CC BY
19https://doi.org/10.17116/terarkh20178912185-189 © Коллектив авторов, 2017
Биомаркеры ремоделирования кости у больных анкилозирующим спондилитом, применяющих нестероидные противовоспалительные препараты: результаты научной программы ЭТИКА
И.З. ГАЙДУКОВА1, А.В. АПАРКИНА2, Э.В. ХОНДКАРЯН2, А.П. РЕБРОВ2
'ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия
Резюме
Цель исследования. Оценка изменений концентрации биомаркеров остеопролиферации и остеорезорбции у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС), получающих лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в разных режимах.
Материалы и методы. Обследовали 40 пациентов с АС (модифицированные Нью-Йоркские критерии), имевших BASDAI 24,0 исходно и через 52 нед приема НПВП в режиме «по требованию», рандомизированы на 2 группы — 30 пациентам назначили постоянный прием теноксикама внутрь по 20 мг/сут (основная группа), 10 пациентов продолжали проводимую ранее терапию (группа сравнения). Рассчитывали индексы BASDAI, ASDAS, определяли концентрацию С-реактивного белка, PICP и CTX-I в сыворотке крови перед началом лечения, через 52 и 56 нед лечения. Группу контроля составили 19 здоровых добровольцев.
Результаты. На фоне постоянного приема НПВП (теноксикам) уменьшились исходно повышенные индексы BASDAI и ASDAS. Показатели активности АС у больных, принимавших НПВП по требованию, не изменились. Уровень CTX-I у больных АС исходно не отличался от уровня у здоровых, на фоне постоянного приема теноксикама уровень CTX-I снизился, при приеме по требованию не изменился. Уровень PICP у больных АС исходно превышал уровень у здоровых. Концентрация PICP исходно, на 52-й и 56-й неделях у больных на фоне приема теноксикама составила 17,1±9,0, 16,8±9,9 и 13,29±6,7 нг/мл соответственно (р=0,0001 для различий между уровнями исходного и через 56 нед); у пациентов группы сравнения уровень PICP статистически значимо не изменился (p20,05 для всех межгрупповых сравнений). Заключение. Замена неэффективного длительного приема НПВП в режиме «по требованию» на постоянный прием препарата ассоциируется с быстрым (в течение 4 нед) уменьшением клинической активности АС со снижением исходно повышенной концентрации маркера остеопролиферации и нормального уровня маркера остеорезорбции.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, нестероидные противовоспалительные препараты, остеопролиферация, остеорезорбция.
Biomarkers of bone remodeling in ankylosing spondylitis patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of an ETHICS research program
I.Z. GAYDUKOVA1, A.V. APARKINA2, E.V. KHONDKARYAN2, A.P. REBROV2
"I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia; 2V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saratov, Russia
Aim. To evaluate changes in the concentration of biomarkers for osteoproliferation and bone resorption in ankylosing spondylitis (AS) patients treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in different regimens.
Subjects and methods. Forty patients with AS (according to the modified New York criteria), who had BASDAI 2 4.0 at baseline and at 52 weeks of on-demand NSAID treatment were examined and randomized into 2 groups: 1) 30 patients who used continuously oral tenoxicam 20 mg daily (a study group); 2) 10 patients who continued previous therapy (a comparison group). BASDAI and ASDAS were calculated; the serum levels of C-reactive protein, C-terminal type I procollagen propeptide (PICP), and C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX-I) were measured at baseline and at 52 and 56 weeks of treatment. A control group consisted of 19 healthy volunteers.
Results. The continuous use of NSAIDs (tenoxicam) decreased higher baseline BASDAI and ASDAS scores. There were no changes in the indicators of AS activity in the patients who took on-demand NSAIDs. Baseline CTX-I levels did not differ between the patients with AS and the healthy individuals; those declined during continuous intake of tenoxicam and remained unchanged during on-demand administration. In the patients with AS, baseline PICP levels exceeded those in the healthy individuals. In the tenoxicam-treated patients, the concentrations of PICP at baseline and at 52 and 56 weeks were 17.1±9.0, 16.8±9.9, and 13.29±6.7 ng/ml, respectively (p=0.0001 for differences between the baseline and week 56 levels); in the comparison group, PICP levels did not change statistically significantly (p20.05 for all intergroup comparisons).
