CC BY
1Заключение
Настоящее исследование демонстрирует, что в группе с более легкой динамикой течения заболевания выявлено меньшее количество генов АБР, чем в группе с более тяжелым течением заболевания, где отмечалось увеличение генов АБР, среди которых доминировали отдельные 5 генов (SULI, MSRC, ACRE, EFMA, SAT).
Стоит принимать во внимание тот факт, что более интенсивная лекарственная терапия у пациентов с тяжелым течением заболевания может способствовать получению дополнительных генов эффлюксных насосов бактериальной флорой больных в ходе горизонтального переноса генов, что приводит к приобретению генов АБР. Длительное получение лекарственных препаратов, включая антибиотики на протяжении 7-10 дней до момента госпитализации, приводит к менее ощутимому отклику на получаемую терапию из-за сформировавшейся АБР микробиоты таких пациентов.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Список сокращений
АБ - антибиотик
АБП - антибактериальные препараты АБР - антибиотикорезистентность ГКС - глюкокортикостероиды
AMTEPÁTYPÁ/REFERENCES
1. Pérez Jorge G, Rodrigues Dos Santos Goes IC, Gontijo MTP. Les misérables: A parallel between antimicrobial resistance and CO VID-19 in Underdeveloped and developing countries current infectious disease reports. Curr Infect Dis Rep. 2022;24(11):175-86. D01:10.1007/s11908-022-00788-z
2. National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases. COVID-19: U.S. Impact on Antimicrobial Resistance, Special Report 2022. Available at: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/119025. Accessed: 10.10.2023.
3. O'Neill J. Tackling Drug-resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations. The Review on Antimicrobial Resistance. 2016. Available at: https://amr-review.org/sites/default/files/160518_ Final%20paper_with%20cover.pdf. Accessed: 10.10.2023.
4. O'Neill J. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations. The Review on Antimicrobial Resistance, 2014. Available at: https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20 Review%20Paper%20-%20Tackling%20a%20crisis%20for%20 the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf. Accessed: 10.10.2023.
5. Murray CJL, Ikuta KSh, Sharara F, et al.; Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: A systematic analysis. Lancet. 2022;399(10325):629-55. D0I:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.
Соответствие принципам этики. Исследование подготовлено и проведено в соответствии с законодательными, нормативными, отраслевыми стандартами и приемлемыми этическими требованиями. Протокол исследования был одобрен решением независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований (выписка из протокола №01-21 от 28.01.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was designed and conducted in accordance with legal, regulatory, and industry standards and acceptable ethical principles. The study protocol was approved by the decision of the Independent Interdisciplinary Committee for Ethical Evaluation of Clinical Studies (extract from Minutes No. 01-21 dated January 28, 2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
Благодарность. Авторы выражают благодарность уважаемым коллегам из Клинического центра COVID-19 ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» за оказанную помощь в проведении исследования.
Gratitude. The authors express their gratitude to our distinguished colleagues from the Clinical Center COVID-19 of the Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry for the assistance provided in the conduct of this study.
КТ - компьютерная томография ПЦР - полимеразная цепная реакция
ECOG/WHO PS - шкала оценки тяжести состояния пациента (The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status)
6. Cong W, Stuart B, AIhusein N, et al. Antibiotic use and bacterial infection in COVID-19 patients in the second phase of the SARS-CoV-2 pandemic: A scoping review. Antibiotics (Basel). 2022;11(8):991. D0I:10.3390/antibiotics11080991
7. Langford BJ, So M, Simeonova M, et al. Antimicrobial resistance in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe. 2023;4(3):e179-91. DOI:10.1016/S2666-5247(22)00355-X
8. Serapide F, Quirino A, Scaglione V, et al. Is the pendulum of antimicrobial drug resistance swinging back after COVID-19? Microorganisms. 2022;10(5):957. DOI:10.3390/microorganisms10050957
