CC BY
108
BLOK_COLL.qxd 17.06.2008 19:10 Page 32 q 5—
Обзор литературы
S.H. Murch1, Л.С. Намазова2, Т.Э. Боровик2
Медицинская школа Warwick, Университет Warwick, Coventry, Великобритания Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Эффективность смесей, основанных на аминокислотах, в облегчении симптомов аллергии к коровьему молоку: систематический обзор
В ПРЕДСТАВЛЕННОМ СИСТЕМАТИЧЕСКОМ ОБЗОРЕ АВТОРЫ ОЦЕНИЛИ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СМЕСЕЙ, ОСНОВАННЫХ НА АМИНОКИСЛОТАХ, У ПАЦИЕНТОВ С АЛЛЕРГИЕЙ НА КОРОВЬЕ МОЛОКО. ИССЛЕДОВАЛИСЬ ЭЛЕКТРОННЫЕ И БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЕ БАЗЫ ДАННЫХ. В ОБРАБОТКУ ВКЛЮЧАЛИСЬ ПАЦИЕНТЫ ЛЮБОГО ВОЗРАСТА С АЛЛЕРГИЕЙ НА КОРОВЬЕ МОЛОКО ИЛИ СХОДНЫМИ СИМПТОМАМИ. ЗАДАЧЕЙ БЫЛО СРАВНИТЬ СМЕСИ, ОСНОВАННЫЕ НА АМИНОКИСЛОТАХ, С ВЫСОКОГИДРОЛИЗИРОВАННЫМИ СМЕСЯМИ, СОЕВЫМИ СМЕСЯМИ И КОРОВЬИМ МОЛОКОМ/СМЕСЯМИ НА ОСНОВЕ КОРОВЬЕГО МОЛОКА. ПОКАЗАНО, ЧТО У ГРУДНЫХ ДЕТЕЙ С ПОДТВЕРЖДЕННОЙ ИЛИ ПОДОЗРЕВАЕМОЙ АЛЛЕРГИЕЙ НА КОРОВЬЕ МОЛОКО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СМЕСЕЙ, ОСНОВАННЫХ НА АМИНОКИСЛОТАХ, ЯВЛЯЕТСЯ БЕЗОПАСНЫМ И ЭФФЕКТИВНЫМ. ДАННЫЕ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КОНТРОЛИРУЕМЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ, СРАВНИВАЮЩИЕ СМЕСИ, ОСНОВАННЫЕ НА АМИНОКИСЛОТАХ, С ВЫСОКОГИДРОЛИЗИРОВАННЫМИ СМЕСЯМИ СВИДЕТЕЛЬСТВУЮТ
О ТОМ, ЧТО ОБА ВИДА СМЕСЕЙ ОДИНАКОВО ЭФФЕКТИВНО УМЕНЬШАЮТ СИМПТОМЫ АЛЛЕРГИИ НА КОРОВЬЕ МОЛОКО В ПОДТВЕРЖДЕННЫХ ИЛИ ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ СЛУЧАЯХ АЛЛЕРГИИ. ЭТОТ ОБЗОР ПОКАЗЫВАЕТ КЛИНИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СМЕСЕЙ НА ОСНОВЕ АМИНОКИСЛОТ КАК НА ОТДЕЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ, ТАК И НА РОСТ МЛАДЕНЦЕВ И ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЕЙ НА КОРОВЬЕ МОЛОКО, КОТОРЫЕ НЕ ПЕРЕНОСЯТ ВЫСОКОГИДРОЛИЗИРОВАННЫЕ СМЕСИ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: СМЕСИ НА ОСНОВЕ АМИНОКИСЛОТ, АЛЛЕРГИЯ К КОРОВЬЕМУ МОЛОКУ, ВЫСОКО ГИДРОЛИЗИРОВАННЫЕ СМЕСИ, СОЕВЫЕ СМЕСИ, СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР.
32
Контактная информация:
Намазова Лейла Сеймуровна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по науке — директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-03-92 Статья поступила 08.02.2008 г., принята к печати 16.04.2008 г.
