CC BY
14doi: 10.1 711 6/terarkh201 587547-52 © Коллектив авторов, 201 5
Эффективность и безопасность вводимого внутривенно метилпреднизолона для лечения пациентов с активным анкилозирующим спондилитом: результаты 12-недельного открытого пилотного исследования (МЕТАЛЛ)
И.З. ГАЙДУКОВА1, А.П. РЕБРОВ1, Д.А. ПОДДУБНЫЙ2
1ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия; 2Department of Rheumatology, Charité Universitatsmedizin, Берлин, Германия
Efficacy and safety of intravenous methylprednisolone in the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: Results of a 12-week, prospective, open-label, pilot (METALL) study
I.Z. GAYDUKOVA1, A.P. REBROV1, D.A. PODDUBNYI2
1V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saratov, Russia; 2Department of Rheumatology, Charité Universitatsmedizin Berlin, Germany
Резюме
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности метилпреднизолона (МП), вводимого внутривенно в дозе 500 мг пациентам с активным анкилозирующим спондилитом (АС), и неэффективности/непереносимости/противопоказаниям к лечению 2 нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и более.
Материалы и методы. В исследование включили 20 пациентов с АС (модифицированные Нью-Йоркские критерии), BASDAI 24 и неэффективностью/непереносимостью 22 НПВП (возраст 35,35±8,19 года, продолжительность АС 10,2±9,2 года), 1 3 (65%) мужчины. 500 мг МП вводили внутривенно (однократно). Основным критерием оценки эффективности («первичной конечной точкой») считали число пациентов, достигших ответа ASAS40 на 2-й неделе. Дополнительные критерии оценки, или «вторичные конечные точки» (улучшение BASDAI/ASDAS; снижение скорости оседания эритроцитов — СОЭ и уровня С-реактивного белка — СРБ; число пациентов, достигших ответов ASAS20/40/5/6, частичной ремиссии ASAS, улучшения по ASDAS), рассчитывали через 2, 4 и 12 нед после введения МП. Безопасность контролировали путем подсчета частоты нежелательных явлений (НЯ), контроля жизненных функций и лабораторных показателей.
Результаты. Ответа ASAS40 на 2-й неделе достигли 9 (45%) пациентов. Индекс ASDAS исходно составил 3,48, на 2-й неделе — 2,21 (р<0,0001). Клиническое улучшение по ASDAS на 2-й неделе установили у 11 (55%) пациентов. Отмечено снижение индекса BASDAI c 6,6 до 3,7 ко 2-й неделе, до 3,5 — к 4-й неделе и до 3,2 — к 12-й неделе (р<0,001). Уровень СРБ снизился с 6,1 до 3,15 мг/л ко 2-й неделе (p<0,05), до 2,85 — к 4-й неделе (p<0,001) и до 4,6 мг/л — к 12-й неделе (p<0,05). СОЭ составила исходно 6,5 мм/ч, 5,5 мм/ч на 2-й неделе (p<0,05), 6,0 мм/ч на 4-й неделе и 7,0 мм/ч на 12-й неделе (p>0,05). Всего зарегистрировали 1 3 НЯ, тяжелых НЯ не отмечено.
Заключение. Пульс-терапия МП в дозе 500 мг в краткосрочной перспективе безопасна и эффективна при лечении больных с активным АС, не достигших эффекта при применении НПВП.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, болезнь Бехтерева, метилпреднизолон, пульс-терапия.
Aim. To evaluate the efficacy and safety of intravenous methylprednisolone (MP) 500 mg in patients with active ankylosing spondylitis (AS) and the inefficiency, intolerability of or contraindications to treatment with 2 or more non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs).
