ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗНЫХ РЕЖИМОВ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕЛЕКОКСИБА У ПАЦИЕНТОВ С АКТИВНЫМ АКСИАЛЬНЫМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ: РЕЗУЛЬТАТЫ 4-НЕДЕЛЬНОГО ПИЛОТНОГО ОТКРЫТОГО СРАВНИТЕЛЬНОГО ОДНОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ "ЦЕЛЬ" Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

https://doi.org/10.17116/terarkh201789678-83 ©Коллектив авторов, 2017

Эффективность разных режимов применения целекоксиба у пациентов с активным аксиальным спондилоартритом: результаты 4-недельного пилотного открытого сравнительного одноцентрового исследования «ЦЕЛЬ»

И.З. ГАЙДУКОВА, К.А. ГАМАЮНОВА, К.Д. ДОРОГОЙКИНА, А.П. РЕБРОВ

ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия Резюме

Цель исследования. Сравнение эффективности и безопасности двух режимов применения целекоксиба при лечении больных аксиальными спондилоартритами (акс-СпА) в краткосрочной перспективе.

Материалы и методы. Обследовали 40 пациентов с акс-СпА (критерии ASAS, 2009; возраст 38,5±12,1 года; 29 (72,5%) мужчин; длительность акс-СпА 6,67±5,8 года; индекс BASDAI 24,0), которые в случайном порядке разделены на группы: 20 больных принимали целекоксиб по 400 мг/сут в течение 30 дней, 20 пациентов — в течение 7 дней целекоксиб по 600 мг/сут, затем продолжили прием препарата по 200 мг/сут до 1 мес. Определяли высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ), оценивали боль в спине (по визуальной аналоговой шкале), рассчитывали индекс ASDASсрб исходно (0-й день), на 8-й и 30-й дни.

Результаты. При приеме 400 мг целекоксиба исходно, на 8-й и 30-й дни оценка боли в спине составила соответственно 6,0±3,01, 5,06±2,04 и 5,53±2,35 балла, уровень СРБ — 24,13±21,46; 27,3±29,3 и 13,1±21,3 мг/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 15,25±14,36, 11,85±1 3,6 и 9,5±6,34 мм/ч (p>0,05 для всех различий всех показателей с исходными). Индекс ASDAS составил исходно 3,34±1,02, на 8-е сутки — 2,74±1,14, на 30-е сутки — 2,18±1,05 (p=0,016 и p=0,000 для различий с исходным значением соответственно). У больных, получавших целекоксиб в деэскалационном режиме, исходно, на 8-й и 30-й дни оценка боли в спине составила 4,95±1,6, 4,11±1,0 и 4,89±2,1 балла (p=0,38 и p=0,065 для различий с исходной соответственно); уровень СРБ — 15,3±12,5, 12,1±10,8 и 7,5±4,5 мг/л (p=0,3 и p=0,001 соответственно); СОЭ 13,35±7,2, 15,7±11,6 и 15,16±8,9 мм/ч (p>0,05). Индекс ASDAS составил исходно 3,1±0,6, на 8-е сутки — 2,22±0,7, на 30-е сутки — 3,47±0,56 (p=0,02 и p=0,000 для различий с исходным значением соответственно). Различий по частоте развития у пациентов нежелательных явлений не установлено.

Заключение. Показана возможность, эффективность и безопасность разных режимов применения нестероидных противовоспалительных препаратов у больных с высокой степенью активности акс-СпА. При применении целекоксиба в постоянном режиме отмечено постепенное снижение клинической и лабораторной активности. При деэскалационном режиме применения целекоксиба достигнуты постоянное уменьшение лабораторной активности, снижение боли при применении 600 мг целекоксиба, а после уменьшения дозы препарата до 200 мг/сут отмечено снижение лабораторной активности заболевания без существенных изменений функциональной активности пациентов. Безопасность сравниваемых режимов сопоставима.

Ключевые слова: аксиальный спондилоартрит, анкилозирующий спондилит, целекоксиб, нестероидные противовоспалительные препараты.

