CC BY
88
УДК616.24-002.5-085.015.6:614.217
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МНОЖЕСТВЕННО-ЛЕКАРСТВЕННО -УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ В СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОМ ОТДЕЛЕНИИ И.С. Гельберг, д .м .н., профессор; С. Б. Вольф, д. м. н., доцент; Д. В. Шевчук, к.м.н.; В. С. Авласенко, к. м. н., доцент; Е.Н. Алексо, к. м.н., доцент; С. Н. Демидик; Е. В. Чалая; О .М. Коршук; Ж. Л. Сенько; А. С. Цветницкая; Ю .А. Шейфер; С. П. Гайко Кафедра
фтизиатрии
УО «Гродненский государственный медицинский университет» ГОКЦ « Фтизиатрия»
Обследованы 345 больных туберкулезом органов дыхания, находившихся на стационарном лечении, из которых у 117 определялась множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (МЛУ МБТ) (основная группа), а у 228 - таковая не выявлена (группа сравнения). Выявлены более тяжелые клинические проявления туберкулеза при наличии МЛУ МБТ: более молодой возраст больных, преобладание распространенных форм, значительное бактериовыделение (93.2%), склонность к рецидивирующему течению, высокая частота отягощающих факторов и лекарственной устойчивости одновременно к 4 и более противотуберкулезным препаратам (ПТП).
У 80 пациентов с МЛУ МБТ изучены результаты стационарного лечения. Большинство пациентов (61.3%) находилось в стационаре более шести месяцев, а до трех месяцев - всего 11,3%. Прекращение бактериовыделе-ния достигнуто у 72.0%, заживление полостей распада - у 63.6%. Лечение признано в целом эффективным у 72.5% пациентов. Летальность - 3.75%.
Ключевые слова: туберкулез, множественная лекарственная устойчивость микобактерий, клиника, лечение, эффективность.
345 hospitalized patients with tuberculosis of the respiratory organs have been investigated, of these 117 patients have been diagnosed as having multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MDR-MBT) (main group), 228patients were bacterium free (control group). The more severe clinical tuberculosis manifestations in the presence of MDR-MBT were: younger age, domineering common forms, almost total bacterial discharge (93.2%), high incidence ofaggravating factors, susceptibility to recurrences, high incidence of drug resistance to 4 and more antituberculosis drugs at once.
In 80 patients with MDR-MBT the outcomes of hospital treatment have been studied. The majority of patients (61.3%) had been treated in hospital for over six months, and up to three months - only 11.3%. The cessation of bacterial discharge was achieved in 72.0% patients, lumen healing - in 63.6%. In general the treatment was found effective in 72.5% of cases. Fatality was as high as 3.75%.
Key words: tuberculosis, multidrug-resistant mycobacterium, clinic, treatment.
Термин множественно-лекарственноустойчивый туберкулез (МЛУ-ТБ) обозначает наличие у пациента туберкулезного процесса, вызванного микобактериями туберкулеза (МБТ), обладающими множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) или мультирезистент-ностью к противотуберкулезным препаратам (ПТП). Это означает, что МБТ резистентные одновременно к наиболее активным в отношении МБТ ПТП - изониазиду и рифампицину, а также к любым другим ПТП. Проблема МЛУ туберкулеза является одной из самых актуальных и до сих пор не решенных в современной фтизиатрии.
По данным некоторых авторов [1, 12], наиболее высокий уровень МЛУ-туберкулеза наблюдается в Восточной Европе, Юго-Восточной Азии и на территории бывшего Советского Союза. В Беларуси в 2007-2008 гг. среди подростков число лиц с МЛУ МБТ составило 47,7% от бактериовыделителей этой группы [3]. В Гродненской области в 2010 году из общего числа бактериовыделителей (732) МЛУ МБТ обнаружены у 286, т.е. в 39,1%. В Беларуси в 2003-2008 гг. частота МЛУ МБТ среди вновь выявленных больных выросла с 8,8 до 16,7%, среди ранее леченных - с 23,3 до 42,0%, среди контингентов - с 30,3 до 46,8% [10].
