CC BY
504Эффективность терапии низкими дозами розувастатина
Ю.А. Карпов
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одним из наиболее распространенных заболеваний и главной причиной смертности как в России, так и за рубежом. На сегодняшний день распространенность ИБС в России составляет 13,5 ± 0,1%, а среди населения старше 70 лет достигает 50% [1]. Это более чем втрое превышает аналогичные показатели в США [1]. Доля смертности от болезней сердечно-сосудистой системы в нашей стране в 2006 г составила 56,5% в структуре смертности от всех причин, причем половина этих смертей приходится на долю ИБС [2].
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент-А-ре-дуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - статины - занимают одну из ведущих позиций в лечении ИБС, поскольку обеспечивают наиболее эффективную профилактику осложнений данного заболевания. В метаанализе B.M. Cheung et al. (2004), включившем 79494 пациента, было выявлено, что применение статинов у пациентов с ИБС снижает частоту “больших” неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 27%, частоту инсульта - на 18% и общую смертность - на 15% [3].
Особый интерес на сегодняшний день представляют статины последних поколений, наиболее активные в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Одним из таких препаратов является розувастатин [4]. Это полностью синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы IV поколения, разрешенный к применению в Российской Федерации в 2004 г. В нашей стране препарат зарегистрирован для использования при гиперлипидемиях 11а и 11б типа по Фредериксону, при семейной гомозиготной гиперхолестеринемии, для замедления прогрессирования атеросклероза и для первичной профилактики основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации).
Розувастатин - один из наиболее хорошо изученных статинов: для оценки его эффективности была выполнена крупномасштабная программа GALAXY, включившая 28 исследований, которые охватили более 67000 пациентов из 57 стран мира [5, 6]. В рамках этой программы изучался оригинальный препарат розувастатина - Крестор (AstraZeneca). Рассмотрим наиболее значимые исследования программы GALAXY
В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) сравни-
Юрий Александрович Карпов - профессор, первый заместитель генерального директора Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ.
вали эффективность различных доз розувастатина, аторва-статина, симвастатина и правастатина в снижении уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) плазмы крови [7]. Препараты назначали в дозах 10, 20, 40 или 80 мг/сут, за исключением правастатина, который не применялся в дозе 80 мг (применение препарата в этой дозе не было разрешено Управлением по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США). Таким образом, общее число групп составило 15. Критериями включения в исследование были возраст 18 лет и старше и гиперхолестеринемия (ХС ЛПНП 160-250 мг/дл). Пациенты (п = 2431) были рандомизированы в группы лечения соответствующим статином в течение 6 нед, после чего оценивали процентное снижение ХС ЛПНП в сравнении с исходным уровнем. Розувастатин в дозе 10 мг/сут снижал уровень ХС ЛПНП на 45,8% от исходного, для аторвастатина, симвастатина и правастатина в аналогичных дозах эти показатели составили 36,8; 28,3 и 20,1% соответственно; во всех случаях розувастатин статистически значимо превосходил по эффекту препараты сравнения (р < 0,001). Сходные результаты были получены и при сравнении более высоких дозировок исследуемых препаратов: снижение уровня ХС ЛПНП в группе розуваста-тина оказалось статистически более значимым, чем в группах остальных статинов. Более того, розувастатин в дозе 10 мг/сут оказался эффективнее, чем аторвастатин в дозе 20 мг/сут, а также симвастатин и правастатин в дозах 20 и 40 мг/сут. Розувастатин в дозе 20 мг/сут превосходил по эффективности остальные исследуемые статины в дозе 40 мг/сут и симвастатин в дозе 80 мг/сут. Розувастатин в дозе 40 мг/сут обеспечивал значимо более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП, чем аторвастатин и симваста-тин в дозе 80 мг/сут. Наиболее выраженное снижение уровня ХС ЛПНП (на 55% от исходного) было достигнуто на фоне приема розувастатина в дозе 40 мг/сут. Розувастатин был эффективнее препаратов сравнения и в плане воздействия на уровень триглицеридов, снижая его на 7,5% больше, чем симвастатин, и на 13,1% больше, чем правастатин. Кроме того, розувастатин статистически значимо повышал уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сравнении с остальными статинами (р < 0,001). Все исследуемые препараты хорошо переносились пациентами; количество неблагоприятных событий было сравнимым во всех группах, не различалось и число пациентов, вынужденных прекратить исследование из-за возникновения побочных эффектов.
