08 0,09
ТК2 абс, ммоль/л 5,7±0,2 с 11,6±0,3 14,2±0,1
КМЕ , біТ 0,30 0,16 0,03
ТК3 абс, ммоль/л 5,9±0,2 с 11,8±0,2 13,6±0,3
Кме, біт 0,24 0,13 0,10
Примітка: ТК1 - терапевтичний комплекс, що містить інгібітори АПФ; ТК2 - терапевтичний комплекс: інгібітори АПФ + статини; ТК3 - терапевтичний комплекс: інгібітори АПФ + статини + кетостерил; КМЕ - коефіцієнт метаболічної ефективності, біт; а - достовірність різниці у порівнянні з ХХН-І на рівні р<0,05; б - достовірність різниці у порівнянні з ХХН-ІІ на рівні р<0,05; с - достовірність різниці у порівнянні з показником до лікування.
Рівень вмісту моноцитарного хемоатрак-тантного протеїну (МСР-1) у порівнюваних групах хворих на ХГ з ХХН-І залежно від застосованої терапії коливався у межах від (152,5±4,1) до (157,3±6,4) пг/мл та у порівнянні з рівнем до початку лікування, достовірно (р<0,05) був меншим лише при застосуванні ТК3 - становив (152,5±4,1) пг/мл, тоді як у разі поєднаного застосування іАПФ зі статина-ми - (157,3±6,4) пг/мл, а при «ізольованому» застосуванні іАПФ - (155,6±7,2) пг/мл (див. табл. 1). При ХХН-ІІ рівень вмісту МСР-1 ха-
рактеризувався коливаннями від (146,8±7,3) пг/мл - при застосуванні ТК3 до (184,0±7,9) пг/мл - при застосуванні ТК1. Достовірного його зниження досягнуто в групах хворих з ХХН-ІІ, які отримували або іАПФ у поєднанні зі статинами (р<0,05), або розширений включенням кетостерилу ТК (р<0,001). При ХХН-ІІІ рівень вмісту МСР-1 характеризувався коливаннями від (176,5±6,9) пг/мл - при застосуванні ТК3 до (198,0±6,3) пг/мл - при застосуванні ТК1, однак достовірного зниження (р<0,05) рівня МСР-1 досягнуто, як і при
ХХН-ІІ, в підгрупах хворих, які отримували ТК2 чи ТК3. У цілому, ефективного зниження рівня МСР-1 досягнуто при всіх стадіях ХХН, однак при ХХН-І лише у разі застосування ТК3, тоді як при ХХН-ІІ та ХХН-ІІІ застосування іАПФ та статинів теж виявилося достовірно впливовим на рівень вмісту МСР-1 (р<0,05).
У хворих на ГХ з різними стадіями ХХН під впливом застосованої терапії не виявлено достовірних змін швидкості клубочкової фільтрації, її показники мали лише тенденцію до покращення (р>0,05), що не сягала статистично значимих відмінностей у порівнянні з первинними (до початку лікування) рівнями. Вміст креатиніну у крові хворих на ГХ з ХХН-І під впливом терапії також значимо не змінювався, тоді як при ХХН-ІІ виявлено достовірне зниження рівня вмісту креатиніну у разі застосування ТК3 у порівнянні з рівнем до початку лікування (відповідно (316,5±7,8) мкл/л та (352,9±12,4) мкл/л, р<0,001); аналогічної ефективності досягнуто і при ХХН-ІІІ у разі застосування ТК3 (відповідно (322,9±8,5) мкл/л та (376,4±21,73 мкл/л, р<0,001). Достовірного зменшення рівня вмісту сечовини у крові у хворих на ГХ з ХХН-І досягнуто при усіх застосованих ТК та у більшій мірі при ТК2 і ТК3, тоді як у хворих з ХХН-ІІ - при застосуванні ТК1.
Процес порівняльної оцінки ефективності лікування хворих на різних стадіях ХХН потребував застосування багатофакторно-го аналізу клітинно - метаболічних змін під впливом застосованих ТК, що забезпечено використання клініко - інформаційного аналізу.