Считают, что мультирезистентные штаммы МБТ обладают высокой инфицирующей трансмиссивностью и
могут вызывать прогрессирующие формы туберкулеза легких [11]. У детей и подростков также чаще отмечалось острое начало, более выражен интоксикационный синдром, нередко развиваются диссеминированные формы туберкулеза [9]. При этом возникают выраженные нарушения иммунорезистентности организма больного [4]. В литературе приводятся неоднозначные данные об эффективности лечения МЛУ туберкулеза. Так, из 136 больных с МЛУ МБТ после полного курса лечения прекращение бактериовыделения достигнуто у 45 (33,1%) [6], другими авторами получена более высокая результативность. Среди 100 пациентов с МЛУ туберкулезом, непрерывно лечившихся в течение двух лет, прекращение бак-териовыделения произошло у 70%, 19 прервали лечение, летальность за этот период составила 7% [2]. В клинике РНПЦ ПиФ РБ у впервые выявленных больных прекращение бактериовыделения наступило в 81,3%, заживление полостей распада в 71,1% случаев, при рецидивах, соответственно, 83,4% и 32%, при хронических формах -52,3%, заживления же полостей распада не наступило [5].
Целью настоящего исследования является определение особенностей клиники и течения туберкулеза, обусловленного МБТ с МЛУ, оценка эффективности стационарного лечения этих больных в условиях специализированного отделения.
Материалы и методы
Обследовано всего 345 больных туберкулезом органов дыхания, находившихся на лечении в клинике Грод -ненского областного противотуберкулезного диспансера, которые были разделены на 2 группы. Основная состояла из 117 больных, у которых были выявлены МЛУ МБТ, группа сравнения состояла из 228 пациентов, у которых были выявлены лекарственно-чувствительные МБТ. Пациенты с МЛУ МБТ в настоящее время находятся в специализированном отделении, выделенном для лечения такого рода больных, в котором используются более строгие методы инфекционного контроля.
На каждого пациента заведены разработанные на кафедре фтизиатрии УО «ГрГМУ» карты обследования с определением исходных показателей (карта 1), методик и результатов стационарного лечения (карта 2) и наблюдения после выписки (карта 3) для определения отдаленных результатов. Из числа пациентов основной группы у 80 человек изучены схемы лечения в стационаре, его сроки и эффективность. Определены непосредственные результаты по общепринятым показателям: ликвидация клинических проявлений, прекращение бактериовыделения (с подтверждением методом посева на питательные среды), заживление полостей распада, рентгенологическая динамика.
Таким образом, для МЛУ-ТБ характерно некоторое преобладание более молодого возраста, в трудоспособном находились 94,0% пациентов против 81,6% пациентов без МЛУ МБТ (р >0,05). Он исходно характеризуется более тяжелым течением, преобладанием распространенных форм туберкулеза, значительным бактериовы-делением (93,2%), что обуславливает его высокую эпидемиологическую опасность, склонностью к рецидивирующему течению, наличием у большинства пациентов отягощающих факторов, негативно влияющих на эффективность лечения.
Данные о характере лечения в основной группе и его непосредственных результатах приводятся в отношении 80 пациентов, которые выписаны из клиники. Общая длительность стационарного лечения составила: до 3-х месяцев - у 9-11,3%, 3-6 месяцев - 22-27,5%, 6-9 - 2531,2%, свыше 9 месяцев - 24-30%. Краткие сроки стационарного лечения у 5 пациентов зависели от наличия ограниченного туберкулезного процесса без распада и бактериовыделения, двое умерли от прогрессирующего туберкулеза, два пациента самовольно прервали лечение. Критерием окончания интенсивной фазы терапии и перевода на проводимую амбулаторную фазу продолжения является прекращение бактериовыделения и по
Результаты и обсуждение
В таблице 1 представлены результаты обследования пациентов обеих групп при поступлении в стационар: данные о воз-растно-половом составе, показатели, характеризующие клинические проявления туберкулезного процесса.
