CC BY
14DOI: 10.26442/20751753.2018.12.180159
Эффективность плазмафереза у пациентов с аритмиями и синдромом дилатационной кардиомиопатии иммуновоспалительного генеза
В.А.Куликова^1, А.В.Недоступ1, О.В.Благова1, В.А.Зайденов2, А.Г.Куприянова3, И.А.Нечаев1, А.А.Рагимов1
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова» Минздрава России. 123182, Россия, Москва, ул. Щукинская, д. 1;
3ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1 [email protected]
Цель - изучить эффективность плазмафереза (ПФ) в качестве основного вида патогенетического лечения или в сочетании с иммуносупрессив-ной терапией у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и аритмиями иммуновоспалительного генеза.
Материалы и методы. В исследование были включены 20 больных с аритмическим вариантом миокардита - с наджелудочковой/желудочковой экстрасистолией более 3000 в сутки (n=3/8) и мерцательной аритмией (n=9); 14 пациентов с синдромом ДКМП (конечный диастолический размер левого желудочка - 6,3±0,6 см, фракция выброса - ФВ 33,5±8,1%). Критерием включения было повышение титров хотя бы 2 видов антикардиаль-ных антител в 2 и более раза. Миокардит диагностирован с применением биопсии миокарда, магнитно-резонансной томографии, мультиспираль-ной компьютерной томографии, сцинтиграфии, для исключения ишемической природы ДКМП дополнительно выполнялась коронарография. Проведен курс дискретного ПФ. Динамика оценивалась через 6 и 12 мес.
Результаты. В обеих группах отмечено достоверное снижение титров антикардиальных антител непосредственно после ПФ и при контрольных исследованиях (р<0,05). У больных с аритмиями хороший эффект (уменьшение количества экстрасистол и частоты мерцательной аритмии на 75% и более) отмечен у 65% больных основной группы. Предиктором эффективности ПФ был титр специфического антинуклеарного фактора от 1:40 и более (чувствительность - 92,3%, специфичность - 71,4%, площадь под кривой AUC - 0,813, р<0,05). Метилпреднизолон назначен 45% больным после ПФ в дозе 8 [4; 16] мг в день. У больных с синдромом ДКМП получено достоверное (p<0,05) возрастание ФВ (до 41,4±8,2% и 46,3±12,7%) и дистанции теста с 6-минутной ходьбой. Хороший эффект (возрастание ФВ на 10% и более) отмечен у 50% пациентов. Предиктором эффективности ПФ стало систолическое давление в легочной артерии 28,5 мм рт. ст. и более (чувствительность - 100%, специфичность - 71,4%, площадь под кривой AUC - 0,893, p<0,05). После ПФ метилпреднизолон назначен 43% больных в средней дозе 8 [8; 17,25] мг/сут.
Заключение. Хороший клинический ответ на ПФ отмечен у 65% больных с аритмиями и у 50% пациентов с синдромом ДКМП иммуновоспалительного генеза. У больных с различными вариантами миокардита проведение ПФ повышает эффективность антиаритмической и иммуносупрессив-ной терапии и позволяет воздержаться от агрессивных режимов иммуносупрессии.
Ключевые слова: миокардит, дилатационная кардиомиопатия, аритмии, плазмаферез, иммуносупрессивная терапия.
Для цитирования: Куликова В.А., Недоступ А.В., Благова О.В. и др. Эффективность плазмафереза у пациентов с аритмиями и синдромом дилатационной кардиомиопатии иммуновоспалительного генеза. Consilium Medicum. 2018; 20 (12): 39-46. DOI: 10.26442/20751753.2018.12.180159
Clinical Trial
Plasmapheresis effectiveness in patients with arrhythmias
and dilated cardiomyopathy syndrome of immunoinflammatory nature
V.A.Kulikova^1, A.V.Nedostup1, O.V.Blagova1, V.A.Zaidenov2, A.G.Kupriyanova3, I.A.Nechaev1, A.A.Ragimov1
1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2V.I.Shumakov National Medical Research Center Transplantology and artificial organs of the Ministry of Health of the Russian Federation. 123182, Russian Federation, Moscow, ul. Shchukinskaya, d. 1;
3N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1 [email protected]
Abstract
Objective - to study effectiveness of plasmapheresis (PH) use as the main pathogenic treatment option or combined with immunosuppressive therapy in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and arrhythmias of immunoinflammatory nature.
Materials and methods. The study included 20 patients with arrhythmic myocarditis - supraventricular/ventricular extrasystoles numbered more than 3000 per day (n=3/8) and atrial fibrillation (n=9); 14 patients with DCM (left ventricle end-diastolic diameter - 6.3±0.6 cm, ejection fraction - EF 33.5±8.1%). Inclusion criterion was 2-fold or more titer increase of at least 2 types of anti-cardiac antibodies. Myocarditis was diagnosed using myocardium biopsy, magnetic resonance imaging, multispiral computed tomography, and scintigraphy. Coronarography was performed for ischemic nature of DCM exclusion. A course of discrete PH was performed. Patients' dynamics was estimated after 6 and 12 months.
Results. A significant decrease of anti-cardiac antibodies titers was observed in both groups of patients right after plasmapheresis and in follow-up (p<0.05). In patients with arrhythmias good effect (decrease of extrasystoles number and atrial fibrillation frequency by 75% and more) was observed in 65% of the study group patients. Specific antinuclear antibody titer from 1:40 and more was a predictor for PH effectiveness (sensitivity - 92.3%, specificity -71.4%, area under curve AUC - 0.813, р<0.05). Methylprednisolone was administered in 45% of patients at a dose of 8 [4; 16] mg per day. In patients with DCM a significant (p<0.05) increase of EF (up to 41.4±8.2% and 46.3±12.7%) and 6-minute walk test distance was observed. Good effect (EF increase on 10% and more) was observed in 50% of patients. Pulmonary artery systolic pressure more than 28.5 mm Hg was a predictor for PH effectiveness (sensiti-
vity - 100%, specificity - 71.4%, area under curve AUC - 0.893, p<0.05). Methylprednisolone was administered in 43% of patients at a mean dose of 8 [8; 17.25] mg per day.
