ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОКРАЩЕННОГО 12-МЕСЯЧНОГО РЕЖИМА ХИМИОТЕРАПИИ НА КОНЕЦ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

автореферат диссертации кандидата мед. наук: / С.Ю. Золотухина. - Самара.: ОрГМУ, 2010. С. 102

4. Петров Ю.А., Преображенская А.Б., Основы лечебной физкультуры: учебное пособие // Санкт-Петербургская гос. мед. акад. им. И.И. Мечникова. - СПб., 2011. - 62 с.

5. Сурская Е.В. Современные аспекты лечения дорсопатии // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 20. С. 1312.

6. Тюрников В.М. Остеохондроз пояс-нично-крестцового отдела позвоночника: диагностика, клиника и лечение дорсопатии // Русский медицинский журнал. 2007. №24. С. 1797

7. Эрдес Ш.Ф. Медико-социальное значение патологии суставов и позвоночника среди

взрослого населения РФ Текст. /Ш.Ф.Эрдес, Е.А. Галушко// Боль. 2009. - № 3(24). - С. 19-20.

8. Carlos Sforsini, Jaime A. Wikinski. Anatomical review of the lumbosacral plexus and nerves of the lower extremity// Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management (2006) 10, 138-144

9. Jeffrey Gross, Joseph Fetto, Elaine Rosen. Musculoskeletal Examination, 3rd Edition (2011) 472 pages, Wiley-Blackwell

10. Wasiak R, Kim J, Pransky G. Work disability and costs caused by recurrence of low back pain: longer and more costly than in first episodes. Spine 2006;31(2):219-25.

Литвиненко Н.А.

кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им.

Ф.Г. Яновского НАМН Украины» Варицкая А.А.

аспирант отдела химиорезистентного туберкулеза сотрудник ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского НАМН

Украины» Гранкина Н.В.

аспирант отдела химиорезистентного туберкулеза сотрудник ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского НАМН

Украины» Сенько Ю.А. кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им.

Ф.Г. Яновского НАМН Украины» Погребна М.В. кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им.

Ф.Г. Яновского НАМН Украины»

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОКРАЩЕННОГО 12-МЕСЯЧНОГО РЕЖИМА ХИМИОТЕРАПИИ НА КОНЕЦ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНЫМ

ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

THE EFFICACY OF SHORTER CHEMOTHERAPY REGIMEN OF 12-MONTH AT THE END OF THE INTENSIVE PHASE FOR MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT

Lytvynenko N.A., PhD, Senior Researcher of the State Organization "National institute of phthisiology and pulmonology named by F. G. Yanovsky National Academy of medical sciences of Ukraine"

Varytska H.A., graduate student of the State Organization "National institute ofphthisiology and pulmonology named by F. G. Yanovsky National Academy of medical sciences of Ukraine"

Grankina N. V., graduate student of the State Organization "National institute ofphthisiology and pulmonology named by F. G. Yanovsky National Academy of medical sciences of Ukraine"

Senko Yu. O., PhD, Senior Researcher of the State Organization "National institute ofphthisiology and pulmonology named by F. G. Yanovsky National Academy of medical sciences of Ukraine"

Pogrebna M.V., PhD, Senior Researcher of the State Organization "National institute of phthisiology and pulmonology named by F. G. Yanovsky National Academy of medical sciences of Ukraine" АННОТАЦИЯ

В статье представлены результаты применения сокращенного 12-месячного режима химиотерапии у больных с новыми случаями мультирезистентного туберулеза (МЛУ-ТБ) по сравнению со стандартным 20 месячным режимом (240 доз) на конец интенсивной фазы химиотерапии (ИФХТ). В результате применения сокращенного режима химиотерапии у больных с МЛУ-ТБ, по сравнению со стандартным, на конец ИФХТ эффективность лечения повысилась с 77,1% до 100,0%, но в то же время частота регистрации побочных реакций была значительно выше и составляла 74,3% против 42,9%, соответственно. ABSTRACT

The article presents the results of using the shorter chemotherapy regimen of 12-month in patients with new multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) cases comparing with the conventional MDR-TB regimen at the end

of the intensive phase. The efficacy of shorter chemotherapy regimen in patients with MDR-TB during intensive phase, lasting up to 5-month treatment, increased from 77.1% to 100.0%. Among patients who received shorter MDR-TB regimen, comparing with the patients who received conventional MDR-TB regimen during 8 month intensive phase, the adverse events registration was significantly higher - 74.3% vs. 42.9%, respectively.