Efficiency of different celecoxib regimens in patients with active axial spondyloarthritis: Results of the 4-week pilot open-label comparative single-center study «AIM»

I.Z. GAYDUKOVA, К.Д. GAMAYUNOVA, K.D. DOROGOYKINA, A.P. REBROV

V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saratov, Russia

Aim. To compare the efficiency and safety of two celecoxib regimens in the short-term treatment of patients with axial spondyloarthritis (axSpA).

Subjects and methods. Examinations were made in 40 patients with axSpA (the 2009 ASAS criteria; age, 38.5±12.1 years; 29 (72.5%) men; axSpA duration, 6.67±5.8 years; BASDAI >4.0), who were randomly divided into two groups: 1) 20 patients who received celecoxib 400 mg/day for 30 days; 2) 20 patients who took celecoxib 600 mg/day for 7 days, then the drug was continued at a dose of 200 mg/day for 1 month. High-sensitivity C-reactive protein (CRP) was determined; back pain was assessed using a visual analog scale; ASDAS-CRP scores were calculated at baseline (day 0) and on days 8 and 30.

Results. On days 0, 8, and 30 of taking celecoxib 400 mg, the back pain scores were 6.0±3.01, 5.06±2.04, and 5.53±2.35; CRP levels, 24.13±21.46; 27.3±29.3%, and 13.1±21.3 mg/l; erythrocyte sedimentation rate (ESR), 15.25±14.36, 11.85±13.6, and 9.5±6.34 mm/h, respectively (p>0.05 for all differences in all indicators relative to the baseline values). ASDAS was 3.34±1.02 at baseline, 2.74±1.14 on day 8, and 2.18±1.05 on day 30 (p=0.016 and p=0,000 for differences from the baseline values). In the patients using the dose de-escalation of celecoxib, the back pain scores were 4.95±1.6, 4.11±1.0, and 4.89±2.1 at baseline and on days 8 and 30, respectively (p=0.38 and p=0.065 for the differences from the baseline values); the CRP levels were 15.3±12.5, 12.1±10.8, and 7.5±4.5 mg/l, respectively (p=0.3 and p=0.001); ESR, 13.35±7.2, 15.7±11.6, and 15.16±8.9 mm/h (p>0.05). At baseline and on days 8 and 30, ASDAS was 3.1±0.6, 2.22±0.7, and 3.47±0.56, respectively (p=0.02 and p=0.000). No differences were found in the rate of adverse events.

Conclusion. Different regimens using nonsteroidal anti-inflammatory drugs demonstrated their feasibility, efficiency, and safety in AxSpA patients with high disease activity. The continuous use of celecoxib showed a gradual decrease in clinical and laboratory

activity. The de-escalation dose of celecoxib achieved a permanent laboratory activity reduction and pain relief when using 600 mg celecoxib, and after reducing its dose to 200 mg/day, there was a decrease in laboratory disease activity without substantially changing the patients' functional activity. The safety of the comparable regimens was comparable.

Keywords: axial spondyloarthritis, ankylosing spondylitis, celecoxib, nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

акс-СпА — аксиальные спондилоартриты НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

АС — анкилозирующий спондилит НЯ — нежелательные явления

ДЭР — деэскалационный режим ЧРШ — числовая рейтинговая шкала

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

Аксиальные спондилоартриты (акс-СпА; М46.8) — хронические заболевания, при которых требуется длительная противовоспалительная терапия [1—4]. Самым распространенным представителем группы акс-СпА является анкилозирующий спондилит (АС; М.45.0) [1]. Согласно рекомендациям нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) назначают больным с акс-СпА в максимальных рекомендованных дозах, длительно [2—4]. Отчасти это обусловлено тем, что эффективность большинства НПВП зависит от дозы назначаемого препарата, а хроническое системное персистирующее воспаление обусловливает необходимость выраженного противовоспалительного эффекта назначаемого лекарственного средства [5, 6]. Вместе с тем не только эффективность, но и безопасность НПВП зависит от дозы [5, 6]. Если рассматривать перспективы длительного безопасного применения НПВП, то представляется возможным применение деэ-скалационных режимов (ДЭР), при которых после достижения эффекта на фоне высоких доз можно ее уменьшить для повышения безопасности лечения без угрозы потери эффективности. Вопрос ДЭР применения НПВП изучен недостаточно — существует всего несколько работ, в которых показана возможность применения ДЭР назначения НПВП [7, 8]. С учетом перспективы применения ДЭР для долгосрочного лечения желательно, чтобы применяемые препараты обладали максимальной безопасностью для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы, а также фармакокинетическими свойствами, позволяющими создать стабильную концентрацию в течение суток при малом числе приемов. Такими характеристиками обладают коксибы, в частности целекоксиб [9—12].

