CC BY
45
МАТЕРИАЛЫ СИМПОЗИУМА «НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ КАРДИОМИОПАТИИ». Санкт-Петербург, 25-27 сентября 2013 г.
II. ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ДИАГНОСТИКА И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
СИНДРОМ ДКМП: НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА КАК ОСНОВА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ
О.В. Благова, А.В. Недоступ
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Цель - разработать комплексный клинико-морфологический подход к нозологической диагностике и дифференцированному лечению синдрома ДКМП. В исследовании принимали участие 130 больных с синдромом ДКМП (средний возраст - 46,89+12,50 года, 41 женщина и 89 мужчин), средний конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) -6,6+0,9 см, фракция выброса (ФВ) - 29,2+10,7%, систолическое давление в легочной артерии - 44,8+16,5 мм рт.ст. В контрольную группу вошли пациенты с невоспалительными заболеваниями сердца (КДР <6,0 см, ФВ >50%), которым проводилась операция на открытом сердце (п=35, средний возраст - 56,94+10,51 года), а также здоровые добровольцы и пациенты гастроэнтерологического профиля без заболеваний сердца (п=16, средний возраст -36,63+8,71 года). Проводились серодиагностика вирусной инфекции и определение антикарди-альных антител (АТ), 42 (32,3%) больным выполнено морфологическое исследование миокарда с использованием ПЦР-диагностики. На основании сопоставления данных морфологического обследования и неинвазивных исследований разработан алгоритм нозологической диагностики: изолированный миокардит диагностирован в 63% случаев, его сочетание с генетической патологией - в 17%, генетическая кардиомиопатия - в 9%, у 11% пациентов состояние расценено как первичная (идиопатическая) ДКМП. Уровень антикардиальных АТ в наибольшей степени коррелировал с данными биопсии. По индивидуальным показаниям проводили базисную терапию миокардита (ацикловир/ганцикловир, в/в иммуноглобулин, гидроксихлорохин 200 мг/сут, метилпреднизолон 32 [20; 40] мг/сут, азатиоприн 108,3+34,2 мг/сут, продолжительность приема стероидов 6 [4; 13] мес). Эффективность противогерпетической терапии (до отрицательной ПЦР крови) составила 79,3%. Только в результате иммуносупрессивной терапии достоверно повысилась ФВ, уменьшились размеры ЛЖ и СДЛА, по сравнению с больными миокардитом без терапии была достоверно ниже летальность [13,8 и 31,6%, р=0,032, ОР 0,63, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-1,05] и частота госпитализаций в год (0,69 и 1,29, р=0,001) при исходно несколько большей ФВ и меньшем функциональном классе сердечной недостаточности. Риск смерти вирус-позитивных больных с воспалительной ДКМП в 1,95 раза выше, чем у вирус-негативных (95% ДИ 1,36-2,79, летальность 33,3 и 8,3%, р<0,01), несмотря на отсутствие достоверных исходных различий. При этом стероидная терапия и у вирус-позитивных, и у вирус-негативных больных привела к достоверному увеличению ФВ, уменьшению размеров ЛЖ, СДЛА и тенденции к уменьшению летальности. Летальность среди больных с синдромом ДКМП составила 20,8% при среднем сроке наблюдения 12,0 [5; 22] мес. Применение комплексного клинико-морфологического подхода позволяет поставить нозологический диагноз большинству пациентов с синдромом ДКМП и провести эффективную противовирусную и иммуносупрессивную терапию у больных с диагностированным миокардитом. Иммуносупрессивная терапия оправдана как у вирус-негативных, так и у вирус-позитивных пациентов с высокой степенью иммунной активности после максимально возможного подавления вирусной инфекции.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - № 1. - С. 29-41.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Благова Ольга Владимировна -доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Ключевые слова:
дилатационная кардиомиопатия, миокардит, эндомиокардиальная биопсия, антикардиальные антитела, ПЦР-диагностика, иммуносупрессивная терапия
Dilated cardiomyopathy syndrome: nosological diagnosis as the basis of differential treatment
CORRESPONDENCE