Ключевые слова: мультирезистентный туберкулез, эффективность лечения, сокращенный режим химиотерапии, длительность лечения.

Keywords: MDR tuberculosis, treatment efficacy, shorter MDR TB treatment regimens, treatment duration.

Во всем мире определяется тенденция к увели- пиразинамиду, и тиоамидам превышает 30% и со-чению количества больных мультирезистентным ставляет 58,8%, 37,3% и 39,2% соответственно [5,

туберкулезом (МЛУ-ТБ), а показатель «эффективного лечения» МЛУ-ТБ за когорты 2012 года в мире составляет всего лишь 50%, а в Украине - 38%, соответственно [1, 7]. Низкие результаты связаны в первую очередь с тем, что больные по разным причинам не завершают полноценное лечение, прерывают его, что со временем приводит к неудаче или смерти [3, 6, 10]. Срок перерывов среди тех, кто бросил лечение после прекращения бакте-риовыделения, в среднем составляет 12 месяцев [2]. По результатам отечественных исследований даже индивидуализированные режимы химиотерапии стандартной длительности, которые включают 2 противотуберкулёзных препарата (ПТП) с выраженным бактерицидным действием (фторхинолон и один из иньекционных ПТП), не приводят к необходимому результату [4, 10]. В связи с этим разработка новых способов лечения больных с МЛУ-ТБ является очень актуальной. Перспективным направлением для исследований есть изучение сокращенных режимов химиотерапии (ХТ), в котрых увеличено количество ПТП с выраженным бактерицидным действием, и за счет этого сокращена общая длительность лечения.

В последнем руководстве ВООЗ по лечению МЛУ-ТБ предоставлена обобщенная информация результатов операционных исследований применения сокращенных режимов лечения продолжительностью 9-12 мес. В результате их применения «эффективное лечение» получено у 84,4 - 89,2% больных. Эффективность одного из этих режимов, ранее известных как «Бангладешский», доказана в процессе масштабного исследования STREAM. Этот режим включал: гатифлоксацин, протионамид, высокие дозы изониазида, пиразинамид, этамбутол на протяжении девяти месяцев плюс канамицин в первые пять месяцев лечения и применялся у новых случаев МЛУ-ТБ с сохраненной чувствительностью к фторхинолонам и иньекционным ПТП Иго ряда [12, 13, 14].

В настоящее время в мире в 23 странах Азии и Африки получены результаты применения сокращенных ХТ для больных с МЛУ-ТБ и рифа-мпицинрезистентным (Риф ТБ) по Бангладешской схеме: показатель «эффективного лечения» достиг 87 - 90% [11, 14].

Для Украины данный стандартный режим ХТ неприемлем, так как в нашей стране есть опыт длительного применения (в течение многих лет) ПТП I-II ряда в составе неэффективных схем ХТ, без достаточного контроля за их использованием и постоянными перебоями в снабжении ПТП. Уровень резистентности среди новых случаев к этамбутолу,

8, 9].

Цель исследования.

Установить эффективность сокращенного 12-месячного режима химиотерапии у больных с новыми случаями МЛУ-ТБ на момент окончания интенсивной фазы химиотерапии

Материалы и методы.

Данное исследование было одобрено Национальным этическим комитетом (г. Киев, Украина). До включения в исследование все участники подписывали форму информированного согласия.

Дизайн исследования.

Эффективность сокращенного 12-месячного курса химиотерапии среди больных с новыми случаями МЛУ-ТБ легких на момент окончания интенсивной фазы химиотерапии изучали в проспективном клиническом исследовании случай-контроль.

В исследование было включено 70 больных с новыми случаями МЛУ-ТБ, которые начинали лечение в стационарах ГУ "Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского НАМН Украины" или противотуберкулезных диспансеров в Украине (до прекращения бакте-риовыделения по мазку) на протяжении 2015 - 2016 гг.

Больных разделили на 2 группы сравнения: основная (35 больных), которые получали каждый день в средне-терапевтических дозах левофлокса-цин, пиразинамид, канамицин, циклосерин, проти-онамид, и дополнительно к ним линезолид - на протяжении 5ти месяцев (ИФХТ сокращенного режима); группа сравнения (35 больных) - получали только 5 эффективных ПТП, со стандартной продолжительностью ИФХТ 8 мес.