Subjects and methods. The investigation enrolled 20 patients (age, 35.35±8.19 years) with a 10.2±9.2year history of AS who met the modified New York criteria) and had its activity defined as the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) 24 scores and an inadequate response to and intolerance of 22 NSAIDs; there were 1 3 (65%) men. MP was given in a single intravenous dose of 500 mg. The main efficiency criterion (primary study endpoint) was considered to be the number of patients who had achieved an ASAS20 response at week 2. Additional rating criteria (secondary endpoints) (improved BASDAI/ASDAS; decreased erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP) levels; the number of patients achieving ASAS20/40/5/6 responses and ASAS partial remission, and improved ASDAS) were calculated 2, 4, and 12 weeks after MP administration. Safety was monitored estimating the frequency of adverse events (AEs) and controlling vital functions and laboratory indicators. Results. Nine (45%) patients achieved an ASAS40 response at week 2. ASDAS was 3.48 at baseline and 2.21 at week 2 (p<0.0001). ASDAS clinical improvement was established in 11 (55%) patients at week 2. There were decreases in BASDAI from 6.6 to 3.7 at week 2, to 3.5 at week 4, and to 3.2 at week 12 (p<0.001). CRP levels declined from 6.1 to 3.15 mg/l at week 2 (p<0.05), to 2.85 mg/l at week 4 (p<0.001), and to 4.6 mg/l at week 12 (p<0.05). ESR was 6.5 mm/h at baseline, 5.5 mm/h at week 2 (p<0.05), 6.0 mm/h at week 4, and 7.0 mm/h at week 12 (p > 0.05). A total of 1 3 AEs were recorded and no serious AEs were noted. Conclusion. Pulse therapy with MP 500 mg is safe and effective in the short-term treatment of patients with active AS who have achieved no benefits of NSAIDs.
Key words: ankylosing spondylitis, Bechterew's disease, methylprednisolone, pulse therapy.
АД — артериальное давление
анти-а-ФНО — блокаторы а-фактора некроза опухоли
АС — анкилозирующий спондилит
БПВП — базисные противовоспалительные препараты
ГКС — глюкокортикостероиды
ДИ — доверительный интервал
МП — метилпреднизолон
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
НЯ — нежелательные явления
РА — ревматоидный артрит
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СРБ — C-реактивный белок
ЧСС — частота сердечных сокращений
BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Index) — индекс активности заболевания анкилозирующим
спондилитом
Анкилозирующий спондилит (АС)—хроническое системное воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, преимущественно поражающее осевой скелет (позвоночник и крестцово-подвздошные сочленения), дебютирующее, как правило, в 3—4-м десятилетиях жизни. Распространенность АС составляет 0,1— 1,4% [1]. В отличие от других воспалительных ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), число препаратов, использующихся для лечения АС, невелико. В настоящее время в лечении АС применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а при их неэффективности — блокаторы а-фактора некроза опухоли (анти-а-ФНО) [2]. В соответствии с рекомендациями Л8Л8/ЕиЬАК синтетические модифицирующие болезнь, или базисные противовоспалительные препараты (БПВП), применяются только для лечения периферической формы АС, а глюкокортикостероиды (ГКС) — для внутрисуставных инъекций, и играют незначительную роль в лечении аксиальной формы АС [2]. Современные исследования показывают, что более 40% пациентов с АС нуждаются в лечении анти-а-ФНО в связи с неэффективностью НПВП и синтетических БПВП [3—6]. В то же время у 30—40% пациентов сохраняется активность, несмотря на терапию анти-а-ФНО, что определяется числом лиц, не достигших эффекта Л8Л820 (не отвечающие на терапию) [4—6]. Более того, существуют пациенты, достигшие эффекта Л8Л820 (но не достигшие ответа Л8Л840), которых можно считать лицами с неполным ответом на терапию анти-а-ФНО в связи с сохраняющимися у них симптомами заболевания. С учетом указанных причин существует острая необходимость в разработке новых терапевтических стратегий для пациентов с активным АС. В связи с этим интересными представляются новые данные, отражающие эффективность лечения пациентов с активным АС высокими дозами ГКС и единичные данные, показавшие возможность применения пульс-терапии ГКС [7, 8].
Целью настоящего исследования является оценка в краткосрочной перспективе эффективности и безопасности метилпреднизолона (МП) в дозе 500 мг, вводимого внутривенно однократно пациентам с активным АС, имеющим неадекватный ответ на 2 НПВП и более или непереносимость и/или противопоказания к НПВП.