Ґ
Атмосфер А. Новости кардиологии 1*2012 1 1
Таким образом, в исследовании STELLAR было продемонстрировано, что розувастатин в низких дозах не только не уступает по эффективности статинам предшествующих поколений, используемым в более высоких дозах, но даже превосходит их [7].
В другом крупном исследовании - MERCURY I (Measuring Effective Réductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY) - оценивалась возможность достижения целевых значений ЛПНП согласно критериям Экспертной группы по лечению взрослых Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III) (<116 мг/дл) на фоне терапии статинами [8, 9]. В это исследование было включено 3140 пациентов с гиперхоле-стеринемией, гипертриглицеридемией и атеросклерозом или ИБС, а также с сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Средний возраст больных составил 62 года. На I этапе исследования длительностью 8 нед пациентам назначали один из статинов: розувастатин в дозе 10 мг/сут, аторва-статин в дозе 10 или 20 мг/сут, симвастатин в дозе 20 мг/сут или правастатин в дозе 40 мг/сут. На II этапе, длительность которого составила также 8 нед, данная терапия продолжалась либо вместо аторвастатина 10 мг/сут, симвастатина 20 мг/сут и правастатина 40 мг/сут назначался розувастатин в дозе 10 мг/сут; вместо аторвастати-на 20 мг/сут - розувастатин в дозе 10 или 20 мг/сут. Оказалось, что у пациентов, которые перешли на прием розува-статина в дозе 10 мг/сут, целевые значения ХС ЛПНП достигались более часто, чем у пациентов, оставшихся на прежней терапии (86 и 80% соответственно в группе атор-вастатина, p < 0,05; 86 и 72% соответственно в группе сим-вастатина, p < 0,0001; 88 и 66% соответственно в группе правастатина, p < 0,0001). Аналогичный результат был получен и у пациентов, перешедших на прием розувастатина в дозе 20 мг/сут, в сравнении с продолжившими прием аторвастатина в дозе 20 мг/сут (90 и 84% соответственно, p < 0,01). Розувастатин хорошо переносился пациентами: ни у одного из них не развилась миопатия и не было зарегистрировано повышение активности печеночных ферментов.
Преимущества розувастатина перед другими стати-нами были продемонстрированы и в исследовании MERCURY II, в рамках которого было обследовано 1993 пациента [10]. Критериями включения являлись возраст 18 лет и старше, высокий риск ИБС, уровень ХС ЛПНП 3,36-6,46 ммоль/л, уровень триглицеридов <4,52 ммоль/л. На I этапе (8 нед) пациенты получали аторвастатин в дозе 10 или 20 мг/сут, либо симвастатин в дозе 20 или 40 мг/сут, либо розувастатин в дозе 20 мг/сут. Затем пациентов переводили на лечение розувастатином в дозе 10 или 20 мг/сут и по прошествии 8 нед оценивали процент лиц, у которых были достигнуты целевые значения ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л), в сравнении с показателями на I этапе терапии. В группе пациентов, переведенных с 10 мг/сут атор-вастатина на 10 мг/сут розувастатина, частота достижения
целевых значений ХС ЛПНП повысилась с 39 до 70%, у переведенных с 20 мг аторвастатина на 20 мг розувастатина -с 61 до 81%, у переведенных с 20 мг симвастатина на 20 мг розувастатина - с 33 до 70%. Розувастатин оказался эффективнее препаратов сравнения и в группе пациентов с очень высоким риском развития ИБС, у которых требовалось достижение уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л. При переводе с аторвастатина 10 мг/сут на розувастатин 10 мг/сут частота достижения указанного уровня ХС ЛПНП повысилась с 7 до 19%, при переводе с аторвастатина 20 мг/сут на розувастатин 20 мг/сут - с 13 до 25%, при переводе с симвастатина 20 мг/сут на розувастатин 10 мг/сут - с 1 до 17%, при переводе с симвастатина 40 мг/сут на розувастатин 20 мг/сут - с 10 до 34%. Во всех случаях различия были статистически достоверными. У пациентов с гипертри-глицеридемией (уровень триглицеридов >200 мг/дл) целевые значения ХС ЛПНП при переводе на розувастатин также достигались чаще, чем при предшествующей терапии.