За результатами такого аналізу вивчена ефективність впливу на клітинні індикатори прогресування ХХН залежно від комплексності терапії і з’ясовано, що при ХХН-І у хворих на ГХ ефективність корекції досягається застосуванням ТК2 (стабілізуючий ефект прогресування +7,0%; забезпечується застосуванням іАПФ у поєднанні зі статина-ми) та ТК3 (стримуючий ефект прогресування +27,0; забезпечується розширеним терапевтичним комплексом: іАПФ + статини + кетостерил).
При ХХН-ІІ у хворих на ГХ застосування іАПФ у поєднанні зі статинами є неефективним, тоді як ефективність корекції досягається застосуванням ТК1 (стабілізуючий ефект прогресування +3,0% - забезпечується застосуванням іАПФ), а стримуючий ефект прогресування +16,0% забезпечується розширеним терапевтичним комплексом: іАПФ + статини + кетостерил). При ХХН-ІІІ у хворих на ГХ стабілізуючий ефект прогресування +1,0%; забезпечується застосуванням ТК3.
Висновки.
1. Компонентний аналіз ефективності корекції клітинно-метаболічних порушень у хворих на ГХ з ХХН різних стадій при застосуванні розширеного терапевтичного комплексу (ТК3) показав, що при ХХН-І досягається достовірна ефективність впливу на стан клітинних механізмів прогресування ХХН, що пов’язується на 51,0% зі зменшенням рівня TNF-a та на 13,0% - за рахунок зменшення рівня TGF-P1 і на 9,0% - за рахунок впливу на рівень вмісту МСР-1. У цілому, вплив ТК3 на клітинні механізми ХХН слід вважати як такий, що гальмує прогресування захворювання, оскільки забезпечує не тільки корекцію клітинних механізмів але і позитивну динаміку функцій нирок.
2. При застосуванні ТК3 при ХХН-І у хворих з ГХ досягається стримуючий ефект щодо прогресування клітинно-метаболічих змін, що пов’язано на 49,0% зі зменшенням рівня МСР-1, на 21,0% - зі зменшенням рівня TNF-a та на 12,6% - за рахунок зменшення рівня TGF-P1.
3. При застосуванні ТК3 при ХХН-ІІІ у хворих на ГХ досягається стабілізуючий ефект щодо прогресування клітинно-метаболічих змін, пов’язаний на 26,0% зі зменшенням рівня TNF-a, на 31,0% - зі зменшенням рівня МСР-1 та на 10,6% - за рахунок зменшення рівня TGF-P1.
4. Ефективність корекції клітинних механізмів прогресування ХХН при ГХ визначається стадією ХХН та застосованим ТК, і у разі розширеного терапевтичного комплексу, що містить іАПФ, статини та кетоаналоги незамінних амінокислот, можливе досягнення гальмівного (для ХХН-І), стримуючого (для ХХН-ІІ) і стабілізуючого (для ХХН-ІІІ) ефекту, насамперед, за рахунок впливу на рівні вмісту TNF-a, МСР-1 та TGF-P1.
Перспективи подальших досліджень пов’язані з вивченням та порівняльним аналізом ефективності корекції клітинних механізмів прогресування ХХН при первинних та вторинних гломерулярних ураженнях.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Гублер Е.В. - Л.: Медицина, 1978.- 294 с.
2. Гублер Е.В. Клиническая патоинформатика в педиатрии / Гублер Е.В. - Л.: Медицина, 1992.- 211 с.
3. Доказательная медицина // Ежегодный международный справочник.- Вып.3. - Пер. с англ. - М.: Медиа-Сфера, 2004. - 687 с.
4. Информативность лабораторных технологий с позиций доказательной медицины / Эммануэль В.Л., Эммануэль Ю.В., Генкин А.А., Карпищенко А.И. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - №9. - С.8.
5. Колесник Н.А. Теория и практика доказательной медицины / Колесник Н.А. - К.: Здоров’я, 2006.- С.134.
6. Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием EXCEL / Лапач С.Н., Губенко А.В., Бабич П.Н. -К.: Моріон, 2001.- 408 с.