Conclusion. Changing the inefficient long-term on-demand use of NSAIDs to their continuous intake is associated with a rapid decrease in clinical AS activity (within 4 weeks) with a reduction in the higher baseline concentration of the marker for osteoproliferation and in the normal level of the marker for bone resorption.
Keywords: ankylosing spondylitis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, osteoproliferation, bone resorption.
И.З. Гайдукова и соавт.
АС — анкилозирующий спондилит СРБ — С-реактивный белок
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ЦОГ — циклооксигеназа
ОП — остеопролиферация СТХ-1 — С-концевые телопептиды коллагена I типа
ОР — остеорезорбция Р1СР — карбоксильный пропептид проколлагена I типа РК — ремоделирование кости
Анкилозирующий спондилит (АС; код М45.0 по МКБ) — хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1]. Распространенность АС составляет 0,1—1,4%, первые симптомы появляются в возрасте моложе 45 лет [1]. Поражение опорно-двигательного аппарата при АС приводит к снижению качества жизни и потере трудоспособности пациентов [2—4].
Основой патогенеза АС является ремоделирование кости (РК), под которым следует понимать совокупность процессов остеопролиферации (ОП) и остеорезорбции (ОР) с нарушением баланса между ними. Процессы РК изменяются по-разному у лиц с разными формами АС, с различными сочетанными заболеваниями, активностью заболевания и получающих разное лечение [5—6]. При АС чаще наблюдается избыточная ОП с образованием син-десмофитов в области позвоночника и/или экзостозов в области энтезисов. При этом в телах позвонков зачастую происходит потеря костной ткани [5—6].
Показана способность лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП, ингибиторы а-фактора некроза опухоли, блокаторы интерлейкина-17А, бисфосфонаты) неодинаково изменять процессы РК при АС [2—4]. Так, НПВП в ряде исследований продемонстрировали способность замедлять избыточную пролиферацию кости (образование синдес-мофитов) при АС [5—6]. При этом остаются нерешенными вопросы, в каком режиме препараты в большей степени изменяют РК и как их применение влияет на процесс ОР. Данные о влиянии НПВП на процессы РК противоречивы. Ряд работ показывают преимущество постоянного приема НПВП, другие демонстрируют сопоставимую эффективность постоянного приема НПВП и приема НПВП в режиме «по требованию» [2—6]. Отсутствие единого мнения об оптимальном режиме противовоспалительной терапии для торможения рентгенологического прогрессирования АС может быть объяснено особенностями методов визуализации в ревматологии. Известно, что методы визуализации (рентгенография, компьютерная и магнитно-резонансная томография) позволяют оценить РК на поздних (необратимых) его этапах [5—6]. Альтернативным методом изучения РК может быть изучение сывороточных биомаркеров обмена кости, отражающих его процессы непосредственно в момент изменения метаболизма костной ткани. Изменение концентрации кост-
Сведения об авторах:
Апаркина Алена Васильевна — ассистент каф. госпитальной терапии лечебного факультета
Хондкарян Эрсила Валодиевна — аспирант каф. госпитальной терапии лечебного факультета
Ребров Андрей Петрович — д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной терапии лечебного факультета
ных биомаркеров тесно коррелирует с последующими рентгенологическими изменениями [5—6].
В связи с этим представляется актуальным изучение особенностей изменения концентрации биомаркеров ОП и ОР кости у больных АС, получающих НПВП в разных режимах, что и явилось целью настоящей работы.
Материалы и методы
Обследуемая популяция и структура исследования. Структура исследования представлена на рисунке. В исследование включили 40 пациентов с АС, отвечающих модифицированным Нью-Йоркским критериям [7], в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в 2013—2015 гг. Общая продолжительность наблюдения за пациентами составила 56 нед, в течение которых они приняли участие в двух последовательно выполненных научных программах (ПРОГРЕСС и ЭТИКА). Программа ПРОГРЕСС («Программа мониторинга активности и функционального статуса пациентов со спондилоартритами в Саратовской области») имеет регистрационный номер ЕГИСУ НИОКТР 01201376830 от 18.12.13, программа ЭТИКА (Эффективность применения препарата тексамен у пациентов с анкилозирующим спондилитом, определяемая клинически и с помощью биомаркеров обмена костной ткани) зарегистрирована в ЕГИСУ НИОКТР под номером 115021010144 10.02.15 г. Получено письменное информированное согласие пациентов на участие в обеих программах.