Цель настоящей работы — сравнение эффективности и безопасности двух режимов дозирования целекоксиба при лечении больных акс-СпА в краткосрочной перспективе.

Материалы и методы

Обследуемая популяция. Настоящая работа является результатом анализа сведений, полученных в результате научной программы «Эффективность разных схем применения Целекоксиба у пациЕнтов с активным аксиаЛЬным спондилоартритом (ЦЕЛЬ) — 4-не-

Сведения об авторах:

Гамаюнова Кристина Александровна — интерн каф. госпитальной терапии лечебного факультета

Дорогойкина Ксения Дмитриевна — интерн каф. госпитальной терапии лечебного факультета

Ребров Андрей Петрович — д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной терапии лечебного факультета

дельное пилотное открытое сравнительное одноцентровое исследование», зарегистрированой в ЕГИСУ НИОКТР 17.02.2016 г. (регистрационный номер: АААА-А16-116021760051-2, www.rosrid.ru). В программу включили 40 пациентов, отвечающих критериям ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) для АС [13], в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов) в 2016 г. и подписавших информированное согласие на участие в научной программе. Средний возраст пациентов составил 38,5+12,1 года, 29 (72,5%) мужчины, длительность акс-СпА 6,67+5,8 года. Артрит на момент включения в исследование имели 32 пациента, энте-зиты в настоящий момент или в анамнезе — 36 больных, увеит в настоящий момент или в анамнезе — 8 пациентов, псориаз и воспалительные заболевания кишечника отсутствовали.

Критерий включения в исследование: высокая активность акс-СпА — индекс BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) >4,0 [14]. Пациенты не получали терапию ингибиторами а-фактора некроза опухоли, в исследование не включали пациентов, принимавших анальгетики. Доза глюкокортикостеро-идов оставалась стабильной на протяжении исследования и не превышала 10 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте (16 пациентов); 22 пациента получали сульфасалазин 2—3 г/сут.

Из исследования исключали лиц, перенесших инфаркт миокарда, инфаркт мозга, с неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных поражений ЖКТ, кровотечений в анамнезе, бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных, пациентов с противопоказаниями к применению НПВП.

Обоснование выбора препарата. Пациентам назначали целекоксиб (целебрекс, «Pfizer») внутрь. Выбор препарата определялся высокой безопасностью ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [9—12]. В случайном порядке пациенты разделены на группы: 20 больных принимали целекоксиб по 400 мг/сут в течение 30 дней (группа постоянного приема), 20 пациентов — целекоксиб в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней, затем продолжили прием препарата по 200 мг/сут до 30 дней (группа ДЭР). Характеристика пациентов двух групп представлена в табл. 1.

Оценка активности АС и эффективности лечения. Оценивали индексы активности BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ASDAS (the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) и их улучшение [14—16]. Отмечали число пациентов, достигших ответов ASAS20, ASAS40, ASAS 5/6, частичной ремиссии ASAS (the Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) на 8-й и 30-й дни [12—14]., улучшение индекса ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [14—16] и индекса BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [17] на 8-й и 30-й дни. Учитывали процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения согласно индексу ASDAS (>1,1) и выраженно-

Контактная информация:

Гайдукова Инна Зурабиевна — к.м.н., доцент каф. госпитальной терапии лечебного факультета; 410012 Саратов, ул. Большая Казачья, 112; тел./факс: +7(845)249-1437; e-mail: ubp1976@list.ru

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с акс-СпА, получавших целекоксиб в различных режимах