9. WHO: Antimicrobial resistance. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance. Accessed: 10.10.2023.
Статья поступила в редакцию / The article received: 10.10.2023
omnidoctor.ru
(cc)]by-nc-sa 4.01 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Эффективность таргетной терапии различных генно-инженерных биологических препаратов в лечении бронхиальной астмы
М.С. ШогеноваН1,2, С.Х. Хутуева1, Л.С. Шогенова3
1ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики, Нальчик, Россия; 2ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова», Нальчик, Россия; 3ФГБУ «Государственный научный центр "Институт иммунологии" ФМБА России, Москва, Россия
Аннотация
В статье приведен опыт успешного переключения терапии с препарата омализумаб 150 мг на препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл у пациента с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Проведена оценка эффективности биологической терапии при переключении с препарата омализумаб 150 мг подкожно в дозе введения 600 мг на протяжении 36 нед терапии на препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл подкожно первые 3 инъекции ежемесячно, остальные - через месяц на протяжении 52 нед при бронхиальной астме (БА) тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к НПВП у пациента Ч. 2004 г. рождения. Переключение терапии с препарата омализумаб 150 мг на препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл позволило достичь полного контроля симптомов астмы (Asthma Control test - 23 балла), добиться отсутствия обострений астмы в течение 52 нед, восстановить функцию дыхания до нормальных значений, а также повысить качество жизни. Проведенное исследование отражает хорошую переносимость, высокую эффективность и безопасность биологической терапии при переключении с генно-инженерного биологического препарата омализумаб 150 мг на бенрализумаб 30 мг/1 мл при БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к НПВП. Терапия бенрализумабом 30 мг/1 мл при тяжелом течении БА продемонстрировала более эффективное клинически значимое улучшение течения болезни, контроль симптомов заболевания. Достигнуты сокращение обострений, нормализация показателей функции дыхания, полный контроль заболевания. Следовательно, применение разных биологических молекул для терапии БА с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом способствует достижению контроля заболевания, улучшению качества жизни пациента и уменьшению дозы оральных глюкокортикостероидов. Таргетный биологический препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл прицельно воздействует на ключевые звенья патогенеза БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к НПВП и снижает бремя тяжелого заболевания.
Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, биологическая терапия, бенрализумаб, омализумаб
Для цитирования: Шогенова М.С., Хутуева С.Х., Шогенова Л.С. Эффективность таргетной терапии различных генно-инженерных биологических препаратов в лечении бронхиальной астмы. Терапевтический архив. 2023;95(12):1112-1118. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202491
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
Введение
Биологическая терапия тяжелой бронхиальной астмы (ТБА) открыла новую эру и иные возможности в лечении тяжелых пациентов. Сегодня доступно пять биологических препаратов - моноклональных антител для лечения ТБА с учетом фенотипов и эндотипов.
Омализумаб - гуманизированные моноклональные антитела к иммуноглобулину (^)Е, меполизумаб и рес-лизумаб - гуманизированные моноклональные антитела против интерлейкина (ИЛ)-5, дупилумаб - полностью человеческие моноклональные антитела к а-субъединице ИЛ-4-рецептора, способные блокировать активность как ИЛ-4, так и ИЛ-13, бенрализумаб - гуманизированные афукозилированные (лишенные фукозы) моноклональные антитела, направленные против рецептора ИЛ-5Б.а. Мо-ноклональные антитела применяются для лечения ТБА с
Т2-типом воспаления (аллергическим и неаллергическим) у пациентов, которые находятся на 5-й ступени терапии согласно рекомендациям GINA.
Согласно определению G. Anderson [1] эндотип заболевания - это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом. Один эндотип БА может лежать в основе нескольких фенотипов, так как эндотип является молекулярной основой фенотипов [2-4].
В ряде исследований, посвященных определению клинических фенотипов ТБА, выявлены следующие фенотипы: аллергическая БА с ранним дебютом; поздняя БА, связанная с ожирением (преимущественно у женщин), и БА с выраженным персистирующим эозинофильным воспалением, характеризующаяся преимущественно поздним дебютом [5-8]. В европейском проекте U-BIOPRED, цель ко-
Информация об авторах / Information about the authors
нШогенова Мадина Суфьяновна - д-р мед. наук, глав. врач HMadina S. Shogenova. E-mail: shogmad@yandex.ru;
ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии», проф. каф. ORCID: 0000-0001-8234-6977
факультетской терапии ФГБОУ ВО «КБГУ им. Х.М. Бербекова»,
гл. внештатный аллерголог-иммунолог Минздрава КБР.