В клинической программе ПРОГРЕСС пациенты принимали НПВП в режиме «по требованию» в течение 52±8 нед. В рамках программы выполняли сбор клинических данных об активности АС и консервация сыворотки крови пациентов на момент вступления в программу (0-й визит) и через 52±8 нед лечения. Пациентам, у которых по истечении 52 нед участия в исследовании ПРОГРЕСС сохранялась высокая активность, определяемая как сохранение индекса BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) >4,0 [8], предложено продолжить участие в исследовании ЭТИКА. В рамках исследования ЭТИКА (1-й визит) пациентов в случайном порядке (система RANDOM) разделили на 2 группы: 30 пациентам (группа приема теноксикама) назначены таблетки теноксикама (тексамен, «Mustafa Nevzat Ilac Sanayii») внутрь по 20 мг 1 раз в сутки после еды в течение 30 сут, 10 пациентам ранее проводимую терапию не меняли (группа сравнения). На 30-е сутки после рандомизации в рамках исследования ЭТИКА (2-й визит) у пациентов повторно оценивали активность АС и консервацию сыворотки крови для изучения маркеров резорбции и синтеза кости.
Выбор препарата теноксикам определялся его одинаковым подавлением обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и удобством приема (1 раз в сутки внутрь), что представляется важным для соблюдения пациентами схемы назначенной терапии. Ни один пациент не принимал теноксикам до 1-го визита исследования ЭТИКА.
В качестве группы контроля в исследовании участвовали 19 здоровых добровольцев, у которых однократно исследовали уровень биомаркеров сыворотки крови.
Контактная информация:
Гайдукова Инна Зурабиевна — д.м.н., доцент каф. терапии и ревматологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; 197015, ул. Кирочная, 41, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: ubp1976@list.ru
Биомаркеры ремоделирования кости у больных анкилозирующим спондилитом, применяющих НПВП
Структура исследования.
Из исследования исключали лиц с остеопорозом любой этиологии, с дефицитом 25-(ОН) холекальциферола сыворотки крови (исследование в рамках программы ПРОГРЕСС), перенесших инфаркт миокарда, инфаркт мозга, с неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений желудочно-кишечного тракта, кровотечений в анамнезе, с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологи-ческими заболеваниями, беременных. В исследование не включали пациентов, принимавших анальгетики, глюкокортикосте-роиды, генно-инженерные биологические препараты, средства для лечения остеопороза (бисфосфонаты, деносумаб, терипаро-тид). Доза других препаратов, принимаемых по поводу АС (суль-фасалазин), не должна превышать рекомендованные и быть стабильной в течение последнего года.
Оценка активности АС и эффективности лечения. Оценивали индексы активности BASDAI, ASDAS (the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [8—12], высокочувствительным методом (аппарат Hitachi) определяли уровень C-реактивного белка (СРБ)
[13].
Оценка безопасности терапии выполнена путем учета нежелательных явлений, контроля состояния жизненно важных функций, физического обследования и лабораторного контроля.
Определение концентрации биомаркеров обмена костной ткани. Для количественного анализа биомаркеров образцы крови у пациентов брали натощак, в утренние часы из локтевой вены. В качестве маркера резорбции кости определяли концентрацию С-концевых телопептидов коллагена I типа (CTX-I), в качестве маркера остеогенеза — карбоксильный пропептид проколлагена I типа (PICP). Концентрацию биомаркеров в сыворотке обследуемых пациентов и лиц группы сравнения определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя соответствующие наборы реагентов ELISA.
Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программ Microsoft
Excel, SPSS17. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, нормальным считали распределение при _р>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD). Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определяли критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали абсолютное число и процент пациентов. Достоверность различий количественных значений внутри одной группы определяли с помощью критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при_р<0,05 [14].
Одобрение локального этического комитета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России получено.
Результаты
Характеристика пациентов и здоровых лиц, участвующих в исследовании, представлена в таблице, пациенты двух групп сопоставимы по основным клиническим характеристикам (p>0,05 для всех межгрупповых сравнений).