Показатель Постоянный режим, n=20 ДЭР, n=20 Р

Возраст, годы 40,01 + 11,1 38,05+10,49 0,57

Мужчины 14 (70)% 16 (80)% 0,6

Продолжительность АС, годы 8,8+4,3 11,1+6,1 0,09

BASDAI 3,84+2,21 4,29+1,9 0,49

ASDAS 3,1+0,79 3,26+0,93 0,06

BASFI 4,36+2,3 5,25+2,3 0,23

Общая оценка активности акс-СпА врачом (0—10) 5,08+1,4 4,75+0,7 0,5

Общая оценка активности акс-СпА пациентом 4,95+2,4 5,95+1,9 0,15

Боль (0—10 баллов, ЧРШ) 3,20+2,8 4,95+2,8 0,055

Ночная боль (0—10 баллов, ЧРШ) 3,1+2,1 3,65+2,9 0,13

Примечание. Данные представлены в виде И±80, если не указано другое. ЧРШ — числовая рейтинговая шкала.

го улучшения (>2,0) на 8-й и 30-й дни [14—16, а также улучшение общей оценки активности пациентом, общей оценки активности заболевания врачом, общей боли, оцениваемых с применением ЧРШ. Оценивали улучшение острофазовых показателей (СРБ), определяемый высокочувствительным методом (аппарат Hitachi), СОЭ.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, SPSS17. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающихся от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовался метод Спирмена. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [18].

Одобрение локального этического комитета ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России получено.

Результаты

По возрасту, полу, клинической и лабораторной активности пациенты двух групп, получающих целекоксиб в разных режимах, сопоставимы (см. табл. 1). При этом больные двух групп продемонстрировали разноплановую динамику изменений клинических и лабораторных показателей активности акс-СпА. У больных, принимавших целекоксиб постоянно, уровень СРБ исходно, на 8-й и 30-й дни составил 24,13+21,46, 27,3+29,3 и 13,1+21,3 мг/л соответственно (p=0,79 и p=0,12). У пациентов, принимавших целекоксиб в ДЭР, уровень СРБ составил 19,3+12,5, 12,1+10,8 и 7,5+4,5 мг/л соответственно (p=0,3 и p=0,001 для различий с исходным уровнем).

Оценка боли в спине у пациентов при постоянном приеме целекоксиба составила 6,0+3,01, 5,06+2,04 и 5,53+2,35 балла (p=0,087 и 0,1 для различий с исходным значением), при ДЭР — соответственно 4,95+1,6, 4,11+1,0 и 4,89+2,1 балла (p=0,38 и p=0,065 для различий с исходным).

Индекс АВБАВ у пациентов на фоне постоянного приема препарата исходно составил 3,34+1,02, на 8-й день — 2,74+1,14 и 30-й день — 2,18+1,05 (р=0, 016 и р=0,000 для различий с исходным значением соответственно). У пациентов при ДЭР индекс исходно составил

3,11+0,6, на 8-й день — 2,22+0,7 и 30-й день — 3,47+0,56 (р=0,02 и р=0,00 для различий с исходным значением соответственно). Динамика показателей активности у больных разных групп представлена на рисунке и в табл. 2.

В ходе исследования установлено улучшение функциональных способностей пациентов, оцениваемых при помощи индекса БА8Р1. Данный индекс у пациентов группы постоянного приема целекоксиба уменьшился с 4,37+2,3 до 3,84+2,45 к 8-му дню лечения (р=0,058 для различий с исходным значением) и до 3,01+2,4 к 30-му дню (р=0,28 для различий с исходным значением). При ДЭР применения целекоксиба к 8-му дню выявлено улучшение функции —индекс БА8Р1 уменьшился с 5,2+2,3 до 4,2+2,2 (р=0,027 для различий с исходным значением), без снижения индекса БА8Р1 к 30-му дню лечения — 4,44+2,66 (р=0,16 для различий с исходным значением).