Из приведенной таблицы видно заметное различие между группами по ряду показателей. Реже в основной группе встречались пациенты пенсионного возраста. Ограниченные формы туберкулеза, такие как очаговый и туберкулема, диагностированы в основной группе всего у 10,2% больных, тогда как среди пациентов без МЛУ МБТ - в 27,2% (р<0,05). Толь -ко в основной группе наблюдался фиброз-но-кавернозный туберкулез легких (4,3%), значительно чаще, 93,2% против 56,2% (р<0,01), обнаруживалось бактериовыде-ление, а также наличие интоксикационного синдрома, 74,4% против 41,1% (р<0,01).
В основной группе преобладали пациенты с рецидивами туберкулезного процесса - 59,8%, имеются лица с хроническим его течением, в то время как при отсутствии МЛУ МБТ - впервые выявленные больные («новый случай» по терминологии ВОЗ) - 86,0%. В то же время наличие почти трети вновь выявленных, еще не получавших ПТП, но уже с наличием МЛУ МБТ в общем числе пациентов, является неблагоприятным признаком, свидетельствующим о значительном резервуаре микобактерий туберкулеза с МЛУ и возможностью инфицирования ими. Из отягощающих факторов, способствующих возникновению туберкулеза и утяжеляющих его течение и прогноз, в основной группе достоверно чаще встречались злоупотребление алкоголем и заболевания ЖКТ.
Таблица 1 - Возрастно-половой состав и клиническая характеристика туберкулёза органов дыхания у больных с наличием МЛУ МБТ и без неё
Число пациентов и процент
Наименование показателя основная группа р всего
группа сравнения
Общее число пациентов 117 - 100% 228 - 100% - 345 - 100%
Пол
Мужской 97 - 82,9% 193 84,6% >0,05 290 - 84,1%
женский 20 - 17,1% 35 - 15,4% >0,05 55 - 15,9%
Возраст До 30 лет 18 - 16,3% 34 - 14,9% >0,05 52 - 15,1%
30-49 лет 71 - 61,5% 122 53,5% >0,05 193 - 55,9%
50-59 лет 22 - 18,8% 39 - 17,1% >0,05 61 - 17,7%
60 лет и старше 5 - 4,3% 33 - 14,5% <0,05 38 - 11,0%
Клиническая форма туберкулёза Очаговый 8 - 6,8% 52 - 22,8% <0,05 60 - 17,4%
Инфильтративны й 76 - 64,9% 120 - 52,6% <0,05 196 - 56,8%
Диссеминированный 15 - 12,8% 38 - 16,7% >0,05 53 - 15,4%
Туберкулема 4 - 3,4% 10 - 4,4% >0,05 14 - 4,1%
Казеозная пневмония 2 - 1,7% 8 - 3,5% >0,05 10 - 2,9%
Кавернозный 3 - 3,4% - 3 - 0,9%
Фиброзно-кавернозный 6 - 4,3% - 6 - 1,7%
Прочие 2 - 1,7% - 2 - 0,6%
Бактериовыделение МБТ+ 109 - 93,2% 129 56,2% <0,01 238 - 69,0%
МБТ- 8 - 6,8% 99 - 43,8% <0,01 31,0%
ЛУ МБТ
К 1 препарату К 2 препаратам МЛУ (в настоящее время и ранее) 117 - 100% 24 -8 - 18,6%* 6,2%* - 24 -8 -117 10,1% 3,4% 49,1%
* к числу бактериовыделителей
Клинические проявления интоксикации Выраженные 28 - 23,9% 61 - 26,8% >0,05 89 - 25,8%
Умеренные 59 - 50,4% 81 - 35,5% <0,05 140 - 40,5%
Всего с наличием проявлений интоксикации 87 - 74,4% 142 - 41,1% <0,01 229 - 66,3%
Отсутствуют 30 - 25,6% 86 - 37,7% >0,05 116 - 33,6%
Наличие полостей распада 72 - 61,5% 127 55,7% >0,05 199 - 57,7%
Выявление
Впервые выявлен (новый случай) 36 - 30,8% 196 - 86,0% <0,01 232 - 67,2%
Рецидив(обострение) 70 - 59,8% 32 - 14,0% <0,01 102 - 29,6%
Хроническое течение 11 9,4% - - 11 - 3,1%
Некоторые отягощающие факторы Сахарный диабет ХНЗОД 6 5,1 17 -14,5 14 28 - 6,1 - 12,3 >0,05 >0,05 20 45 - 5,8 - 13,0
Заболевания ЖКТ и печени 29 - 24,8 29 - 12,7 >0,05 58 - 16,8
Злоупотребление алкоголем 70 - 59,8 74 - 32,5 <0,01 144 - 41,7
возможности закрытие полости распада. Краткие сроки лечения связаны нередко с самовольным уходом из стационара. На этих пациентов, если у них нет оснований для перевода на амбулаторное лечение, материалы передаются в суд и решается вопрос о принудительном лечении в специализированной туберкулезной больнице «Бояры».