Сокращенный режим химиотерапии больные получали только на базе клиники института, больные группы сравнения, лечились как на базе клиники института (12 больных), так и на базе противотуберкулезных диспансеров (23 больных).

Сведенья о больных получали со стационарных карт историй болезни и карт ТВ-01-МЛУ-ТБ, которые включали данные: теста медикаментозной чувствительности МБТ (ТМЧ МБТ), результаты мониторинговых исследований в процессе лечения, данные по режимам ХТ, результатов лечения на момент завершения ИФХТ.

Критерии включения пациентов в исследование:

- новые случаи МЛУ-ТБ легких, подтвержденные результатами ТМЧ МБТ перед началом лечения;

- наличие бактериовыделения, подтвержденное микроскопией мазка, и методом посева до начала лечения;

- для больных основной группы - наличие положительного результата Xpert MBT/R^ подтвержденной резистентностью к рифампицину;

- чувствительность к фторхинолонам, инъекционным ПТП II-го ряда;

-отсутствие опыта предыдущего применения ПТП II-го ряда;

- получение результата лечения на момент завершения ИФХТ.

Критерии исключения из исследования:

- отсутствие бактериовыделения методом посева и ТМЧ МБТ у больных до начала лечения;

- отсутствие результата Xpert MBT/RIF;

- туберкулез легких, с сохраненной чувствительностью ко всем ПТП, моно- или полирезистентный туберкулез легких, подтвержденный ТМЧ МБТ;

- резистентность к фторхинолонам и / или инъекционным ПТП 11-го ряда, туберкулез легких с расширенной резистентностью, подтвержденный ТМЧ МБТ;

- опыт предыдущего применения ПТП 11-го ряда более 1 месяца;

- ВИЧ инфицированные пациенты, у которых уровень CD 4+ < 200 клеток / мкл.;

- отмена линезолида в режиме химиотерапии

Клиническая характеристика пациентов.

Согласно полученным данным (табл. 1), пациенты групп сравнения не отличались по возрасту, полу, рентгенологическим характеристикам, что позволило получить достоверные данные об эффективности режимов ХТ.

Таблица 1

Клиническая характеристика исследу емых больных

№ Клиническая характеристика Основная группа (применяли сокращенный режим ХТ) N 35 Контрольная группа (применяли стандартный режим ХТ) N 35

Абс. % Абс. %

1 Демографическая хактеристика

Мужчины 20 57,1 25 71,4

Женщины 15 42,9 10 28,6

Возраст 20 - 40 27 77,1 8 22,9

Возраст 41 и > 20 57,1 15 42,9

2 Рентгенологическая характеристика

Ограниченный (1сегмент) 12 34,3 10 28,6

Одностор. распрастраненный 12 34,3 15 42,9

Двусторонний 11 31,4 10 28,6

Деструкция одна до 4 см 16 45.7 14 40,0

Деструкция одна > 4 см 1 2,9 3 8,6

Деструкция 2 и > до 4 см 7 20,0 7 20,0

Деструкция 2 и > больше 4 см 2 5,7 2 5,7

3 Массивность МБТ выделения МБТ (+)

методом посева 18 48,6 17 48,6

методом посева/ мазок 16 45,7 19 54,2

4 Профиль резистентности к ПТП I-II ряда

Изониазид+ рифампицин 35 100 35 100

Стрептомицин 30 85,7 34 97,2

Этамбутол 15 42,9 21 60,0

Этионамид (протионамид) 11 31,4 9 25,7

ПАСК 1 2,9 0 0

5 Клинические проявления

отсутствуют 11 31,4 9 25,7

интоксикационные 6 17,1 8 22,9

Бронхо -легочные 7 20 3 8,5

Бронхо -легочные+интоксикац. 11 31,4 15 42,9

6 Неспецифические факторы риска туберкулеза

Сопутствующая ВИЧ инфекция 3 8,6 6 17,1

Контакт с МЛУ - ТБ 2 5,7 7 20,0

Бактериологическое исследование.