На фоне постоянного приема теноксикама большинство больных АС достигли уменьшения клинических и лабораторных показателей активности болезни; у всех 30 больных индекс BASDAI снизился до 4,32+1,25 (p<0,05) по сравнению с показателем на 0-й и 52-й неделях («=30); индекс ASDAS — до 2,81+1,1 (p<0,05). Показатели активности АС у 10 больных группы сравнения к 56-й неделе не изменились (BASDAI 5,55+3,3; ASDAS 3,37+1,04).
И.З. Гаилукова и соавт.
Характеристика пациентов с АС и лиц группы контроля
Показатель
АС
все (п=40)*
теноксикам (n=30)*
сравнение (п=10)*
0-я неделя
52-я неделя
52-я неделя
Здоровые (п=19)
0-я неделя
Возраст, годы Мужчины
Длительность АС, годы
BASDAI
ASDAS
Индекс приема НПВП ASAS, %
38,4+4,4 28(70) 8,8+4,5 5,6+1,3 3,3+1,1 44,8
39,1+5,8 22 (73,3) 9,6+5,2 5,3+1,8 3,12+1,12 100***
38,1+2,9 6 (60) 8,9+4,2 5,7+1,24 3,18+0,97 46,2***
38,4+9,6 11 (59)
Примечание. * — на момент вступления в программу ПРОГРЕСС (0-й визит, 0-я неделя); ** — на момент рандомизации в программе ЭТИКА (1-й визит, 52-я неделя); *** — для периода 4 нед, начиная с 52-й недели; «—» — данные отсутствуют, в скобках процент.
Исходно концентрация маркера резорбции СТХ-1 составила 0,61+0,28 нг/мл у больных АС и 0,53+0,17 нг/мл у здоровых (р=0,05). Уровень маркера ОП Р1СР у больных АС составил 17,1+9,0 нг/мл, у здоровых лиц — 9,77+2,5 нг/мл (£=0,0001).
За 52 нед лечения в свободном режиме уровень СТХ-1 у всех больных АС сохранился без динамики и на 52-й неделе составил 0,6+0,4 нг/мл (£=0,8, для критерия Вилкок-сона). Через 1 мес после начала регулярного приема те-ноксикама у 30 больных выявлено снижение маркера резорбции кости СТХ I до 0,49+0,37 нг/мл (£=0,01, критерий Вилкоксона), в то время как у 10 пациентов, продолжавших прием препарата по требованию, данный показатель не изменился (0,59+0,11 нг/мл).
Концентрация маркера ОП Р1СР через 52 и 56 нед у пациентов на фоне постоянного приема теноксикама составила 16,8+9,9 и 13,29+6,7 нг/мл соответственно. Различия с исходным уровнем достоверны для Р1СР на 56-й неделе (£=0,0001). У пациентов, принимавших НПВП в режиме «по требованию», концентрация маркера ОП к 56-й неделе изменилась и составила 16,96 нг/мл (£>0,05 для различий с показателем на 52-й и 0-й неделях).
Несмотря на снижение уровня маркера ОП на фоне постоянного приема НПВП, уровень Р1СР на 56-й неделе значительно превышал таковой у здоровых лиц ^<0,01).
Обсуждение
В настоящей работе показана возможность уменьшения концентрации биомаркеров пролиферации и резорбции кости на фоне постоянной терапии теноксикамом, позволившей достичь снижения клинической и лабораторной активности АС у больных, не достигших такового при непостоянном приеме других НПВП. Полученные данные согласуются с данными авторов, изучавших прогрессиро-вание изменений опорно-двигательного аппарата при АС с применением методов визуализации, показавших способность НПВП к торможению рентгенологической прогрессии процесса [15—18]. Результаты нашей работы могут объясняться способностью ингибиторов ЦОГ-2 к торможению репаративных процессов, в том числе в кости [15— 17]. Применявшийся нами теноксикам, частично ингиби-руя ЦОГ-2, может влиять на процессы репарации кости. В то же время уменьшение резорбции кости может определяться влиянием теноксикама на воспалительный процесс, который, как известно, определяет резорбтивные эрозивные процессы в местах воспаления опорно-двигательного аппарата [15—17]. Представляется важным получение быстрого ответа биомаркеров в виде уменьшения концентра-
ции маркера ОП при переводе пациента с неэффективного нерегулярного приема НПВП на клинически эффективный постоянный прием.