Сведения об авторах:
Ребров Андрей Петрович — д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского ГМУ им. В. И. Разумовского
Поддубный Денис Анатольевич — к.м.н., приват-доцент отд-ния ревматологии клиники Шарите Медицинского университета
Материалы и методы
Обследуемая популяция. В 12-недельное проспективное открытое пилотное исследование «Эффективность и безопасность МЕтилпреднизолона, назначаемого внуТривенно, для лечения пациентов с активным АнкиЛозирующим спондиЛитом (МЕТАЛЛ)» включили 20 пациентов с АС, отвечающих модифицированным Нью-Йоркским критериям [9], в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в 2012—2014 гг., подписавших форму информированного согласия на участие в исследовании. Исследование зарегистрировано на сайтах www.trials.com и www.citis.ru (регистрационный номер 01201376828 от 09.12.2013). На основании результатов исследования создана база данных, зарегистрированная Роспатентом (свидетельство №2014620996 от 14 июля 2014 г.).
Средний возраст пациентов составил 35,35+8,19 года, продолжительность АС — 10,2+9,2 года; 13 (65%) мужчины; артрит на момент включения в исследование имелся у 9 пациентов, эн-тезиты — у 8, увеит — у 4, псориаз и воспалительные заболевания кишечника отсутствовали.
Критерием включения в исследование служила высокая активность АС — индекс активности заболевания анкилозирую-щим спондилитом (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index — BASDAI) >4 [10] и неадекватный ответ на 2 НПВП и более или непереносимость и/или противопоказания к НПВП.
Из исследования исключали лиц с перенесенным инфарктом миокарда, инфарктом мозга, неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений желудочно-кишечного тракта, кровотечений в анамнезе, больных бронхиальной астмой или с обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных.
Обоснование выбора препарата. После первого назначения в 1948 г. ГКС очень быстро стали ассоциироваться с развитием большого числа побочных эффектов (стероидный остеопороз, артериальная гипертония, стероидный диабет и др.) [11, 12]. Одной из возможностей ограничения выраженности нежелательных эффектов, обусловленных приемом ГКС, без потери противовоспалительного эффекта является введение сверхвысоких доз препаратов внутривенно (250 мг и более в преднизолоновом эквиваленте) — пульс-терапия [11]. Проведение пульс-терапии позволяет задействовать негеномные эффекты ГКС и в меньшей степени активировать геномные [11 — 13]. Установлено, что из всех известных ГКС оптимальным соотношением геномных и негеномных механизмов обладают МП и дексаметазон [13]. При этом МП обладает меньшей минералокортикоидной активностью и его применение для пульс-терапии считается предпочтительным [11 — 13]. С учетом этих данных мы предполагали, что пульс-терапия МП может быть более эффективной и безопасной,
Контактная информация:
Гайдукова Инна Зурабиевна — к.м.н., ассистент каф. госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского; 410012 Саратов, ул. Большая Казачья, 112; e-mail: ubp1976@list.ru
Пульс-терапия метилпрелнизолоном при активном анкилозирующем спондилите
чем длительное применение низких или высоких доз ГКС внутрь у пациентов с АС.
Обоснование рациональной дозы МП. Эффективность внутривенной пульс-терапии ГКС при АС показана в нескольких исследованиях, включавших пациентов с активным АС, не отвечающих на НПВП, и продемонстрировавших удовлетворительный результат [14—16]. В первом исследовании 5 пациентов получили внутривенно по 1 г МП в течение 1—5 последующих дней [16]. У пациентов, получивших МП в течение 3 дней, клинический ответ сохранялся в течение 10—14 мес. Во втором исследовании 8 пациентов получили по 1 г МП в течение 3 последующих дней [13]. Все показатели активности, кроме боли, вернулись к исходным значениям к 12-й неделе исследования. В контролируемом исследовании выполнялось сравнение эффективности и безопасности 1 г и 375 мг МП (17 пациентов) [14]. Обе дозы оказались эффективными, но в группе пациентов, получавших высокую дозу, показатели активности вернулись к исходному уровню к 345-му дню исследования, в группе с низкой дозой — к 253-му дню. Потребность в приеме НПВП/анальгетиков в группе лиц, получивших высокую дозу, появилась к 25-му дню после инфузии, в группе с низкой дозой — к 8-му дню [14]. Серьезные нежелательные явления (НЯ) не зафиксированы ни в одном из указанных исследований. Так как мы планировали оценку эффективности и безопасности пульс-терапии МП в краткосрочной перспективе (12 нед), то оптимальной считали дозу 500 мг однократно.