Conclusion. Good clinical effect of PH was observed in 65% of patients with arrhythmias and in 50% of patients with DCM syndrome of immunoinflammatory nature. In patients with different myocarditis variants PH increases effectiveness of antiarrhythmic and immunosuppressive therapy and allows to refrain from aggressive immunosuppression regimen.
Key words: myocarditis, dilated cardiomyopathy, arrhythmias, plasmapheresis, immunosuppressive therapy.
For citation: Kulikova V.A., Nedostup A.V., Blagova O.V. et al. Plasmapheresis effectiveness in patients with arrhythmias and dilated cardiomyopathy syndrome of immunoinflammatory nature. Consilium Medicum. 2018; 20 (12): 39-46. DOI: 10.26442/20751753.2018.12.180159
Введение
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) характеризуется расширением левого желудочка (ЛЖ) и его систолической дисфункцией в отсутствие признаков гипертонического сердца, клапанных пороков и ишемической болезни сердца [1]. Однако спектр причин самой ДКМП весьма широк, что позволяет рассматривать ее как синдром, и одной из наиболее частых причин является миокардит (так называемая воспалительная кардиомиопатия). При эндо-миокардиальной биопсии (ЭМБ) миокардит был выявлен у 9-16% взрослых и у 46% детей с ДКМП [2, 3]. В другой работе морфологическое исследование выявило миокардит у 25% пациентов и у 36% реципиентов с ДКМП при трансплантации сердца [4]. В 20-67% случаев в эндомио-кардиальных биптатах выявляют вирусный геном (парво-вирус В19 - 36,6%, энтеровирус - 32,6%, вирус герпеса человека 6-го типа - 10,5% и аденовирус - 8,1%) [5].
Предполагаемый механизм развития воспалительной ДКМП заключается в аутоиммунном ответе, триггером которого является вирусная инфекция: вирусное повреждение кардиомиоцитов индуцирует пролиферацию антиген-специфичных Т-клеток, приводящую к выработке цитоток-сических Т-клеток и продукции антител. Аутоантитела против антигенов миокарда (а-миозина, рг, р2-адренорецепто-ров, тропонина I, Т, №-К-аденозинтрифосфатазы, М2-мус-кариновых рецепторов, тяжелых цепей миозина и др.) определяются у 9-95% пациентов с ДКМП [5], что ассоциируется со снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ, повышением частоты развития желудочковых аритмий и мерцательной аритмии (МА), а также риска внезапной сердечной смерти [6]. Показано также, что у здоровых родственников пациентов с ДКМП наличие аутоантител к структурам сердца являлось независимым предиктором развития систолической дисфункции и расширения полости ЛЖ [5].
Ключевая роль аутоантител в развитии ДКМП стала основой для применения различных методов афереза в ее комплексном лечении. Так, иммуносорбция с удалением субкласса иммуноглобулина С3 сопровождалась значимым улучшением функциональных показателей [7-9]. Плазма-ферез (ПФ) в нескольких небольших исследованиях продемонстрировал сходный эффект [7, 10]. В целом аферез приводит к увеличению ФВ и ударного объема ЛЖ, сокращению его размеров, снижению легочного давления и функционального класса хронической сердечной недостаточности (ХСН) в течение как минимум 12 мес после процедуры, а также подавлению воспалительного процесса в миокарде по данным контрольной ЭМБ [9]. Продемонстрированы увеличение 5-летней выживаемости и снижение ежегодных экономических затрат в данной группе пациентов [7]. Проводятся также единичные попытки выявить предикторы эффективности иммуносорбции [11].
Другим нередким проявлением латентного миокардита являются аритмии, причину которых зачастую не удается установить при стандартном обследовании (в этом случае их ошибочно относят к идиопатическим). Диагноз идиопа-тической МА ставится до 30% больных, особенно среди лиц молодого возраста. Между тем частота миокардита при идиопатической МА составляла 21,4% в биоптатах ЛЖ и 66% - в биоптатах межпредсердной перегородки [12], при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии - 12-20%
[13], при желудочковых аритмиях - 8-33% [13, 14]. Нарушения ритма, вызванные миокардитом, нередко отличаются устойчивостью к антиаритмическим препаратам (ААП).
В литературе практически отсутствуют данные о применении методов афереза при аритмическом варианте миокардита. В 1990-х годах одному из авторов этой статьи случайно в разговоре пришлось услышать об эффективности применения ПФ для лечения острых психотических состояний. В психиатрии этот эффект объясняют стрессор-ным воздействием на нервную систему. С учетом влияния нервной системы на патогенез аритмий нам представилось возможным использовать такое воздействие. Вместе с тем еще более вероятной была возможность прямого влияния измененных гуморальных характеристик крови на функциональное состояние миокарда.
Совместно с В.В.Панасюком мы (А.В.Недоступ) применили гемосорбцию для лечения медикаментознорезистентных аритмий и получили эффект более чем у 1/2 больных. Позднее не меньший эффект был получен от применения существенно более дешевого ПФ. ПФ применялся у пациентов с медикаментозно-резистентными нарушениями ритма сердца различной этиологии и был эффективен в 50% случаев, продолжительность антиаритмического эффекта составляла в среднем 3 мес, длительность его сохранения была достоверно выше при использовании ПФ на фоне медикаментозной антиаритмической терапии [15]. Однако механизм терапевтического эффекта ПФ при аритмиях остался неясным, уровень антикардиальных антител не изучался.
Таким образом, изучение эффекта ПФ при аритмиях и синдроме ДКМП иммуновоспалительного генеза, резистентных к стандартной терапии, является актуальной задачей.