E-mail: shogmad@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8234-6977
Хутуева Светлана Ханафиевна - д-р мед. наук, проф., зав. аллерго-иммунологическим отд-нием ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии». ORCID: 0000-0002-4126-1202
Шогенова Лаура Станиславовна - ординатор ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии». ORCID: 0000-0001-8048-1278
Svetlana H. Hutueva. ORCID: 0000-0002-4126-1202
Laura S. Shogenova. ORCID: 0000-0001-8048-1278
ORIGINAL ARTICLE
The effectiveness of targeted therapy of various genetically engineered biological drugs in the treatment of bronchial asthma
Madina S. Shogenova31,2, Svetlana H. Hutueva1, Laura S. Shogenova3
'Center of Allergology and Immunology, Nalchik, Russia; 2Berbekov Kabardino-Balkarian State University, Nalchik, Russia; 3State Scientific Center "Institute of Immunology" Moscow, Russia
Abstract
This article presents the experience of successfully switching therapy from omalizumab 150 mg to benralizumab 30 mg/1 ml in a patient with a combined allergic and eosinophilic phenotype in the presence of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The effectiveness of biological therapy was evaluated when switching from omalizumab 150 mg subcutaneously at a dose of 600 mg for 36 weeks. Therapy for the drug benralizumab 30 mg/1 ml subcutaneously the first three injections monthly, the rest a month later for 52 weeks with bronchial asthma (BA), a severe uncontrolled course with a combined allergic and eosinophilic phenotype in the presence of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in a patient Ch., born in 2004. Switching therapy from omalizumab 150 mg to benralizumab 30 mg/1 ml allowed to achieve complete control of asthma symptoms (AST = 23 points), to achieve the absence of asthma exacerbations during 52 weeks, restore respiratory function to normal values, as well as improve the quality of life. The study reflects the good tolerability, high efficacy and safety of biological therapy when switching from one genetically engineered biological drug (GIBP) omalizumab 150 mg to another GIBP benralizumab 30 mg/1 ml in severe uncontrolled asthma with a combined allergic and eosinophilic phenotype in the presence of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Therapy with benralizumab 30 mg/1 ml in severe BA has demonstrated a more effective clinically significant improvement in the course of the disease, control of symptoms of the disease. Reduction of exacerbations, normalization of respiratory function indicators, complete control of the disease has been achieved. Consequently, the use of different biological molecules for the therapy of BA with a combined allergic and eosinophilic phenotype contributes to achieving disease control, improving the patient's quality of life and reducing the dose of oral glucocorticosteroids. The targeted biological drug benralizumab 30 mg/1 ml has a targeted effect on the key links in the pathogenesis of severe uncontrolled asthma with a combined allergic and eosinophilic phenotype in the presence of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and reduces the burden of severe disease.
Keywords: severe bronchial asthma, biological therapy, benralizumab, omalizumab
For citation: Shogenova MS, Hutueva SH, Shogenova LS. The effectiveness of targeted therapy of various genetically engineered biological drugs in the treatment of bronchial asthma. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(12):1112-1118. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202491
торого - идентифицировать и охарактеризовать фенотипы тяжелой БА у детей и взрослых, отмечено доминирование эозинофильного воспаления у взрослых пациентов с ТБА, как некурящих, так и бывших или активных курильщиков, а у детей - преобладание аллергического воспаления [9, 10].
Большая часть больных ТБА имеют Т2-эндотип БА и эозинофильное воспаление в слизистой оболочке нижних дыхательных путей. Так, по данным отечественных исследователей Г.Р. Сергеевой и соавт. [11], у 77% больных ТБА присутствует фенотип атопической БА, ассоциированный с эозинофильным воспалением дыхательных путей [12]. Секреция цитокинов ИЛ-4, 5, 13 участвует в запуске ^Е-обусловленных реакций гиперчувствительности в нижних дыхательных путях, активируя и поддерживая воспалительный процесс в слизистой оболочке и ремоделирование бронхиальной стенки [9, 13]. Каскад этих воспалительных событий приводит в конечном итоге к ключевым клиническим проявлениям БА: бронхиальной гиперреактивности, обструкции бронхов и гиперсекреции слизи. Пациенты с тяжелой астмой могут являться феноти-пически похожими, но иметь разные ответы на таргетные биологические препараты.
В связи с этим актуальным является не только точечное прицельное применение определенных биологических препаратов в клинической практике при ТБА, но и возможность переключения и замены одного генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) другим либо сочетания лекарственных средств у одного пациента с аллергическим заболеванием при наличии нескольких фенотипов воспаления.