Оценка эффективности лечения. Основным критерием оценки эффективности («первичной конечной точкой исследования») считали число пациентов, достигших ответа ASAS40 (the Assessment of Spondylarthritis International Society 40) [17] на 2-й неделе. Дополнительными критериями оценки эффективности («вторичными конечными точками») считали число пациентов, достигших ответа ASAS40 через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 12-й неделе, ответ ASAS20 [18] через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 2-й и 12-й неделях, ответ ASAS 5/6 [17] через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 2-й и 12-й неделях, достигших ASAS частичной ремиссии [18] на 2-й и 12-й неделях, достигших улучшения индекса BASDAI на 20, 50 и 70% через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 2-й и 12-й неделях, улучшения индекса ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [19, 20] и индекса BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [21]. Кроме того, учитывали процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения согласно индексу ASDAS (>1,1) и выраженного улучшения (>2,0) на 12-й и 24-й неделях. Учитывали улучшение общей оценки активности пациентом, общей оценки активности заболевания врачом, общей боли, оцениваемых с применением числовых аналоговых шкал. Учитывали улучшение острофазовых показателей — C-реактивный белок (СРБ), определяемый высокочувствительным методом (аппарат «Hitachi»), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уменьшение числа припухших суставов (из 44), улучшение счета энтезитов, определяемого путем подсчета индексов MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score [22]).
Определение безопасности лечения. Безопасность лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделях посредством учета числа НЯ, контроля общего состояния и жизненно важных функций (частота сердечных сокращений — ЧСС, частота дыхательных движений, артериальное давление — АД и др.), определения лабораторных показателей — общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), уровень общего билирубина и его фракций, уровни аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфата-зы (ЩФ), мочевины, креатинина, глюкозы.
Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка; нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M+SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квар-
тили — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения 2 групп с нормальным распределением количественного признака определяли критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона; при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали число (процент) пациентов, достигших того или иного ответа на терапию с расчетом доверительного интервала (ДИ) для полученного результата. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [23].
Одобрение локального этического комитета ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России получено.
Результаты
В ходе исследования основного критерия оценки (ответа ASAS 40) достигли 9 (45%) пациентов. Число ответивших на терапию согласно другим критериям оценки представлено в табл. 1.
Установлено значительное снижение клинических и лабораторных показателей активности АС (табл. 2).
В ходе исследования отмечено достоверное снижение выраженности боли в спине. По мнению пациентов, боль в спине снизилась с 7 (7,0; 9,0) баллов исходно до 3,5 (1,0; 5,0) балла к 12-й неделе (p<0,001).
Показано снижение общей активности заболевания. Общая оценка активности АС, по мнению пациентов, снизилась с 8 (6,0; 9,0) исходно до 3,5 баллов (1,25; 5,0) к 12-й неделе (p<0,001). Врач исходно оценивал по 10-балльной шкале активность заболевания как высокую (6 (5,0; 7,0) баллов), на 12-й неделе активность, по мнению врача, снизилась до 2,5 (1,25; 3,75; p=0,002).
В ходе исследования отмечено значимое улучшение функциональных способностей пациентов, оцениваемых при помощи индекса BASFI, который уменьшился с 4,95 (3,75; 7,8) до 3,35 (1,72; 6,3) ко 2-й неделе и до 2,45 (0,6; 4,5) к 12-й неделе (p<0,01 для различия с исходным значением обоих показателей).
На фоне лечения уменьшились периферические проявления АС (число припухших суставов и счет энтезитов). Число припухших суставов уменьшилось с 2 (1,0; 4,75) до 0,0 (0,0; 2,0) соответственно ко 2-й и 4-й неделям (p=0,04) и до 0 (0,0; 0,0) — к 12-й неделе (p=0,005; n=9). Отмечена положительная динамика и энтезитов. Индекс MASES исходно и на 2-й неделе исследования составил 0 (0,0; 2,0), через 4 нед и на 12-й неделе — 0,0 (0,0; 0,0) (p=0,007; n=8).
Всего зарегистрировали 13 НЯ (2 через 24 ч; по 3 на 2-й и 4-й неделях, 5 на 12-й неделе). Установлены 1 случай повышения активности АсАТ и АлАТ в 2 раза выше нормы, 3 случая тахикардии с максимальной ЧСС 100 уд/ мин, 2 случая гипокалиемии (снижение уровня калия до 3,3 ммоль/л, что не проявлялось клинически и не потребовало дополнительного лечения), 3 случая повышения АД максимально до 160/100 мм рт.ст., 4 случая диспепсии (купировались после применения ингибиторов протонного насоса). Ни одно НЯ не потребовало отмены препарата или госпитализации. Серьезных НЯ не зарегистрировано.