Цель настоящего исследования - изучить терапевтическую эффективность ПФ в качестве основного вида патогенетического лечения или в сочетании с иммуносупрес-сивной терапией (ИСТ) у больных с синдром ДКМП и нарушениями ритма сердца иммуновоспалительного генеза, резистентными к стандартному лечению.
Материалы и методы
Больные, включенные в исследование. В нерандомизированное проспективное исследование включались пациенты с аритмиями и синдромом ДКМП иммуновоспали-тельного генеза, которым проводилась оптимальная медикаментозная терапия не менее 3 мес до включения в исследование и курс ПФ. Группу с аритмическим вариантом миокардита составили 20 пациентов, 14 пациентов вошли в группу с синдромом ДКМП. Все пациенты подписывали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» (протокол №04-16 от 13.04.2016).
Критериями включения для обеих групп были: обнаружение хотя бы 2 из следующих маркеров - повышенных в 3 и более раза титров к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы (от 1:160 при норме 1:40), а также антител к антигенам ядер кардиомиоцитов (специфического антинуклеарного фактора - АНФ), который в норме полностью отсутствует. Для пациентов с аритмиями критерием включения было наличие частой желудочковой/наджелудочковой экстра-
систолии (ЖЭ/НЖЭ, более 3000 в сутки), МА (пароксизмы чаще 1 раза в месяц) или их сочетания, сохраняющихся на фоне максимально возможной для больного антиаритмической терапии. Для пациентов с синдромом ДКМП критерием включения были конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ>5,5 см, ФВ ЛЖ<45%, ХСН не менее II функционального класса по NYHA на фоне оптимальной кардио-тропной терапии, проводимой не менее 3 мес.
Критерии исключения:
1) противопоказания к проведению ПФ: терминальное состояние, наличие источника кровотечения, требующего хирургического лечения, возможность возникновения кровотечения (язвы, эрозии, опухоли), неса-нированный очаг инфекции, острая стадия гнойно-воспалительных процессов, ХСН III стадии IV функционального класса, потребность в кардиотониках, жизнеугрожающие нарушения ритма (эпизод клинической смерти, фибрилляция желудочков в анамнезе), артериальное давление ниже 90/60 мм рт. ст.;
2) заболевания, которые могут сопровождаться аритмиями и синдромом ДКМП: инфаркт миокарда, острый коронарный синдром давностью менее 6 мес; врожденные и ревматические пороки сердца; инфекционный эндокардит давностью менее 6 мес; тирео-токсическое, гипертоническое сердце, гипертрофия ЛЖ>14 мм; гипертрофическая кардиомиопатия; ами-лоидоз, другие болезни накопления; диффузные болезни соединительной ткани; системные васкулиты; лимфопролиферативные заболевания; состояние после химиотерапии препаратами антрациклинового ряда; операция на сердце давностью менее 2 мес, включая стентирование коронарных артерий и радиочастотную аблацию (РЧА).
Методы обследования. Первичное инструментальное обследование было направлено на исключение известных причин нарушений ритма и синдрома ДКМП, верификацию диагноза миокардита и определение степени иммунной активности. Определение титров антикардиальных антител проводилось в лабораториях ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И.Шумакова» и НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е.Вельтищева методом непрямого иммуноферментного анализа. Всем больным выполнялись исследование крови на С-реактивный белок, белковые фракции (электрофорез), липидный спектр, ДНК кардиоторпных вирусов (методом полимеразной цепной реакции - ПЦР), стандартные общий и биохимический анализы, электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиография (ЭхоКГ). Дополнительно проведены магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с гадолинием, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) сердца с внутривенным контрастированием, сцинтиграфия миокарда, коронароангиография.
Морфологическое исследование миокарда проведено 5 пациентам. Окраска микропрепаратов проводилась гематоксилин-эозином и по Ван Гизону, исследование вирусного генома в миокарде (на вирусы герпетической группы и парвовирус В19) - методом ПЦР. Неинвазивная диагностика миокардита осуществлялась с применением алгоритма диагностики, разработанного нами ранее в сопоставлении с биопсией миокарда [16], и включала оценку анамнестической триады (острое начало, связь дебюта заболевания с перенесенной инфекцией и давность менее 1 года), наличие отсроченного контрастирования по результатам МСКТ и МРТ сердца, признаки диффузного неравномерного распределения радиофармпрепарата при сцинтиграфии и других критериев в сочетании с повышением уровня антикардиальных антител. В результате комплексного клинико-морфологического обследования диагноз определенного или вероятного миокардита поставлен всем больным, включенным в исследование.
Таблица 1. Исходная характеристика больных с аритмическим вариантом миокардита
Показатель Значение
Пол (мужчины/женщины) 6/14
Возраст, лет 61,5±10,1
Гипертоническая болезнь, п 11 (55)
Давность заболевания, мес 42 [20,3; 192]
Связь с перенесенной инфекцией, п (%) 7 (35)
ЖЭ, п (%) 8 (40)
НЖЭ, п (%) 3 (15)
МА, п (%) 9 (45)
Методы обследования
МРТ сердца, п (%) 5 (25)
МСКТ сердца, п (%) 5 (25)
Сцинтиграфия миокарда, п (%) 13 (65)
Коронарография, п (%) 7 (35)
ЭМБ/обнаружение вирусного генома в миокарде, п 0
Обнаружение вирусного генома в крови, п 0
Вирус Эпштейна-Барр, п 0
Вирус герпеса 6-го типа, п 0
Медикаментозная терапия
Назначение ГКС до включения в исследование, п (%) 3
Назначение ГКС после включения в исследование, п/доза, мг/сут 9/8 [4; 16]
Гидроксихлорохин, п(%) 16 (80)
Азатиоприн, п (%) 4 (20)
р-Адреноблокаторы,п (%) 13 (65)
Верапамил, п 0
Соталол, п (%) 15 (75)
Амиодарон, п (%) 11 (55)
Аллапинин, п (%) 12 (60)
Этацизин, п (%) 11 (55)
Хинидин, п (%) 1 (5)
Пропафенон, п (%) 6 (30)
Среднее количество антиаритмических препаратов 3 [2,3; 5]
РЧА, п (%) 2 (10)
Лечение и оценка его результатов
Всем пациентам проведен курс дискретного ПФ (центрифуга Sorvall RC 3BP+, Thermo Scientific, Германия) с удалением тромболейкослоя и полного расчетного объема циркулирующей плазмы. Замещение производилось физиологическим раствором. Помимо антиаритмической и кардиотропной терапии, части больных основной группы и группы сравнения назначалась ИСТ: при этом учитывались исходная иммунная активность и ее динамика в результате ПФ (у больных основной группы). Характеристика видов медикаментозного лечения, оценка потребности в ИСТ и ее агрессивности будут представлены в разделе «Результаты».