За время лечения зафиксирована сопоставимая частота развития нежелательных явлений (НЯ) у пациентов двух групп: 12 у пациентов группы постоянного приема и у 13 больных группы ДЭР (р>0,05). Клинически значимых НЯ не зафиксировано, отмены препарата не потребовалось. В одном случае допущен перерыв в приеме препарата в течение 4 дней.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования показали эффективность целекоксиба в уменьшении клинической и лабораторной активности акс-СпА, что согласуется с рядом ранее выполненных работ и действующими рекомендациями [19—23]. Показана возможность ДЭР применения НПВП. При этом выявлен ряд закономерностей, одной из которых является уменьшение болевого синдрома в течение 1-й недели лечения с последующим его усилением к 30-му дню. Эта тенденция проявилась как при постоянном режиме, так и при ДЭР применения целекокси-ба, причем при ДЭР она выражена в большей степени и достигла статистической значимости. Следует отметить, что лабораторная активность акс-СпА продолжала снижаться у пациентов обеих групп на всем протяжении лечения, несмотря на усиление болевого синдрома. Возмож-

Таблица 2. Число пациентов с акс-СпА, достигших улучшения при лечении целекоксибом в различных режимах, абс. (%)

Показатель

Число ответивших в группе постоянного приема, n=20

Число ответивших в группе ДЭР, n=20

8-й день 30-й день 8-й день 30-й день

ASAS20 8 (40) 9 (45) 10 (50) 8 (40)

ASAS40 5 (25) 8 (40) 6 (30) 3 (15)

ASAS частичная ремиссия 0 2 (10) 0 1 (5)

BASDAI 50% 11(55) 12 (60) 10 (50) 14 (70)

ASDAS, клинически значимое

улучшение 8 (40) 10 (50) 11 (55) 5 (25)

ASDAS, выраженное улучшение 2 (10) 5 (25) 4 (20) 3 (15)

Примечание. Все межгрупповые различия недостоверны (р>0,05).

Изменения показателей активности акс-СпА на фоне применения целекокосиба в разных режимах.

но, усиление боли происходит за счет не воспалительного, а механического ее компонента в связи с расширением двигательной активности больного после 1-й недели

успешного лечения. Это предположение косвенно подтверждает большая продолжительность заболевания пациентов, включенных в исследование, и совпадение изменений боли в спине и индекса оценки функционального статуса БЛ8Р1 у больных акс-СпА. Полученные данные об усилении болевого синдрома и ухудшении функции после достигнутого за 1-ю неделю улучшения указывают на необходимость оптимизации тактики ведения пациентов с акс-СпА. Среди таких различных возможностей наиболее разумной представляется изучение эффективности постепенного снижения дозы препарата, чем режим уменьшения дозы препарата в настоящем исследовании. Можно уменьшать дозу не с 600 до 200 мг/сут, а с 600 до 400 мг, а затем до 200 мг/сут. Более того, возможно, следует переводить пациента на низкую дозу НПВП только после достижения низкой активности или ремиссии заболевания, а не в определенные фиксированные сроки, как это сделано в настоящей работе. Удлинение сроков лечения потребует более внимательного отношения к безопасности терапии. Именно поэтому в последнее время появилось немало работ, показывающих хорошую переносимость пациентами с акс-СпА длительной терапии НПВП, в том числе коксибами [5, 6]. При этом для целе-коксиба показана четкая связь между дозой и длительностью лечения [5, 6]. В этой связи представляется перспективным снижение дозы препарата после достижения эффекта от лечения с целью увеличения его безопасности. Следует ли отменять НПВП у больных акс-СпА после достижения низкой активности заболевания и ремиссии, пока неясно.

Установленная особенность динамики болевого синдрома на фоне лечения НПВП отразилась и на значениях комбинированных индексов оценки активности акс-СпА (см. рисунок). То, что показатели активности СпА и компоненты болевого синдрома изменяются не одномоментно, должно быть принято во внимание при разработке понятия ремиссии акс-СпА и критериев оценки эффективности терапии. Установленные тенденции обусловливают необходимость включения в оценку активности не только комбинированных индексов, но и отдельных инструментов, каждый из которых должен анализироваться врачом отдельно во избежание преждевременного заключения о неэффективности противовоспалительного лечения в случае изменения характера боли. Следует учесть установленный факт и при определении рекомендуемых сроков оценки эффектив-

ности лечения. Так, видимо, оценка эффективности лечения через 2 нед терапии в свете полученных данных представляется неоптимальной.