Следует отметить уменьшение концентрации маркера резорбции кости на фоне эффективного постоянного лечения НПВП. Несмотря на то что уровень маркера ОР исходно не отличался от уровня у здоровых лиц, уменьшение его концентрации представляется важным в свете увеличивающегося числа данных, свидетельствующих о наличии системной (в основном в телах позвонков) и локальной (в местах эрозии в области переднего/заднего спондилита, суставах и энтезисах) ОР у больных АС. Торможение ОР в сочетании с уменьшением ОП представляется перспективным в отношении замедления будущего структурного ремоделирования мест повреждений позвонков.
То, что уровень маркеров ОП не достиг значения у здоровых лиц, может свидетельствовать о неполной эффективности НПВП как средств, тормозящих рентгенологическую прогрессию у лиц с поздним и высокоактивным АС [19—20]. В то же время не исключено, что для достижения большего эффекта необходима более продолжительная постоянная терапия НПВП [15—20].
В будущих исследованиях необходимо предусмотреть возможность сопоставления полученных клинических и лабораторных результатов с результатами оценки про-грессирования изменений опорно-двигательного аппарата, полученных с применением визуальных методов, в том числе в долгосрочной перспективе у больных, получающих НПВП в разных режимах.
Заключение
Пациенты с высокой активностью АС имеют повышенный уровень маркеров ОП и сопоставимый уровень маркеров ОР по сравнению со здоровыми лицами, что может объяснять характерную для АС склонность к избыточному костеобразованию.
Режим приема НПВП по требованию не приводит к изменению профиля биомаркеров обмена костной ткани у больных, не достигших клинического ответа на терапию, в том числе в долгосрочной перспективе.
Замена неэффективного длительного приема НПВП в режиме «по требованию» на постоянный прием препаратов ассоциируется с быстрым (в течение 4 нед) уменьшением клинической активности АС и снижением концентрации маркеров ОП и ОР.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Биомаркеры ремолелирования кости у больных анкилозирующим спондилитом, применяющих НПВП
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Эрдес Ш.Ф., Бадокин В.В., Бочкова А.Г., Бугрова О.В., Гайдукова И.З., Годзенко А.А., Дубиков А.А., Дубинина Т.В., Иванова О.Н., Коротаева Т.В., Лапшина С.А., Несмеянова О.Б., Никишина И.П., Оттева Э.Н., Раскина Т.А., Ре-бров А. П., Румянцева О. А., Ситало А. В., Смирнов А. В. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-660. [Erdes ShF, Badokin VV, Boch-kova AG, Bugrova OV, Gaidukova IZ, Godzenko, AA, Du-bikov AA, Dubinina TV, Ivanova ON, Korotaeva TV, Lapshi-na SA, Nesmeyanova OB, Nikishina IP, Otteva EN, Raskina TA, Rebrov AP, Rumyantseva OA, Sitalo AV, Smirnov AV. On the terminology of spondyloarthritis. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):657-660. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2015-657-660
2. van der Heijde D, Ramiro S, Landewd R, Baraliakos X, Van den Bosch F, Sepriano A, Regel A, Ciurea A, Dagfinrud H, Douga-dos M, van Gaalen F, Gdher P, van der Horst-Bruinsma I, In-man RD, Jongkees M, Kiltz U, Kvien TK, Machado PM, Marzo-Ortega H, Molto A, Navarro-Compän V, Ozgocmen S, Pimentel-Santos FM, Reveille J, Rudwaleit M, Sieper J, Sampaio-Barros P, Wiek D, Braun J. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210770.
3. Schoels MM, Braun J, Dougados M, Emery P, Fitzgerald O, Ka-vanaugh A, Kvien TK, Landewd R, Luger T, Mease P, Olivieri I, Reveille J, Ritchlin C, Rudwaleit M, Sieper J, Smolen JS, Wit Md, van der Heijde D. Treating axial and peripheral spondyloarthritis, including psoriatic arthritis, to target: results of a systematic literature search to support an international treat-to-target recommendation in spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):238-242. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203860
4. Wendling D. Treating to target in axial spondyloarthritis: defining the target and the arrow. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(6):691-693. https://doi.org/10.1586/1744666X.2015.1039514
5. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Haibel H, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 yrs of treatment with the anti-TNF-alpha antibody infliximab. Rheumatology (Oxford). 2007;46(9):1450-1453.