У больных с аритмиями динамика уровня антикардиаль-ных антител оценивалась непосредственно после ПФ, через полгода и 1 год (в среднем через 6,8±1,3 и 13,6±3,3 мес). Холтеровское мониторирование ЭКГ проведено непосредственно после ПФ, через 5,8±1,5 и 13,0±1,5 мес в основной группе. У больных с ДКМП динамика уровня ан-тикардиальных антител оценивалась непосредственно
после ПФ, через полгода и 1 год (в среднем через 5,5±1,9 и 12,5±1,0 мес). Контрольная ЭхоКГ выполнялась через 4,9±2,1 и 13,2±1,9 мес. Для оценки толерантности к физической нагрузке пациентами выполнялся тест с 6-минутной ходьбой до ПФ, непосредственно после, через 6,6±1,5 и 14,3±2,6 мес.
По результатам контрольного обследования пациенты были разделены на ответивших и не ответивших на лечение. У больных с аритмическим вариантом миокардита хороший ответ на ПФ констатировали при уменьшении количества экстрасистол и/или частоты пароксизмов МА на 75% и более. У больных с синдромом ДКМП критерием хорошего ответа на ПФ было возрастание ФВ на 10% и более.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS statistics v.21. Количественные признаки представлены как M±SD (среднее ± 1 стандартное отклонение) либо в виде квартилей 50 [25; 75]. Проверка на нормальность распределения проводилась с помощью теста Шапиро-Уилка. Сравнение относительных показателей проводилось при помощи х2 или точного теста Фишера, а также при помощи Т-теста Стью-дента, U-теста Манна-Уитни и Уилкоксона для количественных показателей. Различия считались достоверными при p<0,05. Для оценки прогностической значимости различных признаков использовались многофакторный анализ (метод линейной регрессии) и ROC-анализ.
Результаты
Исходная характеристика пациентов с аритмическим вариантом миокардита указана в табл. 1.
Непосредственная и отдаленная эффективность ПФ. У пациентов с аритмическим вариантом миокардита было отмечено достоверное снижение титров специфического АНФ, антител к антигенам эндотелия, гладкой мускулатуры и волокон проводящей системы непосредственно после ПФ (p<0,05). При последующих контрольных исследованиях достоверного снижения уровня антител по сравнению с исходным уровнем выявлено не было, хотя пониженный уровень антител сохранялся и в сроки до 6,8±1,3 мес (табл. 2). К годовому сроку уровень антикарди-альных антител достоверно не отличался от исходного.
Клинический эффект оценивался в зависимости от преобладающего вида аритмии:
• Среди 9 больных с МА уменьшение частоты пароксизмов на 75% и более отмечено у 4 (44%); при этом у всех 4 больных приступы на фоне медикаментозной терапии прекратились полностью. Одной пациентке, не ответившей на лечение, успешно выполнена РЧА.
• У 3 больных с НЖЭ уменьшение количества экстрасистол на 75% и более, парных и групповых - на 90% и более отмечено у 2 (67%) больных; еще у одной пациентки отмечено уменьшение количества экстрасистол на 74%. У одной больной, ответившей на лечение, через 8 мес наблюдения был зарегистрирован пароксизм устойчивой желудочковой тахикардии (в зоне очагового постмио-
кардитического склероза), по поводу чего выполнена РЧА с полным эффектом. • Среди 8 больных с ЖЭ уменьшение количества экстрасистол на 75% и более, парных и групповых - на 90% и более отмечено у 7 (88%) больных; полное подавление аритмии зарегистрировано у 6 пациентов.
Таким образом, в целом положительный ответ на ПФ отмечен у 13 (65%) пациентов с аритмиями (рис. 1). При этом восстановился эффект ранее неэффективных ААП у 5 больных; у 4 (20%) пациентов удалось полностью отменить антиаритмическую терапию, 2 пациентам успешно выполнена РЧА. В целом антиаритмическое лечение после ПФ скорректировано у 13 больных. Несмотря на то что достоверное снижение уровня антикардиальных антител наблюдалось лишь непосредственно после курса ПФ, клинический эффект сохранялся у пациентов, ответивших на лечение, в течение всего срока наблюдения.
Частота назначения глюкокортикостероидов (ГКС) составила 10 (50%), азатиоприна - 4 (20%), гидроксихлоро-хина - 19 (95%), общая частота назначения того или иного вида ИСТ - 20 (100%), средняя доза ГКС - 8 [4; 16] мг/сут в пересчете на метилпреднизолон.
Эффективность ПФ у больных с аритмиями ассоциировались с острым началом заболевания, избыточным уров-
Таблица 2. Динамика титров антикардиальных антител у пациентов с аритмиями
Сроки контроля антител До ПФ Непосредственно после ПФ Через 6,8±1,3 мес Через 13,6±3,3 мес
Специфический АНФ 2,5 [0,3; 3] 1 [0; 2]* 2 [1; 3] 3 [0; 3]
Антитела к антигенам эндотелия 3 [1,3; 4] 2 [1; 2] 2 [1; 3] 2 [1; 3]
Антитела к антигенам кардиомиоцитов 2 [2; 2] 2 [1; 2] 2 [2; 2] 2 [2; 2]
Антитела к антигенам гладкой мускулатуры 3 [2; 3] 2 [1; 2]* 2 [2; 2,5] 3 [2; 3]
Антитела к антигенам волокон проводящей системы 3 [2; 3,8] 2 [2; 3]* 2 [2; 5] 3 [2; 3,3]
Примечание. Титр антител указан в разах по отношению к норме. *р<0,05 по сравнению с исходным уровнем антител.