Цель исследования - оценить эффективность биологической терапии при переключении с препарата омализу-маб 150 мг подкожно в дозе введения 600 мг на протяжении 36 нед терапии на препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл под-
кожно первые 3 инъекции ежемесячно, остальные - через месяц на протяжении 52 нед при БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозино-фильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) у пациента Ч. 2004 г. рождения.
Материалы и методы
Материалом исследования послужила история болезни пациента Ч. 2004 г. рождения с диагнозом «БА, аллергическая форма, эозинофильный фенотип, тяжелой степени, неконтролируемая».
Лабораторные и функциональные исследования выполнены в ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» за счет средств Территориального фонда обязательного медицинского страхования по Кабардино-Балкарской Республике в рамках страхового полиса. Проводилось динамическое мониторирование общего анализа крови с подсчетом абсолютного числа эозинофилов в периферической крови (абсолютное число эозинофилов = лейкоциты х эозино-филы / 100). Для оценки эффективности терапии БА использованы тест по контролю над астмой (Asthma Control test - ACT), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии до лечения и на протяжении терапии, а также насыщение кислородом крови, измеряемое при помощи пульсоксиметра РМ-60, Mindray. Иммунологическое обследование включало измерение уровня общего IgE при помощи иммуноферментного анализа, ал-лергологическое - определение специфических IgE-анти-тел к атопическим аэроаллергенам, аллергокомпонентную диагностику методом ImmunoCAP 250. В основе метода ImmunoCAP 250 лежит иммунофлуоресцентный метод детектирования, специально разработанная матрица для взаимодействия Антиген-Антитело, что обеспечивает
обнаружение сверхнизких концентраций IgE-антител в сверхмалом количестве крови пациента.
Лечение пациента проводилось ГИБП омализу-маб 150 мг по 600 мг подкожно 36 нед и бенрализумаб 30 мг/1 мл подкожно первые 3 инъекции ежемесячно подкожно, остальные - через месяц на протяжении 52 нед. Препарат закупался за счет средств Территориального фонда обязательного медицинского страхования Кабардино-Балкарской Республики.
Результаты
Проведен анализ истории болезни пациента Ч. 2004 г. рождения, который проживает в г. Нальчик. С 2009 г. ребенок состоял на учете в поликлиническом отделении ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» с диагнозом: «БА, атопическая форма, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность 1-2-й степени. Аллергический ринит, сезонный. Аллергический конъюнктивит, сезонный. Поллиноз: сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев, луговых и сорных трав. Фруктозо-оральный синдром».
Июнь 2021 г.: в стационар поступил пациент 17 лет. Основные жалобы, предъявляемые родителями, - приступы удушья до 4 раз в сутки, свистящее дыхание, одышка экспираторного характера, постоянный малопродуктивный кашель, выраженная заложенность носа; зуд глаз, носа, насморк, аносмия, слезотечение в летнее время.
Анамнез болезни. С раннего детства отмечаются частые острые респираторные заболевания. С 2006 г. (2-летнего возраста) присоединяются тяжелый бронхообструктив-ный синдром и признаки сезонного ринита и конъюнктивита весь весенний, летний, осенний сезон. С 2009 г. состоит на учете в ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» с диагнозом: «БА + поллиноз». Использована базисная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС)/ длительно действующими Р2-агонистами в средних терапевтических дозах, но, несмотря на проводимые медицинские мероприятия, проявления болезни продолжают беспокоить. В 2012 г. (10 лет) по тяжести течения заболевания направлен в Москву в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» для коррекции терапии, где подтвержден диагноз: «тяжелое течение БА (не достигался контроль БА на высоких дозах ингаляционных ГКС/длительно действующих Р2-агонистов)». Рекомендовано рассмотреть возможность применения омализумаба 300 мг каждые 4 нед (масса тела - 31 кг, общий IgE - 354,0 Ед/мл). Однако на введение омализумаба родители ребенка не дали согласие. Также рекомендовано направление на медико-социальную экспертизу по месту жительства. С 2012 г. - инвалид детства.
Аллергологический анамнез семейный отягощен: у деда по матери - БА, у двоюродного дяди по матери - БА, у матери - БА и поллиноз. Лекарственные препараты без особенностей. Прививки: вакцинирован по возрасту. Бег, физическая нагрузка, смех и плач приносили дискомфорт и затруднение дыхания. Контакт с кошкой вызывал свистящее дыхание и отек губ. Пищевые продукты: сырое яблоко, сырая морковь, абрикос - зуд слизистых полости рта, ангиоотек губ. Сезонные обострения БА наблюдаются с мая по октябрь, с присоединением тяжелого риноконъюн-ктивального синдрома.