Сегодня, когда педиатры произносят слово лечебное питание, то непременно представляют себе образ бедного голодного младенца, которому «матери-ехидны» никак не могут организовать рациональное вскармливание, и он целыми днями плачет от голода и совсем не прибавляет в весе. Но это, безусловно, совершенно не так. И термин «лечебное питание» — гораздо более широкое понятие, чем просто рациональное вскармливание новорожденного. Когда мы говорим о лечебном питании, то имеем в виду питание и пациентов с различными метаболическими болезнями (фенилкетонурией, лейцинозом и др.), и тяжелых стационарных больных после различных хирургических вмешательств или с онкологическими болезнями, и детей с трудно поддающимися лечению состояниями, например, с непереносимостью белков коровьего молока. Надо
S.H. Murch1, L.S. Namazova2, T.E. Borovik2
1 Warwick Medical School, The University of Warwick, Coventry, UK
2 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Efficiency of the aminoacid-based mixtures in bringing relief for the symptoms of the cow's milk protein allergy: systematic review
IN THE GIVEN SYSTEMATIC REVIEW, THE AUTHORS EVALUATED THE EFFICIENCY OF THE AMINOACID-BASED MIXTURES AMONG THE PATIENTS, SUFFERING FROM THE COW'S MILK PROTEIN ALLERGY. THEY HAVE STUDIED THE ELECTRONIC AND BIBLIOGRAPHIC DATABASES. THE RESEARCHERS ACCOUNTED FOR THE PATIENTS OF ANY AGE, SUFFERING FROM THE COW'S MILK PROTEIN ALLERGY OR SIMILAR SYMPTOMS. THE TASK WAS TO COMPARE THE AMINOACID-BASED MIXTURES WITH HIGHLY HYDROLYZED MIXTURES, SOY MIXTURES AND COW'S MILK/COW'S MILK-BASED MIXTURES. THEY SHOWED THAT THE USE OF THE AMINOACID-BASED MIXTURES IS SAFE AND EFFICIENT AMONG THE INFANTS WITH THE CONFIRMED OR SUSPECTED COW'S MILK PROTEIN ALLERGY. THE DATA OF THE RANDOMIZED CONTROLLED STUDIES, COMPARING AMINOACID-BASED MIXTURES WITH HIGHLY HYDROLYZED MIXTURES, WITNESSES THAT BOTH TYPES OF MIXTURES ARE EQUALLY EFFICIENT IN REDUCING THE SYMPTOMS OF THE COW'S MILK PROTEIN ALLERGY IN THE CONFIRMED OR ALLEGED ALLERGY CASES. THIS REVIEW DEMONSTRATES THE CLINICAL IMPACT OF THE AMINOACID-BASED MIXTURES BOTH UPON CERTAIN SYMPTOMS AND GROWTH OF THE INFANTS AND CHILDREN WITH THE COW'S MILK PROTEIN ALLERGY, WHO HAVE ZERO TOLERANCE TOWARDS THE HIGHLY HYDROLYZED MIXTURES.
KEY WORDS: AMINOACID-BASED MIXTURES, COW'S MILK PROTEIN ALLERGY, HIGHLY HYDROLYZED MIXTURES, SOY MIXTURES, SYSTEMATIC REVIEW.
сказать, что уникальные возможности по лечебному питанию совершенно различных групп пациентов демонстрируют сегодня продукты компании N11114018 — этой своего рода Академии питания сегодняшнего мира.
Аллергия к коровьему молоку (АКМ), иммунологически-обусловленная непереносимость молочного белка, вызывающая неблагоприятные клинические реакции, — одна из наиболее частых форм пищевой аллергии у детей, поражающая 2-3% младенцев и детей раннего возраста [1]. В большом когортном исследовании использовался математический анализ для идентификации группы пациентов с общими симптомами АКМ [2]. Анализ симптомов при приеме и исключении молока выявил, что пациенты могут быть разделены на три группы. Для первой из них характерно появление симптомов в пределах от нескольких минут до
1 ч после употребления небольших объемов коровьего молока (реакции немедленного типа, связанные с ^-опосредованной сенсибилизацией). К промежуточному типу реакций относится развитие тошноты и/или поноса вскоре после употребления умеренных количеств молока. Поздние реакции, обычно обусловленные Т клеточными, а не ^Е-опосредуемыми реакциями, развиваются спустя, по крайней мере, 12 ч, а иногда несколько дней, вслед за употреблением нормального объема коровьего молока [1-4]. Европейская академия аллергологии и Группа клинической иммунологии рассматривают эти клинические проявления непереносимости белка коровьего молока как АКМ [5].