Рис. 2. Факторы, ассоциировавшиеся с эффективностью ПФ у больных с аритмиями.
Основной вид аритмии Острое начало
Избыточное употребление алкоголя
Есть ответ на ПФ
Нет ответа
п 4
Ci S
£ 3
S X Ш
3
¡8 2
20 40 60 80 НЖЭ МА ЖЭ Титр специфического АНФ
p<0,05
I
100 % 0 20 40 60 80
□ 0 баллов D1 балл О 2 балла Уровень фибриногена, г/л
4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5
p<0,01
I
Ф
20 40 60 80 □ Нет ЕДа Доза ГКС после ПФ, мг/сут
I
Нет ответа Есть ответ на ПФ
Нет ответа
Есть ответ на ПФ
Нет ответа
Есть ответ на ПФ
100 % 0
0
40
30
20
0
0
нем употребления алкоголя, достоверно более высоким исходным уровнем антител к ядрам кардиомиоцитов (специфического АНФ) и достоверно более высоким уровнем фибриногена (рис. 2). Специфический АНФ в титре 1:40-1:80 и более обладал чувствительностью 92,3% и специфичностью 71,4% в предсказании положительного эффекта ПФ, по данным ROC-анализа, площадь под кривой AUC составила 0,813 (р<0,05); рис. 3. Чувствительность и специфичность уровня фибриногена выше 3,0 г/л составили 100%. По данным многофакторного анализа методом линейной регрессии, оба показателя (АНФ и фибриноген) сохраняли значение независимых предикторов ответа на ПФ (р<0,05).
Кроме того, эффективность ПФ зависела от вида аритмии: наиболее эффективен ПФ оказался у больных с ЖЭ как основным видом нарушения ритма (см. рис. 2). Наконец, у пациентов с хорошим эффектом ПФ необходимость в терапии ГКС после ПФ сохранялась лишь у 5 (38%) больных (исходно у 3) в сравнении с 4 (57%) пациентами без эффекта ПФ (исходно у 1). Средняя доза ГКС после ПФ оказалась недостоверно ниже, чем у больных без эффекта от ПФ: 6 [2,5; 12] vs 16 [7; 34] мг/сут в пересчете на метил-преднизолон (см. рис. 2).
Необходимость в назначении азатиоприна возникла у 4 (57%) пациентов только из группы неэффективного ПФ. Основным базисным препаратом у больных с эффектом от ПФ стал гидроксихлорохин (n=11, 85%), в том числе у 8 в виде монотерапии (у больных без эффекта ПФ он назначен в 72%, но лишь у 2 пациентов в виде монотерапии). В целом агрессивность базисной медикаментозной терапии миокардита была ниже в подгруппе больных, у которых отмечен положительный клинический эффект ПФ.
Исходная характеристика больных с ДКМП воспалительного генеза представлена в табл. 3.
Непосредственная и отдаленная эффективность. В основной группе пациентов с синдромом ДКМП отмечено снижение титров антикардиальных антител непосредственно после ПФ и при контрольных исследованиях. Достоверно снижался уровень антител к антигенам эндотелия, волокон проводящей системы и гладкой мускулатуры непосредственно после ПФ и через 5,5±1,9 мес; p<0,05 (табл. 4). Через 1 год наблюдения уровень антикардиаль-ных антител достоверно не отличался от исходного. Дистанция 6-минутной ходьбы у пациентов достоверно
Таблица 3. Исходная характеристика больных с воспалительной ДКМП
Показатель Значение
Пол (мужчины/женщины) 13/1
Возраст, лет 44,8±11,5
Некомпактный миокард/повышенная трабекулярность ЛЖ, п (%) 2/1 (14,3/7,1)
Давность заболевания, мес 38,5 [7,5; 64]
Связь с перенесенной инфекцией, п (%) 11 (78,6)
МА, п (%) 5 (35,7)
Методы обследования
МСКТ сердца, п (%) 11 (78,5)
Сцинтиграфия миокарда, п (%) 4 (28,6)
Коронарография, п (%) 3 (21,4)
ЭМБ, п (%)/обнаружение вирусного генома в миокарде (парвовирус В19), п 5 (35,7)/1
Обнаружение вирусного генома в крови, п (%) 1 (7,1)
Вирус Эпштейна-Барр, п 1
Медикаментозная терапия
Назначение ГКС до включения в исследование, п 3
Назначение ГКС после включения в исследование, п/доза, мг/сут 6/8 [8; 17,25]
Гидроксихлорохин, п (%) 5 (35,7)
Азатиоприн, п (%) 5 (35,7)
ИАПФ, п (%) 11 (78,6)
р-Адреноблокаторы, п (%) 13 (92,9)
Амиодарон, п (%) 9 (64,3)
Спиронолактон, п (%) 13 (92,9)
Петлевые диуретики, п (%) 9 (64,3)
Антикоагулянты, п (%) 7 (50,0)
ИКД-терапия, п (%) 4 (28,6)
Примечание: ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.
(р<0,05) увеличилась непосредственно после ПФ и спустя 6,6±1,5 и 14,3±2,6 мес (табл. 5).