Blagova OLga V. - MD, Assistant Professor, Faculty Therapy # 1, Medical Faculty of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University E-mail: [email protected]
O.V. Blagova, A.V. Nedostup
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Key words:
dilated cardiomyopathy, myocarditis, endomyocardial biopsy, anti-heart antibodies, PCR diagnosis, immunosuppressive therapy
Aim - to develop a comprehensive clinical and morphological approach to the nosological diagnosis and differential treatment of dilated cardiomyopathy (DCM). The trial enrolled 130 patients with DCM (mean age 46,89+12,50 years, 41 females), the mean LVEDD 6,6+0,9 cm, EF 29,2+10,7%, systolic pulmonary artery pressure (SPAP) 44,8+16,5 mm Hg. The control group consisted of patients with non-inflammatory heart disorders (EDD<6,0 cm, EF >50%) who underwent open-heart surgery (n=35, mean age 56,94+10,51 years) as well as healthy volunteers and patients with gastrointestinal disorders without heart disease (n=16, mean age 36,63+8,71 years). We performed viral serologic testing and the detection of anti-heart antibodies. 42 (32,3%) patients underwent morphological examination of the myocardium with PCR analysis. Having compared the morphological examination and noninvasive cardiac testing data we developed the algorithm of nosological diagnosis: isolated myocarditis was diagnosed in 63%, its combination with genetic disorders in 17%, genetic cardiomyopathy in 9%, in 11% the state was assessed as a primary (idiopathic) cardiomyopathy. The anti-heart antibodies level had the highest correlation with the biopsy data. Based on individual indications the patients received basic treatment for myocarditis (acyclovir/ganciclovir, intravenous immunoglobulin (IVIG), hydroxychloroquine 200 mg/day, methylprednisolone 32 [20, 40] mg/day, azathioprine 108,3+34,2 mg/day, the duration of steroid treatment
was 6 [4, 13] months). The efficacy of antiherpetic therapy (up to PCR negative blood) was 79,3%. Only as a result of the immunosuppressive therapy EF has significantly increased, left ventricular size and SPAP have decreased. Compared to untreated patients with myocarditis, mortality and hospitalization frequency per year were significantly lower (13,8 and 31,6%, p=0,032, RR 0,63, 95% CI 0,37-1,05 and 0,69 u 1,29, p=0,001 respectively) with initiaLLy somewhat larger EF and lower NYHA class of heart failure. The risk of death of viruspositive patients with inflammatory cardiomyopathy is 1,95 times higher than that of virus-negative patients (95% CI 1,36-2,79, mortality 33,3 u 8,3%, p<0,01) despite the absence of the significant baseline differences. At the same time steroid therapy of both virus-positive and virus-negative patients has led to a prominent EF increase, left ventricular size and SPAP reduction and to decreasing trend of mortality risk. Mortality in patients with dilated cardiomy-opathy was 20,8% with the average follow-up of 12,0 [5, 22] months. The integrated clinical and morphological approach allows us to make a nosological diagnosis in most patients with DCM and conduct effective antiviral and immunosuppressive therapy in patients with diagnosed myocarditis. Immunosuppressive therapy is warranted both in virus-negative and viruspositive patients with a high degree of immune activity after maximum possible suppression of the viral infection.
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2014. - N 1. - Р. 29-41.
Увеличение камер сердца со снижением сократимости миокарда - один из наиболее частых и тяжелых синдромов, диагностируемых у пациентов кардиологических и кардиохирургических стационаров. Вместе с тем причины данного состояния во многих случаях не ясны. С одной стороны, дилатация сердца может рассматриваться как следствие ишемии, длительной артериальной гипертонии, клапанных пороков сердца, с другой - при отсутствии этих факторов она нередко расценивается как идиопатическая; в этих случаях обычно ставится диагноз «дилатационная кардиомиопатия» (ДКМП). И в первом и, тем более, во втором случае
истинные причины дилатации могут оставаться нераспознанными.