6. Reveille JD. Biomarkers for diagnosis, monitoring of progression, and treatment responses in ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis. Clin Rheumatol. 2015;34(6):1009-18. https://doi.org/10.1007/s10067-015-2949-3
7. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27(4):361-368.
8. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol. 1994;21(12):2286-2291.
9. Brandt J, Listing J, Sieper J, Rudwaleit M, van der Heijde D, Braun J.Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNF alpha treatment in ankylosing spon-dylitis. Ann Rheum Dis. 2004;63(11):1438-1444. https://doi.org/10.1136/ard.2003.016717
10. van der Heijde D1, Lie E, Kvien TK, Sieper J, Van den Bosch F, Listing J, Braun J, Landewd RASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing-spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1811-1818.
https://doi.org/10.1136/ard.2008.100826
11. Machado P1, Landewé R, Lie E, Kvien TK, Braun J, Baker D, van der Heijde D; Assessment of SpondyloArthritis international SocietyAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activitystates and improvement scores. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):47-53. https://doi.org/10.1136/ard.2010.138594
12. Calin A, Garrett S, Whitelock H, Kennedy LG, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol. 1994;21(12):2281-2285.
13. Heuft-Dorenbosch L, Spoorenberg A, van Tubergen A, et al. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62(2):127-132.
14. Реброва О.Ю., ред. В кн.: Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа-Сфера. 2002. [Rebrov OY, ed. In: O. Rebrov. Statistical analysis of medical data. The application package STATISTICA applications. Moscow Media Sphere 2002. (In Russ.)].
15. Der-Yuan Chen,Yi-Ming Chen,Hsin-Hua Chen,Chia-Wei Hsieh, Chi-Chen Lin,and Joung-Liang Lan. Increasing levels of circulating Th17 cells and interleukin-17 in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF-a therapy. Arthritis Res Ther. 2011;13(4):R126 Published online 2011. https://doi.org/10.1186/ar3431
16. Fernanda Manente Milanez, Carla G. S. Saad, Vilma T. Viana, Júlio C. B. Moraes, Grégory Vinícius Périco, Percival Degrava Sampaio-Barros, Célio R. Goncalves, and Eloísa Bonfá. IL-23/ Th17 axis is not influenced by TNF-blocking agents in ankylosing spondylitis patients. Arthritis Res Ther. 2016;18:52. https://doi.org/10.1186/s13075-016-0949-6
17. C. Henrique Alves, Eric Farrell, Marijn Vis, Edgar M. Colin, and Erik Lubberts. Animal Models of Bone Loss in Inflammatory Arthritis: from Cytokines in the Bench to Novel Treatments for Bone Loss in the Bedside — a Comprehensive Review Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51:27-47. https://doi.org/10.1007/s12016-015-8522-7
18. Braun J, Baraliakos X, Deodhar A, Baeten D, Sieper J, Emery P, Readie A, Martin R, Mpofu S, Richards HB; MEASURE 1 study group. Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study. Ann Rheum Dis. 2016 Dec 13. pii: annrheumdis-2016-209730. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209730.
19. Verstappen SM, Poole AR, Ionescu M, King LE, Abrahamow-icz M, Hofman DM, Bijlsma JW, Lafeber FP; Utrecht Rheumatoid Arthritis Cohort Study group (SRU). Radiographic joint damage in rheumatoid arthritis is associated with differences in cartilage turnover and can be predicted by serum biomarkers: an evaluation from 1 to 4 years after diagnosis. Arthritis Res Ther. 2006;8(1):R31.
https://doi.org/10.1186/ar1882
20. Dénarié D, Constant E, Thomas T, Marotte H. Could biomarkers of bone, cartilage or synovium turnover be used for relapse prediction in rheumatoid arthritis patients? Mediators Inflamm. 2014;2014:537324. https://doi.org/10.1155/2014/537324
Поступила 23.10.17