Динамика изменений болевого синдрома и функционального статуса больных, установленная нами, указывает на необходимость совместной работы врача, назначающего противовоспалительную терапию, и врача лечебной физкультуры. Особое внимание специалисты должны уделить подходам к расширению двигательного режима пациентов в 1-й месяц от начала лечения.

В целом в настоящей работе в очередной раз показана возможность применения ДЭР для лечения больных акс-СпА, оптимальные же режимы применения НПВП нуждаются в дальнейшем изучении, подтверждении на большей выборке и в долгосрочной перспективе.

Заключение

Продемонстрированы возможность, эффективность и безопасность разных режимов применения НПВП у больных с высокой степенью активности акс-СпА. При применении целекоксиба в постоянном режиме отмечено постепенное снижение клинической и лабораторной активности. При ДЭР назначения целекоксиба установлено постоянное уменьшение лабораторной активности, снижение боли при применении 600 мг целекоксиба, а после уменьшения дозы препарата до 200 мг/сут — снижение лабораторной активности заболевания без существенных изменений функциональной активности. Безопасность сравниваемых режимов сопоставима.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Эрдес Ш.Ф., Бадокин В.В., Бочкова А.Г., Бугрова О.В., Гайдукова И.З., Годзенко А.А., Дубиков А.А., Дубинина Т.В., Иванова О.Н., Коротаева Т.В., Лапшина С.А., Несмеянова О.Б., Никишина И.П., Оттева Э.Н., Раскина Т.А., Ребров А.П., Румянцева О.А., Ситало А.В., Смирнов А.В. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-660. [Erdes ShF, Badokin VV, Bochkova AG, Bugrova OV, Gaidukova IZ, Godzenko, AA, Dubikov AA, Dubinina TV, Ivanova ON, Korotaeva TV, Lap-shina SA, Nesmeyanova OB, Nikishina IP, Otteva EN, Raskina TA, Rebrov AP, Rumyantseva OA, Sitalo AV, Smirnov AV. On the terminology of spondyloarthritis. Rheumatology Science and Practice. 2015; 53(6): 657-660. (In Russ.)]

doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660

2. van der Heijde D, Ramiro S, Landewd R, Baraliakos X, Van den Bosch F, Sepriano A, Regel A, Ciurea A, Dagfinrud H, Dougados M, van Gaalen F, Gdher P, van der Horst-Bruinsma I, Inman RD, Jongkees M, Kiltz U, Kvien TK, Machado PM, Marzo-Ortega H, Molto A, Navarro-Compän V, Ozgocmen S, Pimentel-Santos FM, Reveille J, Rudwaleit M, Sieper J, Sampaio-Barros P, Wiek D, Braun J. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210770

3. Schoels MM, Braun J, Dougados M, Emery P, Fitzgerald O, Kavanaugh A, Kvien TK, Landewd R, Luger T, Mease P, Olivieri I, Reveille J, Ritchlin C, Rudwaleit M, Sieper J, Smolen JS, Wit Md, van der Heijde D. Treating axial and peripheral spondyloarthritis, including psoriatic arthritis, to target: results of a systematic literature search to support an international treat-to-target recommendation in spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):238-242.

doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203860

4. Wendling D. Treating to target in axial spondyloarthritis: defining the target and the arrow. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(6):691-693. doi: 10.1586/1744666X.2015.1039514

5. Tilo Grosser. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2017;376:1389-1390.

doi: 10.1056/NEJMc 1702534

6. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of cele-coxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the Cross Trial Safety Analysis. Circulation. 2008;117:2104-2113.