7. Пиріг Л.А. Патологія нирок у профілактичній та діагностично-лікувальній діяльності сімейного лікаря / Пиріг Л.А. // Сімейна медицина. - 2000. - №1(23). - С.45-48.
8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных (применение пакета прикладных программ STATIS-TICA) / Реброва О.Ю. - М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.
9. Семидоцька Ж.Д.Чинники прогресування хронічної ниркової недостатності / Семидоцька Ж.Д., Чернякова
І.О., Місюра О.І., Більченко О.С., Оспанова Т.С., Ромада-
нова О.І., Ентіна Т.К. // Акт. проблеми нефрології: Зб. наук. праць. - Київ, 2001. - Вип 6. - С.264-269.
10. Семидоцкая Ж.Д. Интерлейкины - маркеры течения хронической болезни почек / Семидоцкая Ж.Д., Оспанова Т.С., Ромаданова О.І., Чернякова И.А., Семирожкин В.В, Борзенко А.Б., Ромаданова О.И. // Матеріали Ill з’їзду не-фрологів України. - Луганськ, 2009. - С. 43-48.
11. Sappino A.P. Differentiation repertoire of fibroblastic cells: Expression of cytoskeletal proteins as marker of phenotypic modulations / Sappino A.P., Schurch W., Gabbiani G. // Lab Invest 1990;63:144-161.
12. Wang S. Connective tissue growth factor in tubulointer-stitial injury of diabetic nephropathy / Wang S., Dcnichilo M., Brubaker C., Hirschberg R. // Kidney, 2001. - №60. - С.96-105.
УДК [616.61 -oo2.2:616.12-oo8.331.1 ]-o8
ЭФФЕТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ Ромаданова О.И.
Резюме. По результатам комплесного обследования 100 пациентов на разных стадиях хронической болезни почек на фоне гипертонической болезни изучена эффективность применения расширенного терапевтического комплекса, в состав котрого входили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины и кетоаналоги незаменимых аминокислот. Доказано, что эффект на 49,0% связан с уменьшением уровня MСР-1, на 21,0% - с уменьшением уровня TNF-a и на 12,6% - за сет уменьшения уровня TGF-P1. Кроме того, эффективность коррекции клеточных механизмов прогрессирования ХБП при ГБ определяется стадией ХБП и проявляется тормозящим (для ХБП-І), сдерживающим (для ХБП-ІІ) и стабилизирующим эффектом (для ХБП-ІІІ) эффектами, в первую очередь, за счет влияния на уровень содержания TNF-a, MСР-1 та TGF-P1.
Ключевые слова: вторичные гломерулярные поражения, хроническая болезнь почек, кле-точно - молекулярные механизмы, эффективность коррекции.
UDC [616.61-oo2.2:616.12-oo8.331.1 ]-o8
The EFFICACY of CORRECTION of CELLULAR MECHANISMS of CHRONIC KIDNEY DISEASE PROGRESSION in IDIOPATHIC HYPERTENSIA Romadanova O. I.
Summary. The results of complex examination of 100 patients at different stages of chronic kidney disease at the background of idiopathic hypertensia made it possible to investigate the efficacy of comprehensive therapeutic complex administration which included angiotensin converting enzyme inhibitors, statins and ketoanalogue of indispensable aminoacids. The investigation proved that the efficacy is in 49 % connected with the decrease in MCP-1 level, in 21% is connected with the decrease in TNF-a level and in 12,6% due to the decrease in TGF- 1 level. Besides, the efficacy of correction of cellular mechanisms of chronic kidney disease progression in idiopathic hypertensia is determined by the stage of chronic kidney disease and is indicated by inhibiting (for chronic kidney disease-I), restraining (for chronic kidney disease-II), and stabilizing (for chronic kidney disease-III) effects first of all due to the influence on the contents levels of TNF-a, MCP-1 and TGF-pl.
Key words: secondary glomerular impairments, chronic kidney disease, cellular-molecular mechanisms, efficacy of correction.
Стаття надійшла 22.02.2010 р.
І83