Исследования проводились на базе Национальной референс - лаборатории микробиологической диагностики туберкулеза ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского Национальной академии медицинских наук Украины". Выявление кислотоустойчивых бактерий в мазке мокроты проводилось методом микроскопии по Цилю Нильсену. Микробиологическое исследование мокроты проводили с одного образца с помощью GeneXpert MBT/RIF и культу-ральным методом на жидкой питательной среде в автоматизированной микробиологической системе ВАСТЕК-960. Тест медикаментозной чувствительности к ПТП 1-го и 11-го ряда проводили также в автоматизированной микробиологической системе ВАСТЕК-960. Результаты, полученные с помощью GeneXpert анализа, сравнивались с результатами культурального исследования и фенотипическими методами определения чувствительности к ПТП. Мониторинг мокроты по мазку и по культуре на твердой среде проводился 1 раз в месяц в период ИФХТ.

Режимы химиотерапии.

Больные основной группы ^ = 35) получали 6 эффективных ПТП: пиразинамид (2), канамицин (Кт), циклосерин протионамидом (Р1), лине-золид (Lzd) (100-200 мг / кг), левофлоксацин ( Lfx) (15 мг / кг) - ежедневно в среднетерапевтических дозах в течение 5-ти месяцев (150 доз ПТП). После завершения ИФХТ (в случае прекращения бакте-риовыделения), начинали поддерживающую фазу химиотерапии (ПФХТ) - без канамицина с тем, чтобы общая продолжительность основного курса химиотерапии (ОКХТ) составляла 12 месяцев. Больные контрольной группы (К = 35) получали 5 эффективных ПТП: пиразинамид (2), канамицин (Кт), циклосерин протионамидом (Р1), левофлоксацин (Lfx) (15 мг / кг) - ежедневно в средне-терапевтических дозах в течение 8-ми месяцев (240 доз ПТП). После завершения ИФХТ (в случае прекращения бактериовыделения), начинали поддерживающую фазу химиотерапии (ПФХТ) - без кана-мицина чтобы общая продолжительность ОКХТ составляла 20 месяцев. В случае, если у больного основной или контрольной группы сравнения определялась резистентность и / или непереносимость протионамида или циклосерина, эти ПТП замення-лись на ПАСК или этамбутол, если к ним была сохранена чувствительность МБТ, и пациент продолжал лечение по короткой схеме в рамках исследования. В случае, если у больного основной группы определяли побочные реакции 3 - 4 степени выраженности, характерные для линезолида (периферические нейропатии, ретробульбарный неврит, анемии), которые не купировались симптоматическими средствами и дезинтоксикационной терапией, препарат отменяли, что было критерием исключения из исследования и продолжения лечения стандартным 20-ти месячным курсом.

Статистический анализ данных.

Данные результатов обследования и лечения больных туберкулезом хранились, обрабатывались

и исчислялись с помощью лицензионных программных продуктов, входящих в пакет Microsoft Office Professional 2007 (Exel), лицензии Russian Academic OPEN No Level № 43437596. Сравнение средних групповых значений и оценка достоверности различий изучались по параметрическими и непараметрических методами вариационной и ранговой статистики с применением t-критерия Стью-дента-Фишера, U-критерия Уилкоксона-Манна-Уитни. Уровня достоверности принимались значения показателя достоверности различий между группами (р) равны / меньше 0,05.

Оценка результатов лечения.

На момент завершения ИФХТ оценка результатов лечения проводилась по следующим показателям:

- частота прекращения бактериовыделения методом микроскопии и посева (или методом посева, если на момент начала лечения бактериовыде-ление определялось только культуральным методом) и заживления каверн в легких (МБТ-Кав-),

- частота прекращения бактериовыделения методом микроскопии и/ или посева и сохранение каверн в легких (МБТ-Кав +),

- отрыв от лечения на момент завершения ИФХТ на фоне прекращения или продолжения ба-ктериовыделения методом микроскопии и/ или посева (отрыв),

- прекращения бактериовыделения в целом (МБТ- в целом);

- продолжение (появление) бактериовыделе-ния методом микроскопии мазка и / или методом посева на момент завершения ИФХТ (неудача лечения МБТ +)

- продолжение бактериовыделения в целом (МБТ + в целом);

- умер от туберкулеза или других причин.

У больных с результатом «неудача лечения» на момент завершения ИФХТ, этот результат расценивался как результат ОКХТ в целом. Если в дальнейшем лечение с применением ПТП II ряда продолжалось, оно расценивалось как новый курс ОКХТ, с последующей новой оценкой результатов лечения в соответствии с требованиями унифицированного клинического протокола «Туберкулез».