В исследовании, проведенном австралийскими учеными, показано, что более половины младенцев с АКМ имеют сопутствующую гиперчувствительность к отдельным видам пищи, включая яйца, арахис и орехи, то есть так называемую олиго-пищевую аллергию [6]. В таких случаях кожные проявления типа крапивницы и атопического дерматита (АтД) имеют до 50% детей, в то время как желудочно-кишечные ^1) и респираторные симптомы — 56% и 20-30% пациентов соответственно [7]. В более серьезных случаях АКМ может быть связана с гиперчувствительностью к многочисленным пищевым белкам, включая высоко гидролизированные смеси (eHF), соевое молоко, коровье молоко, пшеницу, яйца, арахис, орехи, мясо, зерновые и овощи, когда имеет место «поливалентная пищевая белковая непереносимость» или синдром поливалентной пищевой аллергии [6, 8]. У таких пациентов молоко может быть одним из множества продуктов, вызывающих реакции гиперчувствительности, проявляющиеся колопроктитами, энтероколитами, энтеропатиями, рефлюкс-эзофагитами, АтД или кишечными коликами [8-10]. Описаны значимые задержки в росте и развитии ребенка в результате поздней диагностики или неадекватного лечения АКМ [11]. Возможно серьезное отрицательное эмоциональное влияние пищевой аллергии у детей на всю семью или на ухаживающих за ребенком лиц [12]. В то же время, возможно, что исследователи описывают более серьезные случаи, чем наблюдаются в целом в обществе, так как в случае простой моносенсибилизации к коровьему молоку родители таких пациентов могут не обращаться к врачам [6-8].
Доступно множество альтернатив коровьему молоку и основанным на молоке детским смесям, включая соевые ^), высоко гидролизированные (eHF) и аминокислотные смеси (AAF). Все они соответствуют нутритивным потребностям грудного ребенка [13]. Хотя в Европе и Соединенных Штатах были разработаны руководства, обсуждающие доступные типы альтернативных смесей, роль каждой смеси в лечении младенцев с разными формами АКМ остается неясной [14-15]. Кроме того, не было попыток провести систематический анализ литературы, сравнивающей относительные достоинства каждого типа смеси в лечении АКМ.
Цель этого систематического обзора — сравнить эффективность аминокислотных смесей с высоко гидролизированными и соевыми смесями и смесями на основе коровьего молока в лечении аллергии на коровье молоко. Были проанализированы результаты исследований, спроектированных в соответствии с требованиями специально разработанной методологии.
МЕТОДЫ
Идентификация и поиск исследований
Этот обзор был спланирован, проведен и опубликован согласно известным руководствам [16-19]. Организационная диаграмма (рис.) иллюстрирует принцип предпринятых процессов. Потенциально важные исследования определялись с помощью электронных баз данных, доступных на 26 июля 2004 г. и 9 августа 2004 г. [20-25]. Использовались следующие условия поиска: aminoacid*, elemental, formula*, diet, allerg*, sensitiv*, cow*, intolera*, milk. Библиография проверялась и отбиралась для последующего анализа. Исследования считались имеющими право на включение в обзор, если они соответствовали заранее определенным требованиям включения и критериям исключения (табл.). Не устанавливалось никаких ограничений на исследования в отношении года публикации, языка (если был доступный английский перевод) и источника. Были включены следующие типы исследований (указаны в порядке приоритета):
• рандомизированные контролируемые исследования (РКИ);
• нерандомизированные контролируемые исследования (КИ);
• сравнительные клинические исследования (КИ);
• отдельные наблюдения, то есть когорты или описания клинических случаев (КС).
Любые исследования, не соответствовавшие критериям включения, указанным в табл., исключались из обзора. Вслед за идентификацией потенциально важных исследований, основанной на названии и реферате, заказывался полный текст, оцениваемый одним исследователем; затем второй исследователь проверял принятое решение о включении или исключении. Заранее определенные сведения вносились в таблицу, разработанную для отображения характеристик исследования и полученных данных и позволяющую анализировать исследования различного дизайна. Интересующие результаты записывались, основываясь на определениях, предлагаемых оригинальными авторами каждого исследования (табл.).
Рис. Итог этапов методологии анализа и процесса систематического обзора
33
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
Таблица. Критерии для включения исследований в систематический обзор
Критерий отбора Критерии включения Критерии исключения
Популяция • Все исследования людей • Все пациенты, любого возраста • Любой пищевой статус • Доказанная аллергия к коровьему молоку (подтвержденный диагноз ЭВРСРС, ЭРТ) • Подозрение на аллергию к коровьему молоку (диагноз не определен, например, указана только непереносимость/неблагоприятная реакция на коровье молоко, поливалентная пищевая аллергия, включая коровье молоко) • Реакции немедленного и замедленного типа на коровье молоко (^Е-связанный и не связанный) Данные животных моделей
Вмешательство • Все исследования, использовавшие смеси на основе аминокислот (100% аминокислоты) • Введение пероральное или зондовое • Сравнительные исследования аминокислотных и соевых и/или гидролизных смесей и/или коровьего молока (смесей на его основе)
Оценка исхода • Желудочно-кишечные симптомы (например, диарея, кровь в стуле, тошнота, рвота) • Кожные симптомы (например, экзема, атопический дерматит, крапивница) • Респираторные симптомы (например, кашель, насморк) • Поведенческие симптомы (например, раздражительность/дистресс, отказ от пищи) • Рост
Примечание:
DBPCFC — двойной слепой плацебо-контролируемый метод; SPT — скарификационный тест.