Анамнез жизни. Ребенок от первой беременности. Беременность протекала в I и II триместрах без особенностей, в III триместре имела место хроническая гипоксия плода. Масса тела ребенка при рождении - 3800 г, длина тела - 50 см. Состояние после рождения удовлетворительное. В родильном доме - вскармливание естественное,
Таблица 1. Результаты обследования 09.06.2021 Table 1. Results of the survey on 09.06.2021
Вид исследования
Результат
Спирография
ОФВ1, %
Сатурация, %
АСТ (тест по контролю астмы), баллы
Нарушение ФВД по обструктивному типу 2-й степени
62
93
10
Общий анализ крови 09.06.2021 Гемоглобин — 125 г/л; лейкоциты — 6,54x10'; эозинофилы - 523 клетки в 1 мкл Цвет белый, характер слизистый, консистенция вязкая, лейкоциты 8—10 в п/зр, эозинофилы 5—6 в п/зр, эпителий плоский 1—2 в п/зр. Пневмоцисты не обнаружены.
Общий анализ мокроты 09.06.2021 1
Ля ж Кал на яйца гельминтов 09.06.2021 В Яйца гельминтов не обнаружены Уровень общего ^Е в сыворотке крови -354,0 Ед/мл (норма — до '0 Ед/мл)
Иммунологическое обследование
Рис. 1. Результаты обследования (июнь 2021 г.). Fig. 1. Survey results (June 2021).
прикорм переносил хорошо, проявлений атопического дерматита не отмечалось.
Объективный осмотр. Состояние по заболеванию тяжелое. Носовое дыхание резко затруднено. Аносмия. Частота дыхательных движений 22-24 в минуту. Сатурация -93%. Грудная клетка обычной формы. Кожные покровы цианотичные. Перкуторно: легочной звук с коробочным оттенком, аускультативно: дыхание жесткое, сухие свистящие хрипы. Артериальное давление - 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений - 78 уд/мин. Рост - 168 см, масса тела - 75 кг, индекс массы тела - 26,5. Питание повышенное.
Результаты обследования. При проведении общего анализа крови с подсчетом абсолютного числа эозинофи-лов в периферической крови (абсолютное число эозинофи-лов = лейкоциты х эозинофилы / 100) установлена эозино-филия крови - 523 кл/мкл, повышенный уровень общего ^Е в сыворотке крови до 354 Ед/мл (рис. 1).
При проведении исследования ФВД установлено нарушение ФВД по обструктивному типу 2-й степени, уровень кислорода крови составил 93%, АСТ-тест - 10 баллов (табл. 1). При проведении прямой риноскопии оториноларингологом диагноз сезонного аллергического ринита подтвержден. На консультации оториноларинголога 09.06.2021 отмечены жалобы на заложенность носа, слизистые выделения из носа. Объективно: слизистая носа отечна, выделения слизистые. Носовое дыхание затруднено. Заключение: «аллергический ринит, сезонный».
По результатам аллергологического обследования (табл. 2) методом 1шшипоСЛР 250 у пациента Ч. 2004 г.