Принципиально важно и для выбора тактики лечения (в том числе хирургического), и для прогноза, что у значительной части больных с диагнозом ДКМП в основе дилатации сердца лежит воспалительный процесс в миокарде (миокардит), который сохраняет свою активность и является потенциально курабельным. Своевременно не распознанный латентный миокардит означает для пациента необоснованный отказ от возможного и нередко эффективного медикаментозного лечения (в том числе у больных, которые на опре-
деленном этапе болезни нуждаются в подключении устройств вспомогательного кровообращения), недооценку риска органосохраняющих операций на сердце и, в ряде случаев, превышение показаний к трансплантации сердца.
Далее мы будем различать понятия «синдром ДКМП» и собственно ДКМП. С нашей точки зрения, на сегодня наиболее правильно понимать под собственно ДКМП дилатацию камер сердца, как минимум, левого желудочка (ЛЖ), со снижением его сократимости неизвестной или генетической природы и не включать в данную нозологическую форму случаи дилатации сердца воспалительного, ишеми-ческого, гипертонического, метаболического, клапанного и пр. установленного генеза. До момента исключения или подтверждения роли перечисленных этиологических факторов целесообразна постановка входного диагноза «синдром ДКМП», который не является окончательным (подобно диагнозам «острый коронарный синдром», «лихорадка неясного генеза» и пр.) и подразумевает необходимость углубленного нозологического поиска.
Целью настоящего исследования, которое продолжается и носит проспективный характер, является разработка комплексного клинико-мор-фологического подхода к нозологической диагностике и дифференцированному лечению синдрома ДКМП.
Материал и методы
К настоящему времени проанализированы данные по 130 больным с синдромом ДКМП (средний возраст - 46,89+12,50 года, 41 женщина и 89 мужчин).
Критерии включения: возраст от 16 лет и старше, конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ>5,5 см и фракция выброса (ФВ) ЛЖ <50%.
Критерии исключения: инфаркт миокарда или острый коронарный синдром давностью <6 мес, врожденные и ревматические пороки сердца (кроме ДМПП без значимого сброса), инфекционный эндокардит давностью <6 мес, тиреотоксическое, гипертоническое сердце (гипертрофия ЛЖ>14 мм), гипертрофическая кардиомиопатия, диффузные болезни соединительной ткани, верифицированные саркоидоз, амилоидоз, болезни накопления, системные васкулиты, лимфопролиферативные заболевания, состояние после химиотерапии ан-трациклиновыми препаратами, операция на сердце давностью <2 мес [включая стентирование и радиочастотную абляцию (РЧА)], отказ больного от участия в исследовании.
Следует отметить, что 46,2% больных были направлены в клинику из московских кардиохи-рургических стационаров, куда они обращались самостоятельно либо по рекомендации врачей.
У большинства пациентов были расширены все камеры сердца: средний КДР ЛЖ составил 6,6+0,9 см, конечный диастолический объем (КДО) - 202,2+85,1 мл, конечный систолический объем (КСО) - 122,5 мл [95,5; 180,0], ФВ - 29,2+10,7%, левое предсердие (ЛП) - 106,7+48,8 мл (4,8+0,7 см), правое предсердие (ПП) - 85,5+48,0 мл, правый желудочек (ПЖ) -3,2+0,8 см, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) - 44,8+16,5 мм рт.ст., скорость нарастания давления в ЛЖ (dp/dt) - 729,8+323,3 мм рт.ст., линейный интеграл кровотока (VTI) - 10,9+4,5 см, Е/А - 2,0+1,1, митральная регургитация II ст. [1; 3], трикуспидальная регургитация I ст. [0,5; 2].
Средняя давность появления симптомов ДКМП составила 20,5 месяца [6,0; 61,8]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) отмечена у 129 (99,2%) больных: I, IIA, IIB, III стадии - у 5,4; 40,0; 49,2 и 4,6% соответственно, I, II, II, IV функциональный класс (ФК) - у 6,9; 29,2; 46,2 и 16,9%; ФВ <20% отмечена в 20,8% случаев. Стенокардия как симптом выявлена у 36,2% больных (I, II, III ФК у 6,2; 18,5 и 6,2% соответственно), артериальная гипертония в анамнезе у 49,2% (II ст. у 15,4%, III ст. у 20,8%). Мерцательная аритмия (МА) имелась у 45,4% больных, желудочковая экс-трасистолия - у 73,8%, «пробежки» желудочковой тахикардии (ЖТ) - у 53,2%, устойчивая ЖТ - у 5,4%, блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) - у 23,1%.