Еще одно исследование, посвященное сравнению эффективности розувастатина и аторвастатина, - DISCOVERY (Direct Statin Comparison of LDL-C Values: an Evaluation of Rosuvastatin TherapY) - было выполнено в 2004 г. [11]. Пациенты с гиперхолестеринемией и высоким риском ИБС (n = 1024) получали розувастатин в дозе 10 мг/сут или аторвастатин в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед. Розуваста-тин в сравнении с аторвастатином статистически значимо снижал уровни ХС ЛПНП и общего ХС (p < 0,05), а также статистически значимо повышал уровень ХС ЛПВП. В группе розувастатина у большего количества пациентов достигались целевые значения ХС ЛПНП, определенные Европейскими рекомендациями по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний III пересмотра (2003 г.). Оба препарата хорошо переносились больными: число серьезных побочных эффектов не превышало 3% и было сравнимым в обеих группах.
В исследовании ECLIPSE (Evaluation to Compare LipidLowering Effects of Rosuvastatin and Atorvastatin In ForceTitrated Subjects) также сравнивали эффективность аторвастатина и розувастатина, но в отличие от представленных выше исследований проводилось титрование доз обоих препаратов: розувастатина - с 10 до 40 мг/сут, аторваста-тина - с 10 до 80 мг/сут [12]. Целевые значения ХС ЛПНП были достигнуты у 83,6% пациентов группы розувастатина и у 74,6% пациентов группы аторвастатина (p < 0,001).
В исследовании ORBITAL, которое включало 7598 пациентов с гиперхолестеринемией, была продемонстрирована эффективность низких доз розувастатина в снижении уровня ХС ЛПНП [13]. Целевые значения ХС ЛПНП после 24-недельного курса терапии розувастатином были достигнуты у 67% пациентов, причем большинство из них (69%) получали препарат в дозе 10 мг/сут и только у 31% потребовалось увеличение дозы до 20 мг/сут. При этом мероприятия, направленные на повышение приверженности пациентов к лечению (регулярные визиты в клинику, телефонные контакты, образовательные видеоролики и др.),
N
1 2 Атмосфер А. Новости кардиологии 1*2012
http://atm-press.ru
не привели к увеличению доли пациентов, у которых были достигнуты целевые значения ХС ЛПНП.
Особого внимания заслуживает исследование CORONA, в котором изучалась эффективность розуваста-тина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [14]. В исследование было включено 5011 пациентов 60 лет и старше с ХСН ишемической этиологии II—IV функционального класса по NYHA и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция изгнания <40%. для лиц со II функциональным классом фракция изгнания <35%). Пациенты были рандомизированы в группы розува-статина в дозе 10 мг/сут (n = 2514) и плацебо (n = 2497). Первичный исход исследования определялся как совокупность смерти от сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и инсульта. Средняя длительность наблюдения составила 32,8 мес.
На фоне терапии розувастатином было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП на 43,8% в сравнении с исходными значениями, тогда как в группе плацебо уровень ХС ЛПНП значимо не изменился. Уровень триглицеридов в группе розувастатина снизился на 20,5% в сравнении с показателем группы плацебо (р < 0,001). Концентрация ХС ЛПВП у пациентов, получавших розувастатин, повысилась на 5% относительно показателя группы плацебо (р < 0,001). Розу-вастатин также снижал уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) на 37,1% более выраженно, чем плацебо (р < 0,001).