Таблица 2. Результаты аллергологического обследования Table 2. The results of the allergological examination
Таблица 3. Показатели контроля БА Table 3. Bronchial asthma control indicators
Вид исследования Показатели Значение
Dermatophagoides farina (d2) (kUA/l) 80,0
Dermatophagoides pteronyssinus (d1) (kUA/l) 69,3
Смесь грибковая (ml, m2, m3, m5, m6, m8) (mx2) (kUA/l) 0,28
Аллергологическое обследование методом иммунокап 250 Перхоть и эпителий кошки (el) (kUA/l) Эпителий овцы (е81) (kUA/l) 28,6 0,28
Береза бородавчатая (t3) (kUA/l) 27,9
Тимофеевка луговая (g6) (kUA/l) 24,8
Амброзия высокая (wl) (kUA/l) 37,5
Полынь (w6) (kUA/l) 0,07
Тропомиозин (rDer p10) (d205) (kUA/l) 0,01
rFel dl (kUA/l) 18,2
rBet v 1 (рекомб.) (kUA/l) 36,1
Аллергокомпонентная диагностика rBet v 2, rBet v 4 (t221) (kUA/l) rPhl p 1, rPhl p 5b (рекомб.) (kUA/l) 2,49 38,4
rPhl p 7, rPhl p 12 (рекомб.) (kUA/l) 1,23
nAmb a1 (kUA/l) 74,8
nArtv1 0,01 kUA/l nArtv3 (kUA/l) 0,09
Показатели Эозино-филы, кл/мкл Общий IgE, Ед/мл ОФВ1, % Сатурация, % АСТ, балл
09.06.2021 -до лечения 523 364,0 62 93 10
18.06.2021 -1-я инъекция 389 389,0 78 96 20
19.07.2021 -2-я инъекция 375 420,0 82 98 22
19.08.2021 -3-я инъекция 380 458,0 85 99 23
18.09.2021 -4-я инъекция 364 495,0 89 100 23
18.10.2021 -5-я инъекция 678 524,0 89 100 23
18.11.2021 -6-я инъекция 368 532,9 78 95 16
19.12.2021 -7-я инъекция 349 495,2 75 95 17
19.01.2022 -8-я инъекция 345 492,8 75 94 17
19.02.2022 -9-я инъекция 335 488,3 78 96 16
рождения установлена полисенсибилизация к атопическим аллергенам пыльцы деревьев, сорняков, злаков, домашним пылевым клещам, эпидермальным аллергенам, что подтверждает атопический генез заболевания. При проведении аллергокомпонентной диагностики зарегистрирована сенсибилизация к главному аллергену пыльцы березы, Bet v 1 (27,9 kUA/l), которая является основной сенсибилизирующей молекулой. Bet v 1 - прототип всех аллергенов PR-10 пыльцы букоцветных, сырых фруктов, орехов, овощей, бобовых и отвечает за перекрестные аллергические реакции между пыльцой и пищевыми продуктами. Это объясняет синдром фруктозо-оральной аллергии у пациента. Белки PR-10 являются термолабильными, что позволяет рекомендовать употребление в пищу термически обработанных пищевых продуктов. Однако установленная сенсибилизация к минорным аллергенам rBet v 2, rBet v 4 (t221) 2,49 kUA/l, rPhl p 7, rPhl p 12 (рекомбинантный) 1,23 kUA/l не позволила сделать однозначный выбор терапии в пользу аллерген-специфической иммунотерапии.
Обсуждение
На протяжении всех лет заболевание носит круглогодичный характер с резким ухудшением с весеннее-летне-осеннее время, с частыми обострениями до 5-6 раз в год и необходимостью стационарного лечения до 2-3 раз в год с приемом системных кортикостероидов короткими курсами (преднизолон 5 мг до 20-25 мг/сут с последующей отменой). Течение болезни тяжелое, имело непрерывно-рецидивирующий характер, физическая активность резко ограничена и сопровождается высокой потребностью в симпатомиметиках.
В июне 2021 г. в период пыления луговых трав у подростка развилось тяжелое обострение БА, из-за чего находился на лечении в стационаре. В связи с тяжестью состояния рекомендована терапия омализумабом 150 мг по 600 мг подкожно каждые 4 нед (масса тела - 72 кг, общий ^Е - 389,0 Ед/мл).
С июня 2021 по март 2022 г. выполнено 9 инъекций ома-лизумаба 600 мг подкожно. Анализ проводимой терапии омализумабом 600 мг показал, что через 4 мес после начала терапии препаратом отмечались положительная динамика состояния и контроль заболевания (в период с июня по октябрь). Приступы удушья не беспокоили, риноконъюнкти-вальный синдром не имел выраженных проявлений. Показатели ФВД и сатурация демонстрировали нормальные значения. Контроль астмы (АСТ-тест) составлял 23 балла (табл. 3.)
С конца октября начинается ухудшение состояния -возникают приступы удушья, в том числе и в ночное время. В связи с этим требовалось применять ингаляционно короткодействующие бронхолитики и суспензии ГКС через небулайзер несколько дней подряд. Имела место персистенция эозинофилов в периферической крови от
Таблица 4. Сравнение показателей ФВД, контроля астмы и уровня эозинофилов до, во время и после лечения омализумабом 150 мг
Table 4. Comparison of indicators of respiratory function, asthma control and eosinophil levels before, during and after treatment with omalizumab 150 mg
Показатели 09.06.2021 -до лечения омализумабом 18.10.2021 -5-я инъекция омализумаба Март 2022 - 9 мес терапии омализу-мабом
Эозинофилы, кл/мкл 523 378 428
Общий IgE, Ед/мл 364,0 524,0 488,0
ОФВ1, % 62 89 61
Сатурация 93 100 93
АСТ, балл 10 23 10
335 до 523 кл/мкл на протяжении терапии омализумабом 600 мг. Зарегистрировано значительное снижение показателей ФВД, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) - 78%, АСТ 16 баллов, что подтверждало потерянный контроль астмы. Состояние не улучшалось до января 2022 г. (см. табл. 3).