Одновременно 4 ПТП принимали всего 6 пациентов (1,5%), 5 ПТП - 56 (70,0%), 6 ПТП -15 (18,75%) и более 6 ПТП - 3 человека (3,75%). Наиболее часто использовались резервные ПТП: амикацин у 60 (75%) пациентов, фторхинолоновые препараты (офлоксацин, левофлокса-цин) - у 59 (73,7%), протионамид - у 51 (63,7%), ПАСК -у 48 (60%), из основной группы - пиразинамид - у 68 (85%) и этамбутол - у 60 (75%). В виду приема значительного числа ПТП, преимущественно резервных, которые в целом более токсичны, чем основные, у 63 пациентов (78,7%) выявлялись побочные реакции на химиотерапию. Это значительно чаще чем в группе сравнения, где они развились у 75 из 228, т.е. в 32,9% (р<0,01). Средней степени тяжести и тяжелыми они были у 29 (46%), неустранимыми - у 18 (28,6%), в основном - снижение слуха, связанное с ототоксическим действием аминогликозидных ПТП. Наряду с химиотерапией, у ряда больных использовались патогенетические методы лечения: терапия глю-кокортикоидами (10%), метилурацил (10%), физиотерапия (33,8%), иммуномодуляторы (17,5%), витаминотерапия (65%). Двум пациентам наложен искусственный пневмоторакс.
В результате проведенного лечения прекращение бак-териовыделения наступило у 55 из 75 бактериовыделите-лей, т.е. в 73,3%, заживление полостей распада - у 42 из 66 (63,6%) пациентов с их исходным наличием. Клинические проявления специфической интоксикации перестали выявляться у 55 из 65 (84,6%) больных, у которых они определялись при поступлении. Положительная рентгенологическая динамика туберкулезного процесса наблюдалась у 71 пациента из 80 (88,7%), однако у 17 (21,2%) она не была значительной.
При оценке непосредственных результатов лечения оно признано эффективным у 58 человек т.е. в 72,5%, летальность до настоящего времени составила 3,75% (3 пациента). В целом такие результаты с учетом особенностей данного контингента больных: высокая частота МЛУ МБТ к 4-м и более ПТП одновременно, отягощающих факторов, особенно злоупотребления алкоголем, побочных реакций на ПТП; исходного характера туберкулезного процесса - следует считать достаточно высокой. Резервы для повышения эффективности лечения видятся в активном привлечении всех без исключения пациентов, прервавших его, к более широкому и целенаправленному использованию патогенетических методов, в первую очередь, обладающих иммуномодулирующим действием, стимулирующим процессы заживления, способствующих нормализации метаболизма, а также хирургического лечения в показанных случаях. Это позволит, возможно, сократить сроки стационарного лечения и повысить его эффективность.