Таблица 1. Число больных, ответивших на лечение МП, вводимым внутривенно однократно в дозе 500 мг
Оценка
Неделя
2-я
4-я
12-я
ASAS20 11(55) 13 (65) 13 (65)
(от 31,5 до 76,9%) (от 40,8 до 84,6%) (от 40,8 до 84,6%)
ASAS40 9 (45) 12 (60) 12 (60)
(от 23,1 до 68,5%) (от 36,1 до 80,9%) (от 36,1 до 80,9%)
ASAS частичная ремиссия 3 (15) 5 (25) 5 (25)
(3,2 до 37,9%) (от 8,7 до 49,1%) (от 8,7 до 49,1%)
BASDAI 20% 13 (65) 13 (65) 14 (70)
(от 40,8 до 84,6%) (от 40,8 до 84,6%) (45,7 до 88,1%)
BASDAI 50% 7 (35) 7 (35) 8 (40)
(от 15,4 до 59,2%) (15,4 до 59,2%) (19,1 до 63,9%)
BASDAI 70% 2 (10,95) 4 (20) 6 (30)
(от 1,2 до 31,7%) (от 5,7 до 43,7%) (от 11,9 до 54,3%)
ASDAS клинически значимое улучшение 11 (55,95) 13 (65) 11 (55)
(от 31,5 до 76,9 %) (от 40,8 до 84,6%) (от 31,5 до 76,9%)
ASDAS выраженное улучшение 1 (5) 4 (20) 6 (30)
(от 0,0 до 16,8%) (от 5,7 до 43,7%) (от 11,9 до 54,3%)
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) и 95% ДИ.
Таблица 2. Изменение показателей активности АС после однократного внутривенного введения 500 мг МП
Показатель активности АС Исходно 2-я неделя 4-я неделя 12-я неделя
BASDAI 6,6 (6,6; 7,65) 3,7 (2,35; 5,52)** 3,5 (2,18; 5,33)** 3,2 (0,75; 4,57)**
ASDAS 3,48 (3,06; 3,85) 2,21 (1,64; 3,44)** 2,18(1,23; 3,34)** 2,3 (1,3; 3,08)**
СРБ, мг/л 6,1 (4,82; 11,63)* 3,15(2,1;9,13)* 2,85 (1,83; 5,45)** 4,6 (3,05; 4,8)*
СОЭ, мм/ч 6,5 (5,0; 17,25) 5,5 (4,0; 11)* 6,0 (3,0; 10,0) 7,0 (4,0; 13,5)
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (И+ЗП). Различия с исходным значением достоверны (* — р<0,05; ** — р<0,001) (тест Вилкоксона).
Обсуждение
Несмотря на то что ГКС остаются одними из наиболее часто применяемых в ревматологии противовоспалительных и иммуносупрессивных средств, в лечении больных АС данные препараты практически не используются. Вместе с тем современные исследования показывают наличие модифицирующего болезнь эффекта (способность замедлять прогрессирование) низких доз ГКС у пациентов с РА, что возродило дискуссию о соотношении риска и пользы применения ГКС у пациентов с воспалительными заболеваниями суставов [24]. То, что ГКС рекомендованы при АС только к внутрисуставному применению, объясняется малой эффективностью низких доз ГКС в лечении АС и небольшой доказательной базой по применению их высоких и сверхвысоких доз [25, 26]. Малая эффективность низких доз ГКС у пациентов с АС в отличие от других ревматических заболеваний может быть объяснена повышенной экспрессией у пациентов с АС глюко-кортикоидного рецептора в к мРНК (ягв к мРНК), отвечающего за подавление активности геномного пути ГКС (экспрессия данного гена выявлена у 68% пациентов с АС, у 30% — с РА и у 20% лиц без заболеваний суставов) [27]. Вместе с тем у пациентов с повышенной экспрессией grp к мРНК нет препятствий для реализации негеномного/ мембранного пути действия ГКС, который обусловливает необходимость применения высоких и сверхвысоких доз. Указанные теоретические данные согласуются с результа-
тами исследования Н. НаШе1 и соавт. [7], показавшими, что прием 50 мг преднизолона может быть эффективен при АС в отличие от 20 мг препарата и плацебо. Вместе с тем длительный прием высоких доз ГКС способен привести к множеству побочных эффектов [16, 28]. Мы наблюдали пациента с АС, в течение 5 лет принимавшего высокие дозы ГКС (60—80 мг/сут), что привело к ремиссии основного заболевания при формировании множества побочных реакций опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, определявших тяжесть состояния больного. Для предупреждения побочных эффектов высоких доз ГКС обсуждается возможность выполнения у пациентов АС пульс-терапии пред-низолоном. Все исследования, выполненные для оценки эффективности и безопасности пульс-терапии, включали малое число пациентов и применяли разные дозы и схемы введения МП [8, 14—16]. Вместе с тем следует отметить, что все известные исследования показали хороший клинический и лабораторный результат и высокую безопасность пульс-терапии ГКС при АС, что согласуется с полученными нами результатами.