а
га
а
v
а.
о
м
VO
о
Оценка качества включенных исследований Исследования оценивались с использованием двух шкал и затем проверялись вторым исследователем и независимой экспертизой (Abacus International, UK). Использованы:
♦ «Шкала оценки качества достоверности» [26]: шкала из шести показателей была адаптирована и использовалась для оценки отдельных исследований, включенных в обзор. Наивысшую оценку (1 балл) получали РКИ, самую низкую (6 баллов) — исследования, достоверность которых была неадекватной из-за методологических проблем или где были явные конфликты достоверности.
♦ Оценка Jadad [27]: это оценка качества отчета РКИ. Лучшую оценку (5 баллов) получают только хорошо проведенные РКИ с требуемым описанием рандомизации, двойного слепого контроля и пропусков. Самая низкая возможная оценка на этой шкале — 0 баллов, хотя исследования с оценками ниже 3 баллов могут считаться плохо описанными.
♦ Статистика. Для запланированного мета-анализа был выбран метод Вульфа (Woolf [28]), позволяющий вычислить среднее взвешенное регистрационного коэффициента различия для каждого исследования, с последующей оценкой результатов лечения по модели фиксированных эффектов, с гетерогенностью, исследованной методом Mantel-Haenszel [29]. Была сделана попытка объединить количественные результаты аллергологических тестов и результатов измерения роста в пул, но из-за противоречивых результатов в отчетах и ограниченного числа сравнимых исследований мета-анализ оказался невозможным.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Часть 1: идентификация исследований
В общей сложности используемая стратегия поиска обнаружила 1251 исследование (рис.). Руководствуясь оценкой названия и реферата, 64 документа сочтены потенциально важными и были получены полностью. На основе
анализа полного текста выявлено 20 работ, соответствующих критериям включения [8, 10, 30-47]. Оставшиеся 44 исследования были исключены из-за: отсутствия оригинальных экспериментальных данных, например, обзоры (п = 3; [48-50]) и сообщения об отсутствии важных результатов (п = 5; [51-55]); отсутствия вмешательства в питание (п = 4; [56-59]); использования неподходящего пищевого вмешательства (п = 14; [6, 12, 59-70]); использования неподходящих субъектов (п = 10; [71-80]); или поскольку они были дубликатами уже отобранных для включения работ (п = 8; [81-88]).
Выявлены следующие подходящие исследования:
• РКИ: п = 6; [8, 10, 33-35, 44];
• КИ: п = 7; [30-32, 36-38, 42];
• ОС: п = 7; [39-41, 43, 45-47].
Обследованная популяция состояла исключительно из детей от 2 дней до 12 лет. Диагноз АКМ был подтвержден в 10 сообщениях: четыре РИК [10, 33-35] и шести не РИК [39-41, 43, 46, 47]. Десять других исследований включали больных с подозрением на АКМ: два РИК [8, 30], и восемь не РИК [31, 32, 36-38, 42, 44, 45]. У больных подозревали АКМ, если не было указано, использован ли международнодопустимый метод диагноза [например, двойной слепой плацебо контролируемый метод замены питания (DBPCFC)].
Сравнение аминокислотных смесей с глубоко гидролизированными смесями (п = 16)
1) РКИ (п = 6)
8) Сравнения один к одному: в трех РКИ, младенцам давались AAF или eHF на период длительностью 6-9 месяцев [33, 34, 44].
Ь) Перекрестные сравнения: в трех РКИ, больные получали только одним открытым или двойным слепым метьордом eHF и AAF [8, 10, 35]. В двух из этих РКИ, некоторые пациенты для сравнения также получали смеси на основе коровьего молока или сои. [8, 10].
2) КИ (п = 5). Было использовано пять КИ, имеющих право для анализа [31, 32, 36-38]. В одном исследовании [36] включены некоторые пациенты, которые также описаны в другом КИ [37], но, учитывая, что были зарегистрированы разные результаты, использовали оба исследования.
3) ОН (п = 5). Пять сообщений о случаях, сравнивавших AAF с eHF у младенцев с неперносимостью eHF, затем леченных AAF [39, 43, 45-47].
Сравнение аминокислотных смесей со смесями на основе сои (п = 6)
1) РКИ (п = 2)
8) Сравнения один к одному: исследований нет.
Ь) Перекрестные сравнения. Использовано два перекрестных РКИ [8, 35].
2) КИ (п = 2). Включено два КИ соевых смесей перед лечением AAF [32, 36].
3) ОН (п = 2). Два ОС младенцев с неперносимостью eHF и впоследствии леченных AAF [43, 45].