По данным контрольных ЭхоКГ был отмечен хороший эффект в виде достоверного уменьшения размеров камер сердца, степени митральной и трикуспидальной регурги-тации, а также увеличения ФВ ЛЖ (см. табл. 5). Хороший эффект (возрастание ФВ на 10% и более) отмечен у 7 (50% группы) больных, что позволило отнести их к ответившим на лечение. Менее выраженный положительный эффект (возрастание ФВ на 5-9%) отмечен у 5 больных. Еще 2 пациента не ответили на лечение, одному из них была успешно выполнена трансплантация сердца (см. рис. 1).
Предикторы эффективности ПФ. В качестве предиктора эффективности ПФ у больных с ДКМП можно рассматривать исходный уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА) 44±13,4 мм рт. ст. в группе с ответом на лечение У8 27,9±6,0 мм рт. ст. в группе без ответа (р<0,05): его значение более 28 мм рт. ст. обладало чувствительностью 100% и специфичностью 71,4% в предсказании эффективности ПФ; по данным ЯОС-анализа, площадь под кривой АиС составила 0,893 (р<0,05); см. рис. 3. У пациентов с хорошим эффектом ПФ был достоверно ниже уровень фибриногена (3,2±0,7 У8 4,0±0,7, р<0,05) при отсутствии достоверных различий по выраженности сердечной недостаточности, уровню С-реактивного белка, титров антикардиальных антител; чаще отмечена давность симптомов заболевания менее 1 года (57% У8 14%), был выше уровень употребления алкоголя (в среднем 2 и 1 балл соответственно по шкале 0-3 балла). Кроме того, хороший клинический эффект ПФ коррелировал со степенью снижения титра антител к антигенам кардиомиоцитов через полгода после ПФ: сохранение титра от 1:160 и выше сопровождалось недостаточным возрастанием ФВ.
До проведения ПФ 4 больных получали ИСТ (гидрокси-хлорохин, ГКС, азатиоприн), в том числе 3 пациента - ме-тилпреднизолон в дозе 5, 8 и 15 мг/сут соответственно. Еще у 7 больных ИСТ была назначена после ПФ с целью удержания его эффекта. Метилпреднизолон после курса ПФ получали 6 (43%) больных, его средняя доза составила 8 [8; 17,25] мг/сут.
Обсуждение
В проведенном исследовании (впервые в рамках одной работы) установлена сопоставимая и достаточно высокая терапевтическая эффективность ПФ у больных с идиопа-тическими аритмиями и синдромом ДКМП, в основе которых лежит единый патологический процесс - инфек-ционно-иммунный миокардит. Методы афереза (в первую очередь ПФ) занимают прочное место в терапии многих системных иммунных заболеваний, в том числе протекающих с поражением сердца, однако в лечении миокардита как такового они, как правило, не рассматриваются; тем более не сопоставляется их эффект при разных формах (проявлениях) миокардита, наиболее частыми из которых являются аритмии и синдром ДКМП.
В литературе практически не встречаются работы, посвященные использованию ПФ с целью комплексного лечения идиопатических аритмий. В единственной подобной работе (Д.А.Царегородцев и соавт. [15]) ПФ выполнялся у 52 пациентов с нарушениями ритма, генез которых был различен, в том числе в 19,6% аритмии были расценены как идиопатические. Продолжительность антиаритмического эффекта составила в среднем 3 мес, средний срок наблюдения - от 1 мес до 2 лет. Было показано, что при ме-дикаментозно-резистентных нарушениях ритма различной этиологии ПФ был эффективен в 50% случаев, что сопоставимо с результатами настоящего исследования (где хороший ответ на ПФ получен у 65% больных).
В связи с отсутствием достоверного эффекта ПФ у части больных важным является поиск предикторов хорошего
Рис. 3. Предикторы эффективности ПФ у больных с аритмиями и ДКМП.
1,0
0,8 -
д I-
о
° 0,6 -■С
Ф I-
Ш
£ 0,4>
Т
0,2
0,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
1 - Специфичность
ДКМП
1,0 ЯОС-кривые. Исходное СДЛА, мм рт. ст.
0,8
ь т с
но 0,6 ьн
т
ё 0,4
>у
Т
0,2
0,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
1 - Специфичность
ответа на лечение при отборе пациентов. Одним из наиболее убедительных предикторов эффективности ПФ у больных с аритмическим вариантом миокардита явился исходно высокий уровень специфического АНФ (антител к антигенам ядер кардиомиоцитов, более 1:40-1:80), что говорит об активном иммунном воспалении как основном гуморальном субстрате воздействия ПФ. Отметим, что в более раннем исследовании такой субстрат по сути найти не удалось (на его роль претендовали неэстерифицирован-ные жирные кислоты и др.), большая эффективность ПФ была отмечена при пароксизмальной МА без дилатации левого предсердия (ЛП) и при сопутствующей гиперлипи-демии [15]. Отсутствие прогностической значимости этих факторов в нашей работе связано, вероятно, с однородным этиологическим составом больных и ведущей ролью воспаления в патогенезе аритмий.
В нашем исследовании эффект ПФ сохранялся дольше, что, вероятнее всего, связано с усилением или назначением ИСТ после выполнения курса ПФ, т.е. с продолжением патогенетического лечения. У больных после ПФ удавалось подобрать эффективный ААП - наряду с предложенным Д.А.Царегородцевым и соавт. объяснением (элиминация полиненасыщенных неэтерифицированных жирных кислот за счет уменьшения доли липоевой кислоты и повышения относительной концентрации мононенасыщенных жирных кислот), это может рассматриваться как
Аритмии
ЯОС-кривые. Специфический АНФ 1:40-1:80 и более
Таблица 4. Динамика титров антикардиальных антител у пациентов с ДКМП
Показатель Сроки определения уровня антител
Сроки контроля антител До ПФ Непосредственно после ПФ Через 5,5±1,9 мес Через 12,5±1,0 мес
Специфический АНФ 1,5 [0,2; 3] 1 [0; 2] 0,5 [0; 1,3] 0 [0; 1,5]
Антитела к антигенам эндотелия 2 [1,8; 3,3] 2 [2; 2]* 1 [1; 2]* 1 [1; 2,5]
Антитела к антигенам кардиомиоцитов 2 [2; 3] 2 [2; 2] 2 [2; 2] 2 [1,3; 2]
Антитела к антигенам гладкой мускулатуры 3 [2,8; 3] 2 [2; 2]* 2 [2; 2,3]* 2,5 [1,3; 3]
Антитела к антигенам проводящей системы 3 [3; 3,3] 2 [2; 3]* 3 [2; 3]* 2,5 [2; 3]
Примечание. Титр антител указан в разах по отношению к норме; *р<0,05 по сравнению с исходным уровнем антител.