Выводы
1. Для туберкулеза, обусловленного МБТ с МЛУ, характерно более тяжелое клиническое течение с выраженным интоксикационным синдромом, значительным бак-
териовыделением, склонностью к рецидивирующему течению.
2. Больные с МЛУ-туберкулезом представляют серьезную эпидемиологическую опасность, о чем свидетельствует высокий удельный вес среди них впервые выявленных пациентов и требуют длительного нахождения в стационаре.
3. Несмотря на наличие затруднений в терапии этих больных, обусловленных высокой частотой отягощающих факторов, побочных реакций на ПТП, а также ЛУ к 4-7 ПТП одновременно, при длительном стационарном лечении непосредственный эффект достигнут у 72,5% пациентов.
Литература
1. Беседа, М.С. Полирезистентный туберкулез - угроза человечеству / М.С. Беседа, П.С. Фишер, И.Джи Ким. - 2001. - С. 1540.
2. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях / А.Г. Хоменко [и др.] // Проблемы туберкулеза.
- 1991. - № 1. - С. 22-27.
3. Емельянова, Н.А. Лекарственная устойчивость возбудителя к противотуберкулезным препаратам у подростков с туберкулезом органов дыхания на современном этапе / Н.А. Емельянова, П.С. Кривонос, Ж.И. Кривошеева // Первые итоги работы фтизиатрической службы по внедрению стратегии «Stop Tb» в практи-че ское зд ра воохран ен ие : матер. межд уна родн ой науч н.-практ. конф., Гродно, 24-25 сентября 2009. - Гродно, 2009. - С. 95-97.
4. Коковкина, А.В. Основные направления клеточного имму-ни тета у в первые выявлен ных больн ых лекарств енн о-устойч и-вым туберкулезом легких / А.В. Коковкина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 4. - С. 28-33.
5. Эффективность интенсивной фазы химиотерапии у больных с мультирезистентными формами туберкулеза легких / П.С. Кривонос [и др.] // Первые итоги работы фтизиатрической службы по внедрению стратегии «Stop Tb» в практическое здравоохранение : матер. международной научн.-практ. конф., Гродно, 2425 сентября 2009. - Гродно, 2009. - С. 217-219.
6. Левчук, Л.И. Результаты раб оты отделени й д ля лечен ия больных с МЛУ и принудительного лечения / Л.И. Левчук, А.Г. Пухов ски й, В. А. Брусеви ч // П ерв ые итоги раб оты фтизи атри-ческой службы по внедрению стратегии «Stop Tb» в практическое здрав оохран ен ие : м атер. межд уна родн ой н аучн .-практ. кон ф., Гродно, 24-25 сентября 2009. - Гродно, 2009. - С. 224-227.
7. Мишин, В.Ю. Современная стратегия лечения лекарствен-ноустойчивого туберкулеза легких / В.Ю. Мишин // Лечащий врач.
- 2000. - № 3. - С. 4-9.
8. Панова, Л.В. Лечение и исходы туберкулеза с множественной лека рственной устойчивостью МБТ у детей и подростков / Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 5. - С. 20-22.
9. Результаты внедрения системы мониторинга туберкулеза и его лекарственноустойчивых форм / Е.М. Скрягина [и др.] // Медицинская панорама. - 2009. - № 12. - С. 77-78.
10. Результаты лечения 100 больных туберкулезом с множе-ственн ой лека рств ен ной устой чи во стью МБТ, п олуча вших лека рствен ные п реп араты по од обрени ю ком итета «Зелен и свет» ВОЗ в 2005 году в Архангельской области / В.А. Власова [и др.] /
/ Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 8. - С. 44-49.
11. Сахелашвили, М.И. Структура и течение химиорезистен-тного туб еркулеза у д етей и подро стков / М.И. Сахелашвили // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 8. - С. 33-36.
12. Gillespie S.H. Evolution of drug resistance in mycobacterium tu berculosis: clinica l and molecu la r perspective / S.H. G illespie // Antimicrob agents chemoter/ - 2002. - Vol. 46. - № 2. - P. 267-274.
Поступила 25.06.2011