Сравнение аминокислотных смесей со смесями на основе коровьего молока (п = 6)
1) РИК (п = 2)
8) Сравнения один к одному: исследований нет.
Ь) Перекрестные сравнения. Использовано два перекрестных РКИ коровьего молока или молочных смесей по сравнению с AAF и с eHF [8, 10].
2) КИ (п = 2). Два КИ сравнивали результаты терапии коровьим молоком или смесями на его основе с AAF [30, 42].
3) ОН (п = 2). Два ОС описывали младенцев с непереносимостью коровьего молока или смесей на его основе, впоследствии леченных AAF [40, 41].
Оценка качества включенных исследований
По «Шкале оценки качества достоверности» шесть РКИ [8,10, 33-35, 44] получили высшую оценку 1 балл. Семь КИ [30-32, 36-38, 42] получили по 4 балла и семь ОС [39-41, 43, 45-47] — по 5 баллов.
При использовании шкалы J8d8d [27], три РИК [8, 10, 44] получили высшую оценку в 5 баллов; остальные получили 4 [35], 3 [34] и 2 [33] балла. Методология трех из шести РКИ были слабо описана в отношении методов рандомизации, двойного слепого контроля и записи пропусков данных [33-35].
Часть 2: клинические результаты
Смеси на основе аминокислот и гидролизаты
1) РКИ [8, 10, 33-35, 44]
8) Сравнения один к одному [33, 34, 44]. Два РКИ включали младенцев с подтвержденным АКМ и АтД в возрасте около 6 месяцев [33, 34]. Третье демонстрировало детей первых месяцев жизни с подозрением на АКМ и желудочно-кишечной симптоматикой [44]. Во всех трех РКИ улучшение дис-пептической и кожной симптоматики происходило после лечения как АА^ так и eHF, при этом не было обнаружено никаких значимых различий. В двух РКИ младенцев с АтД и АКМ прием как АА^ так и eHF, значительно уменьшал оценки SCORAD после 8 месяцев лечения, со значимым уменьшением в сыворотке ^Е [33, 34]. РКИ детей с диспептически-ми нарушениями выявило значимое увеличение уровня плазменного альбумина, нормализовавшегося только при приеме eHF [44]. Два РКИ младенцев с подтвержденным АКМ и АтД указывают на
значимые различия в росте детей для AAF по сравнению с eHF [33, 34]. В одном продемонстрировано увеличение как относительного веса, так и роста [33], в другом — только роста [34] в случае применения АА^ но не eHF. В отличие от этого, РКИ, включавшие детей с подозрением на АКМ с диспептиче-скими нарушениями, сообщают об отсутствии разницы в весе и росте с возрастом и в возрастных оценках, однако увеличение веса и роста обнаружено только в группе, получавшей eHF [44]. Все РКИ сообщают аналогичные уровни поступления энергии у лечившихся AAF и eHF [33, 34, 44].
Ь) Перекрестные сравнения. Младенцы и дети с подтвержденным АКМ [10, 35] и младенцы с подозрением на АКМ [8] перорально получали краткосрочное пробное лечение АА^ eHF и другими смесями. Диспептические, респираторные и поведенческие симптомы чаще развивались при приеме eHF по сравнению с АА^ но эти различия не были значимыми. В одном из РКИ отмечено полное разрешение симптомов в течение 2 недель у всех пациентов, получавших AAF [8]. В другом РКИ, у двух из 10 младенцев, получавших AAF и у одного из 16 младенцев, получающих eHF, развилась экзема [35]. Это исследование показало, что все альтернативные смеси вызывали значительно меньшие клинические реакции, чем коровье молоко. В третьем исследовании двое из 25 детей с АКМ, хорошо переносивших АА^ дали реакцию на eHF при проведении двойного слепого исследования [10].
2) Клинические исследования (КИ) [31, 32, 36-38]. Найдены 5 КИ (138 случаев) у пациентов (в возрасте от 3 нед до 16 мес) с непереносимостью eHF, впоследствии леченых AAF. Три КИ сообщили время исчезновения симптомов < 2 нед от начала приема АА^ последовавшего за непереносимостью eHF [31, 37, 38]. Одно КИ у младенцев с врожденным белковым энтероколитом показало, что назначение AAF вызвало значимое уменьшение эпизодов тошноты, продолжительности плача и частоты дефекации после безуспешного лечения с помощью eHF [31]. КИ у грудничков с устойчивыми желудочно-пищеводными симптомами и экземой, несмотря на кормление eHF, утверждает, что лечение AAF вызвало значимое уменьшение не относящихся к коже симптомов у 13 из 16 детей [37]. Другой анализ сообщил о 12 детях раннего возраста с тяжелой экземой, не поддававшейся лечению eHF, но разрешившейся при приеме AAF [32]. Два КИ младенцев со стойкими желудочно-кишечными симптомами, прошедшими на фоне приема АА^ зарегистрировали значимое увеличение среднего веса и роста [36] или росто-весового соотношения [37]. Усиление роста отмечалось у детей с энтероколитами, вызванными пищевыми белками, не переносившими eHF, на фоне приема АА^ сообщается в другом КИ, со средним приростом веса 30 г/день [31].