Риск развития событий первичной конечной точки в группах розувастатина и плацебо не различался. Препарат не влиял и на функциональный класс ХСН. Вместе с тем в группе розувастатина было отмечено статистически достоверно меньшее число госпитализаций, чем в группе плацебо (4074 и 3694 соответственно, р = 0,007). На основании данных этого исследования P.K. Lorgelly et al. продемонстрировали, что терапия розувастатином способствует существенному уменьшению затрат на лечение ХСН, обусловленных повторными госпитализациями [15]. Кроме того, при вторичном анализе данных исследования было выявлено, что частота развития инфаркта миокарда и инсульта в группе розувастатина была несколько ниже, чем в группе плацебо. Следует отметить хорошую переносимость розу-вастатина: частота развития миопатии, а также повышения концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и креатин-фосфокиназы (КФК) более чем в 3 раза была сравнимой в обеих группах.
В крупном исследовании JUPITER изучалась эффективность розувастатина у лиц с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ [16]. Было обследовано 17802 пациента с уровнем ХС ЛПНП ниже 3,4 ммоль/л и уровнем высокочувствительного СРБ более 2,0 мг/л. Обследуемые лица получали розувастатин 20 мг/сут или плацебо, первичная конечная точка была комбинированной и включала инфаркт миокарда, инсульт, реваскуляризацию миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии или сердечно-сосудистую смерть. Исследование было прекра-
щено досрочно в марте 2008 г. ввиду явного преимущества розувастатина, период наблюдения составил 1,9 года. Розувастатин снижал уровень ХС ЛПНП на 50%, уровень СРБ - на 37%. Частота достижения первичной конечной точки составила 0,77 и 1,36 на 100 человеко-лет в группах розувастатина и плацебо соответственно (отношение рисков 0,56; 95% доверительный интервал 0,46-0,69; р< 0,00001). Частота развития отдельных компонентов первичной конечной точки также была статистически значимо и значительно ниже в группе розувастатина. Кроме того, розувастатин снижал частоту общей смертности (1,00 и 1,25 на 100 человеко-лет в сравнении с плацебо, отношение рисков 0,80; 95% доверительный интервал 0,67-0,97; р = 0,02). При этом частота развития побочных эффектов (миопатия, гепатопатия, рак) была сопоставимой в группах розувастатина и плацебо (р = 0,06).
Необходимо также отметить ряд исследований по изучению использования розувастатина у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа. Одним из первых исследований в этом направлении является COMETS (COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome) [17]. В нем принял участие 401 пациент с метаболическим синдромом; в течение первых 6 нед больные получали розувастатин в дозе 10 мг/сут, либо аторвастатин в дозе 10 мг/сут, либо плацебо. Впоследствии дозы статинов удваивались, а в группе плацебо назначался розувастатин в дозе 20 мг/сут. Суммарная длительность исследования составила 12 нед. Розувастатин в дозе 10 мг/сут снижал уровень ХС ЛПНП статистически более значимо, чем аторвастатин (41,7 и 35,7% соответственно, р < 0,001). По прошествии 12 нед розувастатин также оказался более эффективным в снижении ХС ЛПНП, чем аторвастатин (48,9 и 42,5% соответственно, р < 0,001). Розувастатин превосходил аторвастатин в повышении концентрации ХС ЛПВП и позволял достичь целевых значений ХС ЛПНП у большего числа пациентов.
В исследовании ANDROMEDA (A raNdomized, Doubleblind study to combare Rosuvastatin [10 & 20 mg] and atOrvastatin [10 & 20 Mg] in patiEnts with type II DiAbetes) сравнивалась эффективность розувастатина и аторваста-тина в снижении уровня ХС ЛПНП и СРБ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [18]. Целевые значения этих показателей были определены как ХС ЛПНП <70 мг/дл, СРБ <2 мг/л. В группе розувастатина целевые значения ХС ЛПНП и СРБ были достигнуты у статистически значимо большего числа пациентов, чем группе аторвастатина (58 и 37% соответственно, р < 0,001). Как и в большинстве исследований розувастатина, препарат применялся в низких дозах (10-20 мг/сут).