Отдельно следует обсудить динамику клинических и лабораторных показателей после проведения пульс-терапии при АС, показанную в нашем исследовании. Если клинические показатели активности (индекс ВА8ВА1, боль, число энтезитов и припухших суставов) уменьшились ко 2-й неделе и оставались на одном уровне или продолжали уменьшаться к 12-й неделе, то основной лабора-
Пульс-терапия метилпреднизолоном при активном анкилозирующем спондилите
торный показатель активности (СРБ), достигнув минимума к 4-й неделе, начал увеличиваться, стремясь к исходным значениям к 12-й неделе (см. рисунок). Несколько меньше выражены аналогичные изменения СОЭ. Изменения уровня СРБ после пульс-терапии при АС, подобные установленным нами, ранее отметил M. Richter [19]. В связи с тем что клинический ответ при АС несколько запаздывает по сравнению с лабораторными показателями, тенденция ухудшения лабораторных показателей может указывать на возможность повышения активности болезни после 12-й недели от выполнения пульс-терапии. В этой связи нам представляется интересной оценка в ходе дальнейших исследований эффективности и безопасности программной пульс-терапии МП или применения низких доз ГКС после выполнения пульс-терапии для поддержания ремиссии у пациентов с АС, не достигших ремиссии при применении НПВП.
Безусловно, применение ГКС при АС является альтернативным способом лечения, нуждающимся в дальнейшем изучении и применимым только в отсутствие эффекта или возможности выполнения рекомендаций национальных и международным обществ.
Динамика показателей активности АС в течение 12 нед.
Заключение
Пульс-терапия МП в дозе 500 мг приводит к уменьшению активности АС у больных, не достигших эффекта при применении НПВП. Необходимо проведение крупных плацебо-контролируемых исследований для изучения соотношения риска и пользы от пульс-терапии МП активного АС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. 2007; 369(9570): 1379-1390.
2. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R, Collantes-Estevez E, Dagfinrud H, Dijkmans B, Dougados M, Emery P, Geher P, Hammoudeh M, Inman RD, Jongkees M, Khan MA, Kiltz U, Kvien T, Leirisalo-Repo M, Maksymowych WP, Olivieri I, Pavelka K, Sieper J, Stanislawska-Biernat E, Wendling D, Ozgocmen S, van Drogen C, van Royen B, van der Heijde D. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2011 ;70(6):896-904.
3. Peeters H, Vander Cruyssen B, Laukens D, Coucke P, Marichal D, Van Den Berghe M, Cuvelier C, Remaut E, Mielants H, De Keyser F, Vos MD. Radiological sacroiliitis, a hallmark of spondylitis, is linked with CARD 15 gene polymorphisms in patients with Crohn's disease. Ann Rheum Dis. 2004;63(9):1131-1134.
4. Braun J, Deodhar A, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, Williamson P, Xu W, Visvanathan S, Baker D, Goldstein N, van der Heijde D; Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study Group. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis over a two-year period. Arthritis Rheum. 2008;59(9):1270-1278.
5. Davis JC Jr, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, Fleischmann RM, Inman RD, Ni L, Lin SL, Tsu-ji WH. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008;67(3):346-352.