Январь 2022 г. - тяжелое обострение БА. В конце января 2022 г. у подростка развивается гнойная ангина, по поводу гипертермии применялись таблетки нимесулид 100 мг, вводилась «литическая смесь» (метамизол натрия 50% -2 мл, папаверин 2% - 2 мл, дифенгидрамин 1% - 1 мл). Через 5 мин после инъекции развился тяжелый приступ удушья, пациента доставляют в реанимационное отделение ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии». При поступлении: цианоз кожных покровов, в легких обильные сухие свистящие хрипы, тахипноэ - 26 в минуту, сатурация - 90%, артериальное давление - 80/40 мм рт. ст. На фоне проводимой в отделении реанимации терапии (включая преднизо-лон 5 мг до 25 мг/сут, будесонид через небулайзер 0,5/2 мл 2 раза в сутки) состояние стабилизировалось. Осуществлен пересмотр диагноза. Основной диагноз: «БА, аллергическая форма, эозинофильный фенотип, тяжелой степени, неконтролируемая». Осложнение основного: дыхательная недостаточность 2-й степени. Сопутствующие заболевания: лекарственная гиперчувствительность к НПВП (приступ удушья на введение метамизола натрия 28.01.2022); аллергический ринит, сезонный; аллергический конъюнктивит, сезонный; поллиноз: сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев, луговых и сорных трав; фруктозо-оральный синдром; гнойная ангина. Внесены изменения в базисную терапию, назначена тройная комбинация ингаляционных препаратов: флутиказона пропионат/салмете-рол 50/500 мкг по 1 ингаляции 2 раза в сутки, тиотропия бромид Респимат 2,5 мкг/доза 2 ингаляции 1 раз в сутки, омализумаб.
В марте 2022 г. пациент обратился в ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» в связи с ухудшением состояния: приступы удушья каждый день, а также по ночам, выраженная заложенность носа, аносмия. Нами проведен анализ показателей ФВД, содержания кислорода крови, контроля астмы, уровня эозинофилов и содержания общего IgE в сыворотке крови (табл. 4).
15.04.2022 ^H
25.11.2022
21.01.2023
18.03.2023
Рис. 2. Схема введения бенрализумаба 30 мг/1 мл пациенту Ч. 2004 г. рождения.
Fig. 2. Scheme of administration of benralizumab 30 mg/1 ml, patient Ch., born in 2004.
Наблюдается значительное снижение уровня ОФВ1 до 61% от должных значений, снижение уровня сатурации до 93%, отсутствие контроля астмы, АСТ 10 баллов, а также наличие персистирующей эозинофилии, которая зарегистрирована до лечения омализумабом - 523 кл/мкл, во время - 378 кл/мкл и на момент осмотра - 428 кл/мкл. Пороговым значением содержания эозинофилов считают персистирующую эозинофилию крови >300 кл/мкл, которая является прогностическим биомаркером фенотипа эо-зинофильной тяжелой БА [4].
Омализумаб являлся единственным доступным биологическим препаратом в течение многих лет. По данным зарубежных исследователей, биологическое переключение у пациентов с ТБА с омализумаба на другие биологические препараты бывает нечастым. Эти переключения мотивированы недостаточной эффективностью. Чаще всего происходит переключение между препаратами против ИЛ-5/ ИЛ-5Б.а (меполизумаб на бенрализумаб). Модели биологического переключения определяются сроками одобрения биологических препаратов и клинической тенденцией переключать пациентов с неконтролируемым заболеванием на новые методы лечения [14].