Исследование CORALL, выполненное в Нидерландах, также имело целью сравнить эффективность розувастати-на и аторвастатина в терапии сахарного диабета 2-го типа [19]. Розувастатин назначали в дозах 10, 20 или 40 мг, аторвастатин - в дозах 20, 40 или 80 мг. По всему спектру доз розувастатин превосходил аторвастатин в снижении
Атм^сферА. Новости кардиологии 1*2012 1 3
http://atm-press.ru
концентрации ХС ЛПНП, а также отношения апоВ/апоА1. При этом целевые значения ХС ЛПНП, определенные Американской диабетической ассоциацией (<2,6 ммоль/л), были достигнуты у 82, 84 и 92% пациентов, получавших ро-зувастатин в дозах 10, 20 и 40 мг/сут, соответственно. Оба исследуемых статина хорошо переносились больными.
Сходные результаты получены и в шведском исследовании URANUS. В нем приняло участие 465 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые были рандомизированы в группы аторвастатина и розувастатина [20]. Стартовые дозы обоих препаратов составили 10 мг/сут, впоследствии проводилось титрование доз: розувастатина - до 40 мг/сут, аторвастатина - до 80 мг/сут. Как во время приема начальной дозы (4 нед), так и в период титрования (12 нед) розу-вастатин статистически значимо превосходил аторваста-тин в снижении уровня ХС ЛПНП (р < 0,0001). Розувастатин в дозе 10 мг/сут позволял достичь целевых значений ХС ЛПНП у значительно большего числа пациентов, чем атор-вастатин в аналогичной дозе (81 и 65% соответственно, р < 0,001). Превосходство розувастатина по этому показателю сохранялось и в течение всего исследования (к концу 16-й недели - 94 и 88% соответственно, р < 0,05).
Особый интерес вызывают исследования по изучению розувастатина, в которых первичной конечной точкой является не динамика лабораторных показателей или неблагоприятные сердечно-сосудистые события, а результаты инструментальных исследований. Прежде всего следует отметить исследование ASTEROID, в котором изучалось влияние длительной терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут на размеры атеросклеротической бляшки (АСБ) [21]. В исследование было включено 507 пациентов в возрасте 18 лет и старше с коронарным атеросклерозом, им исходно выполнялись коронарография и внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ). Критериями включения являлись наличие хотя бы одного стеноза любой коронарной артерии >20% и стеноза левой коронарной артерии <50% по данным коронарографии, минимальная длина АСБ 40 мм и наличие стеноза пораженного сосуда не более 50% по данным ВСУЗИ. Из исследования исключались пациенты, которым выполнялась реваскуляризация миокарда или ангиопластика на целевом сосуде, а также лица с неконтролируемым уровнем триглицеридов (>5,7 ммоль/л) и деком-пенсированным сахарным диабетом (гликированный гемоглобин >10%). После 24-недельного курса терапии розува-статином в дозе 40 мг/сут повторно выполнялись корона-роангиография и ВСУЗИ.
Как и в рассмотренных выше исследованиях, розува-статин продемонстрировал высокую гиполипидемическую эффективность: уровень ХС ЛПНП на фоне терапии препаратом снизился на 53,3%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 13,8%. Лечение розувастатином способствовало статистически значимому уменьшению процента стеноза целевого сосуда: с 37,4 ± 8,4 до 36,0 ± 10,1% (р < 0,001). Минимальный диаметр просвета сосуда увеличился с 1,65 ± 0,36 до
1,68 ± 0,38 мм (р < 0,001). У подавляющего большинства
обследованных пациентов (96,9%) диаметр стеноза уменьшился, причем у 7,5% его снижение составило >10% от исходного уровня. Минимальный диаметр просвета сосуда повысился на 2 мм и более у 12,1% пациентов, менее чем на 2 мм - у 81,9% пациентов и снизился только у 6%. Более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП ассоциировались с более значимым уменьшением размера стеноза.