Таблица 5. Динамика клинических и функциональных показателей пациентов с ДКМП в основной группе
Показатель Исходно Через 4,9±2,1 мес Через 13,2±1,9 мес
КДР, см 6,3±0,6 6,1±0,6* 6,1±0,7*
ФВ, % 33,5±8,1 41,4±8,2* 46,3±12,7
Объем ЛП, мл 102,8±40,6 84,3±25,1* 98±30,8
Объем ПП, мл 77,6±31,3 62,2±16,5* 74,4±23,7
Размер ПЖ, см 4,2±0,3 3,0±0,4 3,6±0,6
МР, степень 1,5 [1; 2] 1 [1,25; 2] 1 [0; 2]
ТР, степень 1 [1; 1,5] 0,5 [0; 1]* 0,5 [0,1; 1]*
Тест 6-минутной ходьбы, м
Исходно Непосредственно после ПФ Через 6,6±1,5 мес Через 14,3±2,6 мес
434,2±55,9 485±44,3* 526±69,6* 502±61,8*
Примечание: ПП - правое предсердие; ПЖ - правый желудочек; МР - митральная регургитация; ТР - трикуспидальная регургитация. *р<0,05 по сравнению с исходными данными.
прямое следствие удаления из крови антикардиальных антител.
Результаты, полученные нами в отношении пациентов с ДКМП воспалительной природы, сопоставимы с данными литературы. Нами отмечено снижение уровня антикардиальных антител, которое сохранялось в течение полугода после выполнения курса, а также улучшение функциональных показателей сердца: возрастание ФВ ЛЖ, уменьшение размеров камер сердца и выраженности клапанной регургитации, сохранявшиеся в течение всего срока наблюдения. Несмотря на то что ПФ изучался лишь в единичных работах с небольшим числом пациентов, было показано возрастание ФВЛЖ до 30,8% и до 28% через 3 и 6 мес наблюдения соответственно (исходная ФВ ЛЖ 22,7%, р<0,01), уменьшение класса ХСН с III до II через 3 мес наблюдения и достоверное улучшение качества жизни через 3 и 6 мес по результатам Миннесотского опросника качества жизни больных с ХСН. Схожие результаты получены при выполнении иммуносорбции: клинический эффект сохранялся в течение 1 года, отмечено также повышение 5-летней выживаемости больных с ДКМП [7].
Учитывая, что у 1/2 больных с синдромом ДКМП выраженного положительного ответа на ПФ получено не было, проведены попытки выявить предикторы хорошего ответа на лечение. Наиболее достоверным предиктором эффективности ПФ оказалось исходное СДЛА более 28 мм рт. ст.; другие показатели выраженности дисфункции ЛЖ (его КДР, ФВ и пр.) достоверно не отличались у пациентов с различной эффективностью ПФ. Не получено также четких различий в зависимости от иммунной активности заболевания, что может быть связано и с недостаточным числом больных. В то же время отсутствие эффекта ПФ коррелировало с сохранением достоверно более высокого титра антител к антигенам кардиомиоцитов, что подтверждает связь эффекта ПФ с иммунными факторами. Предикторами хорошего ответа на иммуносорбцию, по данным лите-
ратуры, были меньший (до 1 года) срок заболевания и исходно больший КДР ЛЖ, который, как и СДЛА, отражает более тяжелую дисфункцию ЛЖ [8].
Кроме того, в нашей работе отмечена связь эффективности ПФ (как при аритмиях, так и при ДКМП) с более высоким уровнем употребления алкоголя (вероятен его существенный дополнительный вклад в развитие иммунного воспаления в ответ на прямое токсическое поражение миокарда), а также с уровнем фибриногена: у больных с аритмиями его корреляция с эффективностью ПФ была прямой (более выраженное исходное воспаление), в то время как у больных с ДКМП - обратной: возможно, более высокий исходный уровень фибриногена отражал у них более тяжелую степень ХСН, однако эта связь требует дальнейшего изучения.
Стоит также сказать о безопасности выполнения ПФ в ходе нашего исследования: она отдельно не оценивалась ввиду отсутствия осложнений у всех больных. Однако в литературе имеются данные о развитии осложнений им-муносорбции у пациентов с ДКМП в 17,2% [8], что, вероятнее всего, связано с особенностями выполнения процедуры (около 1/2 осложнений - аллергические реакции на введение иммуноглобулина и пневмоторакс в ходе постановки подключичного катетера). Таким образом, в сопоставлении с иммуносорбцией ПФ является не только не менее эффективным (в крупном проспективном обсервационном исследовании с участием 93 пациентов эффективность иммуносорбции составила 48% [8]), но и более безопасным, хорошо переносимым и, безусловно, менее дорогостоящим методом афереза, который может с успехом использоваться в комплексном лечении пациентов с воспалительной ДКМП.