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.764530

7. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Хондкарян Э.В., Апаркина А.В. Жесткость сосудистой стенки у пациентов с анкилозирую-щим спондилитом, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Современная ревматология. 2016;10(3):41-46. [Gaidukova IZ, Rebrov AP, Khondkaryan EV, Aparkina AV. Vessel wall stiffness in ankylosing spondylitis patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Current rheumatology. 2016;10(3):41-46. (In Russ.)]

doi: 10.14412/1996-7012-2016-3-41-46

8. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Хондкарян Э.В., Апаркина А.В. Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтол-метин гуацила в лечении больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева): окончательные результаты исследования Корона. Фарматека 2016;7(320):53-58. [Gaidukova IZ, Rebrov AP, Khondkaryan EV, Aparkina AV. Efficacy and cardiovascular safety of amtolmetin guacil in the treatment of patients with ankylosing spondylitis: final results of KORONA study. Pharmateka. 2016;7(320):53-58. (In Russ.)]

9. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382:769-779.

doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.764530

10. Arber N, Lieberman D, Wang TC, Zhang R, Sands GH, Bertag-nolli MM, Hawk ET, Eagle C, Coindreau J, Zauber A, Lanas A, Levin B. The APC and PreSAP trials: a post hoc noninferiority analysis using a comprehensive new measure for gastrointestinal tract injury in 2 randomized, double-blind studies comparing ce-lecoxib and placebo. Clin Ther. 2012;34(3):569-579. doi:10.1016/j.clinthera.2012.02.001

11. MacDonald TM, Hawkey CJ, Ford I, et al. Randomized trial of switching from prescribed non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs to prescribed celecoxib: the Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT). Eur Heart J. 2016.

12. Xu C, Gu K, Yasen Y, Hou Y. Efficacy and Safety of Celecoxib Therapy in Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine (Baltimore). 2016;95(20):e3585.

doi:10.1097/MD.0000000000003585

13. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewd R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, Braun J, Chou CT, Collantes-Estevez E, Dougados M, Huang F, Gu J, Khan MA, Kirazli Y, Maksymowych WP, Miel-ants H, Sorensen IJ, Ozgocmen S, Roussou E, Valle-Onate R,

Weber U, Wei J, Sieper J.The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-783.

doi: 10.1136/ard.2009.108233

14. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol. 1994;21(12):2286-2291.

15. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosingspondylitis. van der Heijde D1, Lie E, Kvien TK, Sieper J, Van den Bosch F, Listing J, Braun J, Landewd R. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1811-1818.

doi: 10.1136/ard.2008.100826

16. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activitystates and improvement scores. Machado P, Landewd R, Lie E, Kvien TK, Braun J, Baker D, van der Heijde D; Assessment of SpondyloArthritis international Society. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):47-53.

doi: 10.1136/ard.2010.138594

17. Calin A, Garrett S, Whitelock H, Kennedy LG, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol. 1994;21(12):2281-2285.

18. Реброва О.Ю., ред. В кн.: Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера; 2002. [Rebrov OY, ed. In: Rebrov O. Statistical analysis of medical data. The applica-

tion package STATISTICA applications. M.: Media Sphere; 2002. (In Russ.)]

19. Sieper J, Klopsch T, Richter M, Kapelle A, Rudwaleit M, Schwank S, Regourd E, May M.Comparison of two different dosages of ce-lecoxib with diclofenac for the treatment of active ankylosing spondylitis: results of a 12-week randomised, double-blind, controlled study. Ann Rheum Dis. 2008;67(3):323-329.

20. Walker C, Essex MN, Li C, Park PW. Celecoxib versus diclofenac for the treatment of ankylosing spondylitis: 12-week randomized study in Norwegian patients. J Int Med Res. 2016;44(3):483-495.

doi: 10.1177/0300060516628704

21. Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Rannou F, Cooper C. Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum. 2016;45(4,Suppl):S22-S27.

doi: 10. 1016/j .semarthrit.2015.11.009

22. Dougados M, Simon P, Braun J, Burgos-Vargas R, Maksymowych WP, Sieper J, van der Heijde D. ASAS recommendations for collecting, analysing and reporting NSAID intake in clinical trials/epidemiological studies in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70(2):249-251.

doi: 10.1136/ard.2010.133488

23. Poddubnyy DA, Song IH, Sieper J.The safety of celecoxib in ankylosing spondylitis treatment. Expert Opin Drug Saf. 2008;7(4):401-409.

doi:10.1517/14740338.7.4.401

Поступила 14.04.17