Контрольная группа была набрана для определения диагностической значимости серологических и морфологических маркеров миокардита. В нее вошли пациенты от 16 лети старше с невоспалительными заболеваниями сердца, КДР <6,0 см, ФВ >50%, которым проводили операцию на открытом сердце (n=35, средний возраст - 56,94+10,51 года), а также здоровые добровольцы и пациенты гастроэнтерологического профиля без заболеваний сердца (n=16, средний возраст -36,63+8,71 года.). У 20 больных определены вирусный геном в крови и миокарде, антикардиальные антитела (АТ), выполнено морфологическое исследование; у 16 исследованы вирусы в крови и антикардиальные АТ, у 35 вирусы в крови и миокарде.
Помимо стандартного обследования проводили исследования, направленные на уточнение природы заболевания. Серодиагностика вирусной инфекции и определение уровня антикардиаль-ных АТ выполнены у абсолютного большинства больных (n=122, 93,8%). В лабораториях «МедБио-Спектр», Центра молекулярной диагностики (НИИ эпидемиологии), «ДНК-технология» определяли вирусный геном методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и IgM/IgG методом иммунофер-ментного анализа (ИФА). Исследовались вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1,2), герпеса зостер, 6-го типа (HHV6), Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), парвовирус В19 (парвоВ19), в некоторых случаях адено/энтерови-русы, а также маркеры гепатитов В и С.
В лаборатории иммуногистохимии ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова непрямым методом ИФА с применением чистых АТ против IgG человека, меченных флуоресцеинизотиоцианатом (ФИТЦ), определяли титры АТ к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы сердца (в норме 1:40), а также специфический антинуклеарный фактор (АНФ) с антигеном сердца быка (в норме нет). Как диагностически значимое расценивалось наличие АНФ в любом титре, прочих АТ в титрах 1:160-1:320. Отметим, что в более ранних исследованиях донорской крови на данные виды АТ высокоположительные реакции не были выявлены ни разу, слабоположительные выявлены в 15,6% [1].
Проводили также коронарографию (n=54; 41,5% больных), мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) сердца с внутривенным контрастированием (n=88; 67,7%), магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца (n=22; 16,9%), тредмил-тест (n=10; 7,7%), сцинтиграфию миокарда с 99тТс-МИБИ (n=32; 24,6%), чреспищеводную стимуляцию сердца (n=5; 3,8%), внутрисердечное электрофизиологическое исследование (n=4; 3,1%). Преимущественно в лаборатории медицинской генетики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН осуществлялись консультация генетика (n=35; 26,9%) и ДНК-диагностика методом прямого секвенирования по Сенгеру (n=29; 22,3%). Наконец, у 42 (32,3%) больных выполнено морфологическое исследование миокарда (эндомиокардиальная биопсия ПЖ у 16 пациентов, интраоперационная - у 16, исследование эксплантированного сердца у 3 и аутопсия у 9) в сочетании с ПЦР-диагностикой вирусных инфекций в миокарде. В среднем каждому пациенту проведено по 4,5 дополнительных вида исследования.
Исследование одобрено Межвузовским комитетом по этике; пациенты подписывали разработанные информированные согласия, в том числе на биопсию и различные виды лечения. Данные обрабатывали с помощью программы SPSS 11.5 для Windows. Количественные признаки представлены как М+8 (среднее ± 1 стандартное отклонение) либо в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Различия считались значимыми при р<0,05. Для расчета относительного риска (ОР) использован сайт http://vassarstats.net.
Результаты
При неинвазивном обследовании были выявлены признаки, которые получили дифференциально-диагностическое значение при верификации природы синдрома ДКМП. Отягощенный семейный анамнез отмечен в 12,3% случаев, ангины - в 24,6%,
системные иммунные проявления (наиболее часто бронхиальная астма) - в 10,0%, системные генетические маркеры (признаки миопатии и пр.) -в 6,9%, солидные опухоли - у 4,6% пациентов. Средний уровень употребления алкоголя составил 0,85 по 3-балльной шкале.