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании METEOR оценивали влияние розувастатина на прогрессирование толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий [22]. В исследовании приняли участие 984 пациента в возрасте 45-70 лет (средний возраст 57 лет), критериями включения являлись низкий 10-летний риск ИБС по Фремингемской шкале (<10%), ТКИМ 1,2-3,4 мм и повышенный уровень ХС. В течение 2 лет пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сут (n = 702) или плацебо (n = 282). На фоне терапии розувастатином уровень ХС ЛПНП снизился на 49% в сравнении с показателем группы плацебо (р < 0,001), уровень ХС ЛПВП повысился на 8% (р < 0,001). Регресс атеросклеротического поражения сонных артерий был статистически значимым: изменения максимальной ТКИМ, измеренной в 12 участках сонных артерий, составили -0,0014 мм/год в группе розувастатина и 0,0131 мм/год в группе плацебо (р < 0,001). Препарат хорошо переносился пациентами - частота нежелательных явлений в обеих группах (повышение концентрации АЛТ КФК и др.) была сопоставимой.
В исследовании ORION изучали влияние розувастатина на морфологию и состав АСБ сонных артерий у пациентов с умеренно выраженной гиперхолестеринемией [23]. Было обследовано 43 пациента с уровнем ХС ЛПНП 100-250 мг/дл и стенозом сонных артерий 16-79% по данным дуплексного ультразвукового сканирования. Пациентов рандомизировали в группы низких (5 мг) и высоких (40-80 мг) доз розувастатина. Длительность лечения препаратом составила 2 года, объем АСБ оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии высокого разрешения (1,5 Тл).
Статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП было достигнуто в обеих группах (в группе низких доз - на 38,2%, в группе высоких доз - на 59,9%, в обоих случаях р < 0,001). Спустя 24 мес ни в одной из групп не было отмечено статистически значимого изменения объема АСБ. У пациентов, имевших АСБ с некротическим ядром, богатым липидами, количество таких бляшек снизилось на 41,4% (р = 0,005). Такие бляшки имеют наиболее высокий риск разрыва, поэтому снижение их количества может быть одним из механизмов уменьшения частоты тромботических осложнений, которое было продемонстрировано в исследованиях с жесткими конечными точками (смертность и сердечно-сосудистые осложнения).
Недавно завершилось исследование SATURN (Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: effect of Rosuvastatin versus AtorvastatiN), в котором сравнивалась
N
эффективность розувастатина и аторвастатина в снижении объема АСБ [24, 25]. В нем приняло участие 1039 пациентов с ИБС, подтвержденной по данным коронароан-гиографии. Одна группа получала розувастатин в дозе 40 мг/сут, другая - аторвастатин в дозе 80 мг/сут, длительность наблюдения за пациентами составила 104 нед. Первичной конечной точкой являлся процент просвета сосуда, занимаемый атеромой (percent atheroma volume, PAV), вторичной - нормализованный общий объем атеромы (normalized total atheroma volume, TAV).
Розувастатин более выраженно снижал уровень ХС ЛПНП, чем аторвастатин: уровень ХС ЛПНП по окончании курса терапии составил 62,6 и 70,2 мг/дл соответственно (р < 0,001). Более значимое повышение уровня ХС ЛПВП также было отмечено в группе розувастатина (50,4 и 48,6 мг/дл соответственно, р = 0,01). PAV снизился на 0,99% в группе розувастатина и на 1,22% в группе аторвастатина, различие оказалось статистически недостоверным (р = 0,17). Вместе с тем TAV более значимо снизился в группе розувастатина, чем в группе аторвастатина (на 6,39 и 4,42 мм3 соответственно, р = 0,01). Снижение объема атеромы было отмечено у большинства пациентов в обеих группах. PAV снизился у 63,2% пациентов группы аторвастатина и у 68,5% больных группы розувастатина (р = 0,07). Для TAV эти цифры составили 64,7 и 71,3% соответственно (р = 0,02). Таким образом, несмотря на более выраженный эффект розувастатина в отношении нормализации липидного спектра, снижение объема АСБ на фоне терапии обоими препаратами было одинаковым.
Можно заключить, что в исследованиях с инструментальными конечными точками терапия розувастатином была высокоэффективной в снижении выраженности атеросклероза. Хотя в большинстве приведенных клинических исследований этой группы применялись высокие дозы ро-зувастатина, было продемонстрировано, что даже минимальные дозы препарата (5 мг/сут) способствуют значимому снижению уровня ХС ЛПНП и повышению уровня ХС ЛПВП [23].