3) Отдельные наблюдения (ОС) [39, 43, 45-47]. Одно наблюдение (ребенок с подтвержденной АКМ) показало исчезновение симптомов в течение 3 дней после начала лечения АА^ после предшествующего безуспешного лечения смесями на основе гидролизатов и сои [43]. В другом наблюдении описан месячный ребенок с подтвержденным АКМ, показавший прирост веса от 3-го до 50-го процентиля в течение 4 мес после замены частично гидролизированной смеси на AAF [46]. В третьем представлен новорожденный с эпизодами рвоты, гастритом, отеками и задержкой роста на фоне
35
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
ы
р
а
р
е
л
р
о
з
ю
о
питания коровьим молоком, соевым молоком или eHF, но полностью восстановившимся при кормлении ААР [45]. Еще одно сообщение демонстрирует фатальную анафилаксию у одного из недоношенных близнецов, получавшего гидролизат казеина, и аллергический колит у второго близнеца, успешно леченый AAF [47]. Последнее наблюдение описывает одного ребенка с устойчивой атопической экземой на фоне приема eHF, прошедшей после перевода ребенка на AAF [39].
Смеси на основе аминокислот и смеси на основе сои
1) РКИ [8, 3 5]. Два краткосрочных перекрестных исследования, включавших соевые смеси [8, 35] были описаны в предыдущем разделе. В одном исследовании [8] сообщается о неблагоприятных эффектах появляющихся у пациентов, не имеющих этой симптоматики на фоне АА^ в другом [35] — о положительном эффекте AAF у детей, не реагировавших на препараты сои.
2) КИ [32, 36]. Два КИ, включавшие SF [32, 36] были описаны в предшествующей части. В одном 12 детей 1 года жизни с тяжелой атопической экземой, не поддающейся диете смесями на основе сои, успешно лечились AAF [32]. В другом КИ 52 младенца преимущественно с желудочно-кишечной симптоматикой оказались толерантны к SF и eHF, но чувствительны к AAF [36].
3) ОС [43, 45]. Два ОС [43, 45] были описаны в предшествующей части. Младенец развил энтероколит вслед за ротавирусным гастроэнтеритом при применении соевых продуктов, eHF, но болезнь была взята под контроль после перехода на AAF [43]. Второй младенец имел тошноту, отек Квинке и гастрит, не рос при применении SF или eHF, но полностью восстановился при переводе на AAF [45].
Смеси на основе аминокислот и коровье молоко или смеси на его основе
1) РКИ [8, 10]. Два перекрестных исследования сообщили об эффекте AAF у детей с АКМ. В одном подтвержден эффект AAF у 18 детей с подозрением на АКМ в анамнезе [8], в другом эффект AAF у 20 детей с подтвержденной АКМ [10].
2) КИ [30, 42]. Имеется подробное описание результатов двух КИ [30, 42]. В одном значительно улучшилось соотношение веса и роста ребенка при применении AAР [42]. Другое КИ, проведенное у младенцев с подозрением на АКМ и непереносимостью белков пищи, сообщает о восстановлении нормального роста у пациентов с предшествующей задержкой роста [30].
3) ОС [40, 41]. Два ОС обнаружены в базе [40, 41]. В одном описано улучшение состояния на фоне приема AAF у ребенка с синдромом повышения ^Е, подтвержденной АКМ, экземой и задержкой роста [40]. В другом у ребенка развилось серьезное повреждение мозга, как неблагоприятная реакция на коровье молоко в 6-месячном возрасте. Этот младенец получал впоследствии AAF [41].