Заключение
Хороший клинический эффект ПФ (подавление нарушений ритма на 75% и более, возрастание ФВ на 10% и более)
отмечен у 65% больных с аритмиями и у 50% больных с синдромом ДКМП иммуновоспалительного генеза (в рамках миокардита с высокой иммунной активностью). ПФ оказывал эффект при всех видах аритмий (наиболее выраженный - при частой ЖЭ), в 25% восстановился эффект ранее неэффективных антиаритмиков. В 20% случаев курс ПФ позволил полностью отменить ААП. В группе ДКМП проведение ПФ сопровождалось стабильным достоверным повышением ФВ в течение всего срока наблюдения (с 33,5±8,1 до 46,3±12,7%, p<0,05). Предикторами эффективности ПФ у больных с аритмиями были наличие специфического АНФ в титре от 1:40 и выше, уровень фибриногена более 3 г/л, у больных с ДКМП - СДЛА более 28 мм рт. ст. В обеих группах эффективность ПФ коррелировала с более высоким уровнем употребления алкоголя. Применение ПФ в целом позволило снизить потребность ИСТ (45% и 43% пациентов с аритмиями и ДКМП соответственно была назначена ИСТ) и использовать менее агрессивные ее режимы (доза метилпреднизолона 8 [4; 16] у пациентов с аритмиями и 8 [8; 17,25] у пациентов с ДКМП).
Конфликт интересов не заявляется. Все пациенты подписывали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» (протокол №04-16 от 13.04.2016).
Литература/References
1. Perry E, Andersson B, Arbustini E et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the european society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J 2008; 29 (2): 270-6. DOI: 10.1093/eurheartj/ehm342
2. Escher F, Tschoepe C, Lassner D et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: from diagnosis to treatment. Turk Kardiyol Dern Ars 2015; 43 (8): 739-48 DOI: 10.5543/tkda.2015.47750
3. Rusconi P, Wilkinson J, Sleeper LA et al. Differences in Presentation and Outcomes between Children with Familial Dilated Cardiomyopathy and Children with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: A Report from the Pediatric Cardiomyopathy Registry Study Group. Circ Heart Fail 2017; 10 (2): e002637. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002637
4. Shaboodien G, Maske C, Wainwright H et al. Prevalence of myocarditis and cardiotropic virus infection in Africans with HIV-associated cardiomyopathy, idiopathic dilated cardiomyopathy and heart transplant recipients: a pilot study: cardiovascular topic. Cardiovasc J Afr 2013; 24 (6): 218-3. DOI: 10.5830/CVJA-2013-039
5. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E et al. Current state of knowledge onaetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European So-
ciety of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013; 34: 2636-48. DOI: 10.1093/eurheartj/eht210
6. Jahns R, Boivin V, Schwarzbach V et al. Pathological autoantibodies in cardiomyopathy. Autoimmunity 2008; 41 (6): 454-61. DOI: 10.1080/08916930802031603
7. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A et al. Guidelines on the use of therapeutic aphe-resis in clinical practice - evidence based approach from the writing committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue. J Clin Apher 2013; 28 (3): 145284. DOI: 10.1002/jca.21276
8. Ohlow MA, Brunelli M, Schreiber M et al. Therapeutic effect of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in patients with dilated cardiomyopathy: Results from the observational prospective Bad Berka Registry. J Cardiol 2017; 69 (2): 409-16. DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.07.014
9. Pei J, Li N, Chen J et al. The predictive values of beta1-adrenergic and M2 muscarinic receptor autoantibodies for sudden cardiac death in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2012; 14 (8): 887-94. DOI: 10.1093/eurjhf/hfs082
10. Koizumi K, Hoshiai M, Toda T et al. Outcomes of plasma exchange for severe dilated cardiomyopathy in children. Heart Vessels 2017; 32 (1): 61-7. DOI: 10.1007/s00380-016-0830-1
11. Ameling S, Herda LR, Hammer E et al. Myocardial gene expression profiles and cardiode-pressant autoantibodies predict response of patients with dilated cardiomyopathy to immunoadsorption therapy. Eur Heart J 2013; 34: 666-75. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs330
12. Chimenti C, Russo MA, Carpi A , et al. Histological substrate of human atrial fibrillation. Biomed Pharmacother 2010; 64 (3): 177-83. DOI: 10.1016/j.biopha.2009.09.017
13. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Endorsed by the Heart Failure Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2007; 50 (19): 1914-31. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.09.008
14. Lewek J, Kaczmarek K, Cygankiewicz I et al. Inflammation and arrhythmias: potential mechanisms and clinical implications. Expert Rev Cardiovasc Ther 2014; 12 (9): 1077-85. DOI: 10.1586/14779072.2014.942286
15. Недоступ A.B., Царегородцев Д.А., Рагимов А.А. и др. Использование плазмафере-за при лечении нарушений ритма сердца, резистентных к лекарственной терапии. Терапевтический архив. 2002; 74 (12): 41-6. PMID: 12577839 / Nedostup A.V., Tsare-gorodtsev D.A., Ragimov A.A. i dr. Plasma exchange in patients with arrhythmias resistant to antiarrhythmic drugs. Therapeutic Archive. 2002; 74 (12): 41-6. PMID: 12577839 [in Russian]
16. Благова O.B., Осипова Ю.В., Недоступ A.B. и др. Клинические, лабораторные и инструментальные критерии миокардита, установленные в сопоставлении с биопсий-ным исследованием миокарда (алгоритм неинвазивной диагностики). терапевтический архив. 2017; 89 (9): 30-40. / Blagova O.V., Osipova Iu.V., Nedostup A.V. i dr. Clinical, laboratory and instrumental criteria for myocarditis, established in comparison with myocardial biopsy: A non-invasive diagnostic algorithm. Therapeutic Archive. 2017; 89 (9): 30-40. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Куликова Виктория Александровна - аспирант каф. факультетской терапии №1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: [email protected] Недоступ Александр Викторович - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Благова Ольга Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Зайденов Владимир Анатольевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. иммуногистохимии ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И.Шумакова»
Куприянова Анна Геннадьевна - канд. мед. наук, зав. лаб. патоморфологии и иммунологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е.Вельтищева ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Нечаев Илья Андреевич - канд. мед. наук, врач-трансфузиолог Центра крови ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Рагимов Алигейдар Агаалекпер оглы - д-р мед. наук, проф., дир. Центра крови ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