6. van der Heijde D, Schiff MH, Sieper J, Kivitz AJ, Wong RL, Kupper H, Dijkmans BA, Mease PJ, Davis JC Jr; ATLAS Study Group. Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years: long-term results from the ATLAS trial. Ann Rheum Dis. 2008;17:1272-1276.
7. Haibel H, Fendler C, Listind J, Callhoff J, Braun J, Sieper J. Efficacy of oral prednisolone in active ankylosing spondylitis: results of double-blind, randomised placebo-controlled short-term trial. Ann Rheum Dis. 2014;73:243-246.
8. Румянцева О.А., Бочкова А.Г., Логинова Е.Ю., Киселева Н.М., Пушкова О.В., Бунчук Н.В. Внутривенное применение
высоких доз глюкокортикоидов у больных анкилозирующим спондилитом. Терапевтический архив. 2006;78(12):71-74.
9. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361-368.
10. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol. 1994;21(12):2286-2291.
11. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, Boumpas D, Buttgereit F, Caeyers N, Boumpas D, Buttgereit F, Caeyers N, Choy EH, Cutolo M, Da Silva JA, Esselens G, Guillevin L, Hafstrom I, Kirwan JR, Rovensky J, Russell A, Saag KG, Svensson B, Westhovens R, Zeidler H, Bijlsma JW. EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007;66(12):1560-1567.
12. Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Köhler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and gluco-corticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002;61(8):718-722.
13. Lipworth BJ. Therapeutic implications of non-genomic glucocorticoid activity. Lancet. 2000;356(9224): 87-89.
14. Richter MB, Woo P, Panayi GS, Trull A, Unger A, Shepherd P. The effects of intravenous pulse methylprednisolone on immuno-logical and inflammatory processes in ankylosing spondylitis. Clin Exp Immunol. 1983;53(1):51-59.
15. Peters ND, Ejstrup L. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol. 1992;21(3):134-138.
16. Mintz G, Enriquez RD, Mercado U, Robles EJ, Jimenez FJ, Gutierrez G. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in severe ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 1981;24(5):734-736.
17. Brandt J, Listing J, Sieper J, Rudwaleit M, van der Heijde D, Braun J. Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNF alpha treatment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004;63(11):1438-1444.
18. Anderson JJ, Baron G, van der Heijde D, Felson DT, Dougados M. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2001;44(8):1876-1886.
19. van der Heijde D, Lie E, Kvien TK, Sieper J, Van den Bosch F, Listing J, Braun J, Landewd R; Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1811-1818.
20. Machado P, Landewe R, Lie E, Kvien TK, Braun J, Baker D, Kvien TK, Braun J, Baker D, van der Heijde D; Assessment of SpondyloArthritis international Society. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis. 2010;70(1):47-53.
21. Calin A, Garrett S, Whitelock H, Kennedy LG, O'Hea J, Mallorie P, Jenkinson T. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol. 1994;21(12):2281-2285.
22. Heuft-Dorenbosch L, Spoorenberg A, van Tubergen A, Landew? R, van ver Tempel H, Mielants H, Dougados M, van der Heijde D. Assessment of entthesitis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62(2):127-132.
23 Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа-Сфера; 2002.
24. Durez P, Malghem J, Nzeusseu Toukap A, Westhovens R, De-presseux G, Lauwerys BR, Westhovens R, Luyten FP, Corluy L, Houssiau FA, Verschueren P. Treatment of early rheumatoid arthritis: a randomized magnetic resonance imaging study comparing the effects of methotrexate alone, methotrexate in combination with infliximab, and methotrexate in combination with intravenous pulse methylprednisolone. Arthritis Rheum. 2007; 56(12):3919-3927.
25. Fendler C, Baraliakos X, Braun J. Glucocrticoid treatment in spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(5 Suppl 8):S139-S142.
26. Бочкова А.Г. Роль глюкокортикоидов в лечении спондило-артритов. Современная ревматология. 2011;1:76-78.
27. Keun Lee, Eun Young Lee, You-Sook Cho, Moon KA, Yoo B, Moon HB. Increased Expression of Glucocorticoid Receptor? Messenger RNA in Patients with Ankylosing Spondylitis. Korean J IntMed. 2005;20:146-151.
28. Akkoc N, van der Linden S, Khan MA. Ankylosing spondylitis and symptom-modifying vs disease-modifying therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006;20(3):539-557.
Поступила 12.08.2014