Обсуждение
Этот систематический обзор проводился в соответствии с опубликованными руководствами и первым отсортировал все исследования, сравнивающие безопасность и эффективность АА^ eHF и SF при АКМ. Наши результаты представляют четкие различия между детьми с нетяжелой АКМ и с более сложными диспептическими проявлениями или поливалентной пищевой аллергией. Тем не менее мы от-
метили, что все исследования изучали детей, направленных на второй или третий уровень помощи, при отсутствии исследований, основанных на первичной помощи, где вероятно, чаще встречается простая моносенсибилизация. Рандомизированные исследования с контрольной группой показывают, что AAF и eHF одинаково эффективны в разрешении кожных и пищеварительных симптомов при неосложненной АКМ. Благодаря высокой эффективности обеих формул, опубликованные исследования были недостаточно ориентированы на поиск значимых различий, и появление исследований подходящего размера маловероятно. Сведения из перекрестных РКИ сходны, в них также никаких значимых различий между AAF и eHF не наблюдалось, хотя небольшое количество детей реагировало на AAF лучше, чем на eHF. Некоторые различия сообщаются с точки зрения биологических параметров. В одном РКИ значимое увеличение уровня альбумина плазмы наблюдалось только в группе eHF [44]. Значимость этого факта остается неясной, так как это исследование содержало разные формы АКМ, включая сложных хирургических пациентов.
Все смеси полноценны в пищевом отношении и все соответствуют требованиям комиссии Евросоюза [89], хотя есть отчетливые различия в аминокислотных профилях вызванных различиями в источниках азота. Тем не менее, данные РКИ предполагают возможные различия в росте при применении AAF по сравнению с eHF у детей с подтвержденной АКМ. Два РИК сообщали об увеличении относительного роста [33] или росто-весовых коэффициентов [34], не наблюдавшихся в группах, леченых eHF. В другом РКИ [8], отмечено увеличение веса на фоне лечения АА^ в случаях задержки роста и неполного клинического ответа на eHF. Возможно, эти различия могут обуславливаться слабыми эффектами остаточной антигенно-сти eHF или различиями в поступлении энергии или белка. В одном РКИ, наоборот, было показано, что физическое развитие (вес и рост) было значительно большим при применении eHF, чем в группе AAF [44]. Несмотря на значимые различия в линейном росте, указанные в этих исследованиях, подтверждение преимущества AAF над eHF не убедительно, так как нет сравнения размеров стандартных клинических измерений. Во всех трех РКИ [33, 34, 44] приводится недостаточно базовых данных для интерпретации параметров роста, и описание методики измерений в двух из этих исследований [33, 34] оказалось неадекватным. Для того, чтобы избежать такой неопределенности, будущие исследования должны использовать подтвержденные параметры роста, например, Z-оценки. Наиболее клинически важным параметром для будущих исследований может стать строение тела, реальный показатель физического развития в таких случаях, который может дать несколько большую точность, чем просто легко измеренные изменения в весе тела.
КИ выявили важную группу детей с подозрением на АКМ и непереносимостью eHF, которые хорошо реагировали на прием AAF. Исследования, предполагавшие, что 2-10% младенцев с неосложненной АКМ могут оказаться устойчивыми к лечению eHF [10, 63, 65], поднимаются до 40% у недоношенных детей и новорожденных с более сложными формами болезни [12, 60, 90]. Такие младенцы чаще имеют симптомы, развивающиеся на исключительно грудном вскармливании и диспептические реакции на коровье молоко, не опосредованные ^Е, включая рефлюкс-гастро-эзофагит и синдромы энтероколита, проктита и гастроэнтерита [8, 9, 31, 37, 69, 76], а также тяжелую атопическую экзему [8]. Многие из этих детей с непереносимостью eHF страдают и поливалентной пищевой аллергией. Их отсро-
36
.а
а
га
а
V
а.
о
м
ю
О
ченные реакции на eHF вероятно вызваны Т клетками и инициируются остаточными эпитопами в гидролизате [12]. Непереносимость этих сравнительно незначительных доз остаточных антигенов в eHF или грудном молоке связана с нарушением механизма, регулирующего переносимость низких доз и зависящего от цитокинаTGF-бета [91]. В поддержку этого говорит факт выявления в 12-перстной кишке клона лимфоцитов, производящих TGF-бета, продемонстрированный у детей с аллергией к коровьему молоку и другим антигенам [92]. Не все исследования отмечают полное разрешение симптоматики при переходе с eHF на АА^ хотя число детей, не достигших полного исчезновения симптомов, сравнительно небольшое. В одном КИ у 3 из 28 детей симптомы полностью не исчезли, хотя у всех отмечена прибавка в весе [31]. Один исследователь [35] предположил, что атопическая экзема, вызванная АА^ связана с контаминацией оборудования, прежде использовавшегося в производстве гидролизатов. Другой исследователь [37] подтвердил три случая неудачного ответа на АА^ изготовленных на проверенном заводе, маловероятно контаминированном молочным белком. Возможно, что сниженный ответ на AAF в небольших группах детей с энтероколитом, вызванным eHF, описанные [31, 59], связан с тем, что поносы были вызваны мальаб-сорбцией углеводов [93]. Как подобное независимое нарушение всасывания углеводов может косвенно влиять на иммунный ответ через изменения в флоре кишечника, неизвестно. Некоторые из аминокислотных смесей, использованных в исследованиях [31, 44, 59], были лишены лактозы и сахарозы с углеводной составляющей, представленной мальтодекстрином. Липидный состав включал масло сафлоры, кокосового ореха и сои. Соевые жировые эмульсии потенциально, хотя и очень редко, могут вызывать реакции гиперчувствительности на AAF у детей с аллергической патологией [94]. Есть последнее подтверждение на мышах, что антигены липидов могут непосредственно вызывать аллергические реакции Т клеток типа Т-2 хелперов [95]. Тем не менее, пока нет никаких подтверждений такого феномена у человека.