Давность заболевания <1 года отмечена у 36,2% больных, острое начало - у 33,1%, связь дебюта заболевания с инфекцией - у 33,1%; однако все 3 признака (анамнестическая триада) выявлены лишь у 14,6% пациентов. Связь дебюта/ обострения болезни с беременностью отмечалась у 17,1% пациенток. Острофазовые показатели выявлены в крови в 24,6% (умеренный лейкоцитоз у 5,4%, повышение уровня СРБ у 27,7%, фибриногена у 22,3%), отклонения от нормы иммунных показателей (РФ, АНФ, АТ к ДНК, кардиолипинам, у-глобулинов, комплемента) в 18,5%, повышение уровня эозинофилов у 6,2%, анти-О-стрепто-лизина - у 18,5% больных. Как правило, выявлялось изолированное отклонение одного из показателей.
Наиболее специфичными изменениями на ЭКГ были е-волна (у 3 больных), патологические зубцы Q/QS у 16,2%, синдром ранней реполяризации у 8,5%; имели значение синдром гипертрофии ЛЖ (36,2%), снижение вольтажа QRS и недостаточное нарастание амплитуды зубца R в грудных отведениях (по 14,6%). При эхокардиографии (ЭхоКГ) в 22,3% случаев отмечены локальные гипокине-зы, в 19,2% - некомпактный миокард/повышенная трабекулярность ЛЖ (23/2 больных), в 11,5% внутрисердечный тромбоз (в том числе в 7,7% тромбоз ЛЖ).
При МСКТ сердца отсроченное накопление контрастного препарата в миокарде выявлено у 45,5% больных (субэпикардиальное/транс-муральное у 77,5% из них), жировые включения в миокарде - у 3 больных, диагноз некомпактного миокарда верифицирован у 16 пациентов, еще у 2 исследование позволило поставить диагноз неспецифического аортоартериита и массивной тазовой артериовенозной мальформации (с гиперволемической ДКМП). При МРТ жир в ПЖ отмечен в 4,5%, некомпактный миокард - в 40,9%, отсроченное накопление - в 18,2% (из 13 исследований). При сцинтиграфии в покое диффузное неравномерное распределение радиофармпрепарата выявлено в 65,6%, очаговые нарушения - в 12,5%, их сочетание - в 9,4%.
Наибольшее значение имели исследования крови на кардиотропные вирусы и антикардиаль-ные АТ. Повышение 1дС к герпетическим вирусам в 2-4 и более раз выявлено в 50-80% случаев; 1дС к парвоВ19 имелись у 64,1%; 1дМ выявлены у единичных больных. Частота обнаружения виремии оказалась достоверно выше при ДКМП
ДКМП (n=108)
I 22 (20,4%) ВЭБ
79 (73,1%) вирусный геном не выявлен
■И (0,9%) ИИУ6+ВЭБ -3 (2,8%) HHV6 -1 (1,9%) ЦМВ+ВЭБ -1 (0,9%) HBV
Контрольная группа (n=51)
4 (7,8%) ВЭБ-
3 (5,6%)
Рис. 1. Частота обнаружения генома кардиотропных вирусов в крови (верхние диаграммы) и миокарде (нижние диаграммы) у больных с синдромом ДКМП и в контрольной группе
ДКМП (n=39)
8 (20,5%) парвоВ19
2 (5,1%) ВЭБ+В19
Отсутствие вирусного генома (без учета парвоВ19)
3 (7,7%) B19+HHV6
2 (5,1%) HHV6 2 (5,1%) ВЭБ
1 (2,6%) ЦМВ+ВЭБ
2 (5,1%)
HHV6+В16+ЦМВ+ВЭБ
Контрольная группа (n=35)
12 (34,3%) парвоВ19
1 (2,9%) В19+ВЭБ
1 (2,6%)
HHV6+ВПГ-1+ЦМВ+ВЭБ 1 (2,6%) ВПГ-1,2 2 (5,1%) HHV6+ВПГ-1,2
-1 (2,6%) В19+HHV6+ВПГ-1
1 (2,6%) HHV6+ВЭБ
1 (2,9%) ВПГ-1,2
13 (37,1%) В19+HV6
1 (2,9%) HHV6
Специфический АНФ АТ к эндотелию
АТ к кардиомиоцитам АТ к гл. мышцам
о7 ^
т- 6
Ü5 ; g I £ 4
пн е
! 3 2
I о
. ¡Е 1 от
О 0
Специфический АНФ
т
АТ к эндотелию
1_ _L
АТ к кардиомиоцитам
р<0,001
АТ к провод. системе Рис. 2. Титры
антикардиальных антител в крови
Верхний ряд - сравнение титров антикардиальных антител у больных с синдромом ДКМП (левые столбцы) и контрольной группы (правые столбцы). Синей горизонтальной линией обозначен уровень диагностической значимости. Нижний ряд - сравнение титров антикардиальных антител у вирус-позитивных (правые столбцы) и вирус-негативных (левые столбцы) больных с синдромом ДКМП. Зеленой линией обозначен нормальный уровень антител.