Результаты.

На момент окончания ИФХТ среди пациентов, у которых применяли сокращенный режим ХТ бак-териовыделение прекратилось у 100% по сравнению с 77% больных контрольной группы ( р> 0,05).

Срок конверсии мокроты в основной группе составил 58,1 ± 7,5 дней по сравнению с 72,3 ± 12,1 дней в группе сравнения.

У пациентов, которым применялся стандартный режим химиотерапии на момент окончания ИФХТ отрывы от лечения зарегистрированы у 5 больных (14,3%), у одного больного сохранялось бактериовыделение (2,9%), у 5 больных (14,3%) зарегистрировали неудачу лечения, летальный исход - у 2 (5,7%) больных не по причине туберкулеза.

В основной группе отрывов, неудач лечения и летальных исходов не было зарегистрировано (р> 0,05). (Табл. 2)

Частота регистрации побочных реакций в результате применения сокращенного режима ХТ по сравнению со стандартным режимом показана в Табл. 3

У больных, получавших сокращенный режим, по сравнению со стандартным, частота регистрации побочных реакций была значительно выше и составляла 74,3% против 42,9%, соответственно.

Гастроинтерстинальные и гепатотоксические побочные реакции регистрировались в основной

группе у 28,6% против 22,9% больных и у 14,3 против 17,1% больных соответственно.

Артралгии регистрировались с одинаковой частотой у 5,7% больных, вестибулярные в основной группе встечались на 5,7% чаще. Психоэмоциональные, аллергические и анемия регистрировалась у 2,9% больных в основной группе. Неврологические побочные реакции регистрировались у 22,9% больных основной группы (р> 0,05).

Таблица 2

Показатели эффективности лечения больных с новыми случаями МЛУ-ТБ, на момент окончания интенсивной фазы химиотерапии

Показатели эффективности лечения Количество больных

Сокращенный режим ХТ длительностью 5 мес.(п=35) Стандартный режим ХТ, длительностью 8мес. (п=35)

Абс. % Абс. %

Результат на момент окончания ИФХТ

МБТ(-) Кав(-) 20 57,1* 10 28,6

МБТ(-) Кав(+) 15 42,9 13 37,1

Отрыв от лечения, МБТ- 0 0* 4 11,4

МБТ(-) в общем 35 100,0* 27 77,1

Отрыв от лечения МБТ(+) 0 0 1 2,9

Неудача лечения МБТ (+) 0 0* 5 14,3

МБТ(+) в общем 0 0* 6 17,1

Умер 0 0 2 5,7

Выбыл / результат неизвестен 0 0 0 0

Срок конверсии мокроты, дни 58,1 ± 7,5 72,3 ± 12,1

Примечание. * - Разница показателя статистически значима между группами сравнения.

Таблица 3

Частота побочных реакций у больных с новыми случаями МЛУ-ТБ в результате применения сокращен_ного режима химиотерапии по сравнению со стандартным режимом._

Показатель переносимости и безопасности Количество больных

химиотерапии Стандартный режим

Сокращенный режим ХТ ХТ, длительностью

длительностью 5 мес.(п=35) 8мес.

(п=35)

Абс. % Абс. %

Регистрация побочных реакций в общем 26 74,3* 15 42,9

Гастроинтерстинальные 10 28,6 8 22,9

Гепатотоксические 5 14,3 6 17,1

Вестибулярные 5 14,3 3 8,6

Артралгии 2 5,7 2 5,7

Нефрологические 0 0* 4 11,4

Психоэмоциональные 1 2,9 0 0

Неврологические 8 22,9* 0 0

Анемия 1 2,9 0 0

Аллергические 1 2,9 0 0

Средний срок возникновения ПР, дни 126,7 ± 15,8 79,8 ± 14,3

Примечание. * - Разница показателя статистически значима между группами сравнения.

В основной группе в среднем побочные реак- Выводы.