Отмечен недостаток исследований, непосредственно сравнивающих коровье молоко или SF с AAF. Это связано с этической неприемлемостью использования детей с известной или подозреваемой АКМ в качестве контрольной группы с использованием коровьего молока. Для соевых смесей это может быть связано с руководствами, не рекомендующими использование SF в лечении АКМ [14, 15, 96, 97]. Тем не менее, исследования состояния до и после назначения лечебной смеси показывают, что у детей, не переносивших коровье молоко или сою, улучшились симптоматика и рост при переходе на AAF [31, 36, 37].
Зарегистрированные исследования имели несколько методологических ограничений. В основном это противоречивые описания данных, некоторые исследования сообщали только частоту признака в начале или в конце испытания, что затрудняло сравнение эффектов. Несколько исследований сообщали время исчезновения признака, несмотря на его относительность, как меры результата при АКМ. Положительный эффект применения AAF через 2-3 дня описан в одном анализе [37] и через 2 нед в других [8, 31, 38]. Необходимо больше исследований, использующих этот показатель результативности.
Среди исследований у детей мы выявили недостаток работ высокого качества исследования, и запланированный мета-анализ оказался невозможным из-за недостаточной однородности дизайна исследований и согласованности описаний результатов. В будущих исследованиях необходима оценка влияния длительного использования АА^ так как возможно, что необходимо введение других белков. Последние исследования на животных предполагают, что длительное отсутствие цельного диетического белка сможет мешать иммунологическому созреванию и развитию устойчивости [98, 99]. Это пока не продемонстрировано у человека, и такие соображения важны только для небольшого числа детей, длительно получающих исключительно аминокислотные смеси, вследствие непереносимости любых других видов пищи.
В заключение следует подчеркнуть, что у детей с АКМ, нормально переносящих eHF, не было дополнительной пользы от использования AAF. Тем не менее, показана явная потребность в AAF у детей с АКМ и непереносимостью eHF. У таких детей высокая вероятность развития симтоматики на фоне исключительно грудного вскармливания [9, 55], тяжелой атопической экземы [8], рефлюкс-эзофагитов [76] или синдрома индуцированного пищевыми продуктами энтероколита, колита или проктита с задержкой физического развития [31, 37]. Мы подчеркиваем, что тяжесть симптомов должна быть главным определяющим фактором. Просто жидкий стул у младенцев часто имеет благоприятный исход, и в большинстве случаев не доказано, что он имеет отношение к пищевой аллергии [100]. Это указывает на то, что основанием для применения аминокислотных смесей должна быть более тяжелая симптоматика. Более того, при наличии жидкого стула у детей необходимо попробовать другие заменители коровьего молока.
Стоимость разных способов лечения при АКМ должна сравниваться со стоимостью госпитализации, обследования и повышенной смертности у детей с задержкой эффективного лечения. Для детей с непереносимостью гидролизатов показана польза от раннего назначения AAF. Относительно первичного использования AAF у детей с высоким риском непереносимости eHF (например, с симптоматикой на фоне исключительно грудного вскармливания), пока единого мнения нет. Одна из потенциальных стратегий для детей с высоким риском — использование AAF в начальном периоде в течение нескольких недель до достижения стабилизации состояния, с переходом на eHF, если лечение оказалось успешным.
Одним из продуктов на основе аминокислотной смеси является Неокейт, который зарекомендовал себя как препарат выбора в лечебном питании детей не только с тяжелыми формами аллергии к белкам коровьего молока, но и с поливалентной пищевой аллергией. Более 25-ти лет Неокейт применяется во всем мире для лечения АКМ. Своевременное применение Неокейта с первых дней жизни ребенка с проявлениями аллергии дает возможность быстро и эффективно избавить пациента от мучительных симптомов пищевой аллергии, а в дальнейшем даже перевести ребенка на стандартное питание.
Со списком литературы можно ознакомиться в редакции.
38
Исследование и анализ полученных результатов был проведен с использованием образовательного гранта, предоставленного корпорацией N1^00, известной в России как компания Нутриция.
О