Учитывая наступление возраста пациента 18 лет, тяжесть течения заболевания, отсутствие контроля заболевания на 5-й ступени терапии БА (по GINA 2021), наличие обострений до 2-3 раз за наблюдаемый период, наличие персистирующей эозинофилии (эозинофилы - 428 кл/мкл), прогрессивное ухудшение обструктивных изменений, развитие признаков дыхательной недостаточности, принято решение о биологическом переключении - отмене омализумаба 600 мг и назначении препарата бенрализумаб 30 мг/мл. Первая инъекция бенрализумаба 30 мг/1 мл введена 15.04.2022. В последующем пациент получал лекарственное средство в соответствии с инструкцией к применению. Первые 3 инъекции - ежемесячно подкожно, остальные -через 8 нед на протяжении 52 нед. Переключен на бенрали-зумаб 30 мг/1 мл - первая инъекция 15.04.2022 (рис. 2).
Нами проведены динамическое наблюдение и анализ показателей терапии бенрализумабом 30 мг/1 мл на протяжении 52 нед (табл. 5).
Показано снижение уровня эозинофилов с 452 до 0 кл/мкл, что опосредовано механизмом действия препарата бенрализумаб, который связывается и блокирует рецептор к ИЛ-5, усиливает антителозависимую клеточно-об-условленную цитотоксичность, приводящую к апоптозу эозинофилов. Редуцированы обострения БА, восстановле-
Таблица 5. Динамическое наблюдение 52 нед терапии бенрализумабом 30 мг/1 мл
Table 5. Dynamic observation 52 weeks benralizumab therapy 30 mg/1 ml
ОФВ1, % АСТ, Эозинофилы,
Дата от должного баллы кл/мкл
15.04.2022
первая 65 10 542
инъекция
(до лечения)
13.05.2022 92 20 10
10.06.2022 92 23 0
05.08.2022 95 23 5
30.09.2022 98 23 5
25.11.2022 98 23 0
21.01.2023 100 23 0
18.03.2023 100 23 0
ны показатели функции дыхания до нормальных значений, достигнут контроль астмы и улучшилось качество жизни.
Заключение
Проведенное исследование показало хорошую переносимость, высокую эффективность и безопасность биологической терапии при переключении с одного ГИБП (ома-лизумаб 150 мг) на другой ГИБП (бенрализумаб 30 мг/1 мл) при БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетан-ным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к НПВП. Применение препарата омализумаб 600 мг позволило усилить контроль сезонного аллергического ринита, сезонного аллергического конъюнктивита и БА в сезон цветения причинных трав, уменьшить тяжесть клинических проявлений. Терапия бенрализумабом 30 мг/1 мл при тяжелом течении БА продемонстрировала более эффективное клинически значимое улучшение течения болезни, контроль симптомов заболевания. Достигнуты сокращение обострений, нормализация показателей функции дыхания, полный контроль заболевания.
Следовательно, применение разных биологических молекул для терапии БА с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом способствует достижению контроля заболеваний и улучшению качества жизни пациента. Терапия бенрализумабом 30 мг/1 мл приводит к клинически значимому улучшению признаков и симптомов заболевания, значимому сокращению обострений БА, восстановлению функции легких, улучшению контроля и уменьшению дозы оральных ГКС. Таргетный биологи-
ческий препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл способен прицельно воздействовать на ключевые звенья патогенеза БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к НПВП и снижать бремя тяжелого заболевания.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. От родителей пациента не получено письменного информированного согласия на публикацию его истории болезни и изображений в медицинском журнале по причине отсутствия связи. Представленные данные обезличены.
Consent for publication. Written informed consent has not been received from the patient's parents to publish his medical history and images in a medical journal due to lack of communication. The submitted data is depersonalized.
Благодарности. Выражаем признательность Территориальному фонду ОМС КБР за возможность лечения пациента таргетными препаратами омализумаб 150 мг и бенрализумаб 30 мг/1 мл, а также сотруднику ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» Е.Л. Муждабаевой за помощь в сборе данных и обработке информации.
Gratitude. We express our gratitude to the Territorial Fund of the CBR for the opportunity to treat the patient with targeted drugs omalizumab 150 mg and benralizumab 30 mg/1 ml, as well as to the employee of the Center of Allergology and Immunology E.L. Muzhdabayeva for assistance in data collection and information processing.
Список сокращений
БА - бронхиальная астма
ГИБП - генно-инженерный биологический препарат ГКС - глюкокортикостероиды ИЛ - интерлейкин
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ТБА - тяжелая бронхиальная астма ФВД - функция внешнего дыхания
АСТ (Asthma Control test) - тест по контролю над астмой Ig - иммуноглобулин