ции возникали позже, через 126,7 ± 15,8 дней про- Применение сокращенного режима химиоте-

тив 79,8 ± 14,3 дней в контрольной группе. рапии, в который включен линезолид, у больных с

МЛУ-ТБ с продолжительностью ИФХТ в течение

5-ти месяцев приводит к повышению эффективности лечения с 77,1% до 100,0% на конец интенсивной фазы химиотерапии, в том числе за счет отсутствия отрывов в лечении. У больных, получавших сокращенный режим химиотерапии, по сравнению со стандартным, частота регистрации побочных реакций была значительно выше и составляла 74,3% против 42,9%, соответственно.

Список литературы

1. Аналогично-статистичний довщник Тубер-кульоз в УкраМ [Текст] / тд ред. Н. М. Шзовой, М. В. Голубчикова. Аналггачно-статистичний доввд-ник. - 2016. - 235 с.

2. Гранина Н. В., Литвиненко Н. А. 8-мюячна штенсивна фаза хiмiотерапil при Мкувант хворих на мультирезистентний туберкульоз: насильки це необхiдно? [Текст] / Н. В. Гранина, Н. А. Литвиненко // Укр. пульмонол. журн. - 2016. - № 2.- С. 29 - 31.

3. Литвиненко Н. А. Ефектившсть л^вання хворих на мультирезистентний туберкульоз та туберкульоз iз розширеною резистентшстю МБТ до протитуберкульозних препаратiв залежно вiд анамнезу попереднього лшування [Текст] / Н. А. Литвиненко // Укр. пульмонол. журн. - 2015. - № 1.- С. 10 - 14.

4. Рацюнальний вибiр iндивiдуалiзованих ре-жимiв хiмiотерапil у хворих на мультирезистентний туберкульоз та туберкульоз iз розширеною резистентшстю МБТ до протитуберкульозних препа-рапв [Текст] / Н. I. Кiбiзова, С. О. Черенько, Н. А. Литвиненко [та ш.] // Туберкульоз. Легеневi хво-роби. ВIЛ-iнфекцiя. - 2013. - № 4 (15). - C. 103 -109.

5. Черенько С. О. Частота офлоксацин- та амь ногакозидрезистентних штамiв у хворих на муль-тирезистений туберкульоз [Текст] / С. О. Черенько, Н. В. Гранина, А. I. Барбова // Сучасш медичш технологи. - 2014. - № 2 (22). - С. 22 - 26.

6. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-

TB: systematic review and meta-analysis [Text] / G. Sotgiu, R. Centis, L. D'Ambrosio [et al.] // Eur. Respir. J. - 2012. - Vol. 40. - P. 1430-1442

7. Global tuberculosis control: WHO report 2016 [Text] // World Health Organization. - Geneva, Switzerland, 2016. - 214 p.

8. Litvinenko N. Prevalence and trend of ofloxa-cin-resistance including XDR-TB among MDR-TB cases in Ukraine [Text] // N. Litvinenko, S. Cherenko// E. Resp. Journal. - 2015. - Vol 46, № 59. -P. 2721.

9. Litvinenko N. Prevalence of aminoglicoside resistance among different MDR tuberculosis cases in Ukraine [Text] / N. Litvinenko, A. Barbova, A. Ghurilo // Abstracrs of 23th ERS Annual Congress 7-11 september, 2013. - P. 2813.

10. Management of multi- and extensively drug-resistant tuberculosis in Ukraine: how well are we doing? [Text] / N. Lytvynenko, S. Cherenko, Y. Fes-chenko [et al.] // Public Health Action. - 2014. - Vol. 4, № 2. - P. 67-72.

11. Rationale and limitations of the current recommendations of the World Health Organization for the treatment of MDR-TB [Text] / E. Jaramillo [et al] //43rd World conference on lung health of the international union against tuberculosis and lung disease (the union). - Kuala Lumpur, Malaysia, 2012. - P. 42.

12. Successful "9-month Bangladesh regimen" for multidrug-resistant tuberculosis among over 500 consecutive patients. / K. J. M. Aung, A. Van Deun, E. De-clercq, [et al.] // Int J Tuberc Lung Dis. - 2014. -Vol.18. - P. 1180-1187.

13. The evaluation of a standardised treatment regimen of anti-tuberculosis drugs for patients with multi-drugresistant tuberculosis (MDR-TB) [STREAM-TRIAL] [Internet]. [cited 2016 Sep 12]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar-ticles/PMC4164715/

14. World Health Organization. WHO Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis - 2016 update / [Text]. - WHO: Geneva, 2016. - 60 p.