Заслуживает упоминания еще одно исследование розувастатина в рамках программы GALAXY - AURORA [26, 27]. Это двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, проводившееся в 280 исследовательских центрах 25 стран, включало пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) в возрасте 50-80 лет (n = 2776). Пациенты получали розувастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо в течение 3,8 года. Комбинированной первичной конечной точкой была сердечно-сосудистая смерть, а также нефатальные инфаркт миокарда или инсульт; вторичная конечная точка определялась как смерть от всех причин, а также отдельные кардиальные и васкулярные события. Снижение уровня ХС ЛПНП на фоне терапии розувастатином составило 43% уже через 3 мес терапии и оставалось таким же (42,9%) к моменту окончания исследования. Кроме того, в группе ро-зувастатина статистически значимо в сравнении с пока-
зателем группы плацебо снизился уровень СРБ - на
11,5% (р < 0,001).
События первичной конечной точки развились у 396 пациентов группы розувастатина и у 408 пациентов группы плацебо (р = 0,59), не было отмечено превосходства розувастатина и при оценке отдельных компонентов первичной конечной точки. Не было также зарегистрировано значимых различий по показателю общей смертности (13,5 и 14,0 событий на 100 пациенто-лет, р = 0,51). Следовательно, розувастатин не принес дополнительной пользы у пациентов с терминальной ХПН, несмотря на статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП и СРБ. Было выдвинуто предположение, что причина отсутствия эффекта розувастатина у данной категории больных заключается в различных механизмах развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с терминальной ХПН и у лиц в общей популяции [27].
Помимо исследований программы GALAXY необходимо также отметить российское исследование РОЗА, в котором изучалась эффективность розувастатина (Крестор) у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом [28]. В нем приняло участие 299 пациентов из 19 городов России. Критериями включения являлись леченая артериальная гипертензия и дислипидемия (общий ХС >6,5 ммоль/л, или ХС ЛПНП >4,0 ммоль/л, или ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин). Розувастатин назначали в дозе 10 мг/сут, через 4 нед дозу препарата увеличивали до 20 мг/сут, если не достигались целевые значения ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л, ХС ЛПВП >1,0 ммоль/л у мужчин и >1,2 ммоль/л у женщин). Суммарная длительность курса терапии составила 12 нед. Статистически значимое изменение всех показателей липидного спектра было зарегистрировано уже к концу 4-й недели, в последующие 8 нед отмечалось дополнительное снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП, триглицеридов и повышение уровня ХС ЛПВП. Важно отметить, что дальнейшее улучшение параметров липидного спектра с 4-й по 12-ю неделю наблюдалось и у тех пациентов, которым не потребовалось увеличение дозы препарата до 20 мг/сут. Средняя доза розувастатина в исследовании составила 11,3 ± 3,6 мг/сут. Целевые значения ХС ЛПНП были достигнуты у 59% больных, ХС ЛПВП -у 80%, триглицеридов - у 68%. При этом у 83% пациентов нормализация липидного спектра произошла на фоне терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут. Розувастатин продемонстрировал отличную переносимость: ни у одного из пациентов не было отмечено повышения уровня АЛТ, ас-партатаминотрансферазы или КФК более чем в 3 раза, что потребовало бы отмены препарата. Кроме того, ни у одного из пациентов не наблюдалось статистически значимого повышения уровня креатинина или глюкозы крови. Приверженность к терапии розувастатином, оцененная по 5-балльной шкале, была очень высокой (98%).
Резюмируя вышеизложенное, можно отметить, что оригинальный розувастатин продемонстрировал высокую ги-
с
Атм^сферА. Новости кардиологии 1*2012 1 5
http://atm-press.ru
полипидемическую эффективность и хорошую переносимость во всех рассмотренных исследованиях. Существенным преимуществом розувастатина является то, что нормализация показателей липидного спектра происходит даже на фоне лечения минимальными дозами препарата. Розу-вастатин можно назначать как лицам с ИБС или высоким риском этого заболевания, так и пациентам с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией. Особенно важно то, что розувастатин в низких дозах (10-20 мг/сут) превосходит по эффективности статины предшествующих поколений, используемые в средних и даже высоких дозах [7]. Отсутствие различий между розувастатином и плацебо по частоте побочных эффектов было установлено во всех плацебоконтролируемых исследованиях программы GALAXY, что является еще одним доводом в пользу широкого применения розувастатина.
Таким образом, лечение низкими дозами оригинального розувастатина на сегодняшний день является оптимальным выбором терапии у широкого круга кардиологических и терапевтических пациентов. Следует отметить, что все крупные многоцентровые рандомизированные клинические исследования, представленные в данной статье, проведены с использованием оригинального розувастатина (Крестора). В полной мере переносить результаты этих клинических исследований на генерические розувастати-ны не представляется возможным.
Список литературы
1. Шальнова С.А., Деев А.Д. // Тер. архив. 2011. Т. 83. № 1. С. 7.
2. Акчурин РС. и др. // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2008.
№ 7(6). Прилож. 4.
3. Cheung B.M. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. V. 57. № 5.
P. 640.
4. Сусеков А.В. и др. // Тер. архив. 2003. № 2. С. 81.
5. Schuster H., Fox J.C. // Exp. Opin. Pharmacother. 2004. V. 5. № 5. P 1187.
6. Schuster H. // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2007. V. 5. № 2. P. 177.
7. Jones PH. et al. // Am. J. Cardiol. 2003. V. 92. № 2. P 152.
8. National Cholesterol Education Program, NIH Publication No. 01-3670, May 2001.
9. Schuster H. et al. // Am. Heart J. 2004. V. 147. P 705.
10. Ballantyne C.M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. V. 52. P 626.
11. Strandberg T.E. et al.; DISCOVERY study group // Clin. Ther. 2004. V. 26. № 11. P 1821.
12. Faergeman O. et al.; ECLIPSE Study Investigators // Cardiology.
2008. V. 111. № 4. P 219.
13. Riesen W.F. et al.; ORBITAL trialists // Swiss Med. Wkly. 2008. V. 138. № 29-30. P 420.
14. KjekshusJ. et al.; CORONA Group // N. Engl. J. Med. 2007. V. 357. № 22. P 2248.
15. Lorgelly PK. et al.; CORONA Study Group // Eur. J. Heart Fail.
2010. V. 12. № 1. P 66.
16. Ridker PM. et al.; JUPITER Study Group // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P 2195.
17. Stalenhoef A.F. et al. // Eur. Heart J. 2005. V. 26. № 24. P. 2664.
18. Betteridge D.J. et al. // Am. J. Cardiol. 2007. V. 100. P 1245.
19. Wolffenbuttel B.H.R. et al. // J. Inter. Med. 2005. V. 257. P 531.
20. Berne C., Siewert-Delle A.; URANUS study investigators // Cardiovasc. Diabetol. 2005. V. 4. P. 7.
21. Ballantyne C.M. et al. // Circulation. 2008. V. 117. P 2458.
22. Crouse J.R. 3rd. et al.; METEOR Study Group // JAMA. 2007. V. 297. № 12. P 1344.
23. Underhill H.R. et al. // Am. Heart J. 2008. V. 155. № 3. P 584. e1-8.
24. Nicholls S.J. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2011. V. 27. № 6. P 1119.
25. Nicholls S.J. et al. // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. № 22. P 2078.
26. Holdaas H. et al.; AURORA study group // J. Am. Soc. Nephrol.
2011. V. 22. № 7. P 1335.
27. Fellström B.C. et al.; AURORA Study Group // N. Engl. J. Med.
2009. V. 360. № 14. P. 1395.
28. Кухарчук В.В. и др. // Системные гипертензии. 2008. № 1. С. 50.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Новости кардиологии”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 340 руб., на один номер - 170 руб.
Подписной индекс 37211
Атмосфер А. Новости кардиологии 1*2012 http://atm-press.ru