АТ к провод. системе
вирус -
вирус +
вирус - вирус +
вирус
вирус +
вирус
вирус +
по сравнению с контрольной группой (26,9 и 13,7%, р<0,001, рис. 1): наряду с ВЭБ и ИИУб в крови пациентов с ДКМП были выявлены ЦМВ и вирус гепатита В. У пациентов с ДКМП оказались достоверно выше, чем в контрольной группе, титры АТ к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов и волокон проводящей системы сердца, а также специфического АНФ с антигеном сердца быка (рис. 2).
Наконец, при морфологическом исследовании миокарда у 67% из 42 больных была выяв-
лена картина изолированного миокардита, еще у 21% - его сочетание с признаками той или иной генетической кардиомиопатии и лишь у 12% - изолированная генетическая/идиопатическая ДКМП (рис. 3). Подробнее результаты биопсии/аутопсии описаны в отдельной статье этого номера журнала. В контрольной группе морфологические признаки миокардита выявлялись достоверно реже (25,0%, р<0,001). В то же время частота обнаружения вирусного генома в миокарде оказалась одинаково высокой (рис. 1). При этом пациентов с ДКМП,
помимо наличия признаков миокардита, отличали большое разнообразие вирусов (включая ЦМВ) и высокая частота микст-инфекции (35,9%).
Все данные, полученные при неинвазивном обследовании, были сопоставлены с результатами морфологического исследования, что позволило установить диагностическую значимость вышеперечисленных признаков и разработать алгоритм неинвазивной диагностики. К базовым для диагноза миокардита отнесены признаки со 100% специфичностью и положительной предсказательной ценностью, наличие любого из них само по себе позволяет ставить диагноз с той или иной степенью вероятности:
1) полная анамнестическая триада (см. ниже);
2) наличие специфического АНФ (чувствительность - 52,9%);
3) титры АТ к антигенам эндотелия, кардиомио-цитов и проводящей системы 1:160-1:320, особенно в сочетании с АНФ (чувствительность - 82,4%);
4) вирусный геном в крови (отрицательная предсказательная ценность - 88%);
5) системные иммунные проявления.
В зависимости от количества дополнительных диагностических признаков диагноз миокардита рассматривался как вероятный или определенный (достоверным он становился после морфологической верификации); 5 и более дополнительных признаков позволяют ставить вероятный диагноз миокардита и при полном отсутствии базовых признаков (в том числе при нормальных титрах анти-кардиальных АТ). К дополнительным признакам отнесены:
• отдельные компоненты анамнестической триады (связь дебюта и/или обострения заболевания с инфекцией, давность менее года, острое/подострое начало); возраст старше 60 лет; ангины, герпес в анамнезе; иммунодефицит (частые инфекции); эффект от противовоспалительной (стероидной) терапии в анамнезе;
• наличие 1дМ или высоких титров 1дС к кар-диотропным вирусам; повышение уровня АСЛО, повышение уровня СРБ; острофазовые изменения (+ субфебрилитет); повышение неспецифических иммунных маркеров (у-глобулинов, АНФ, РФ, АТ к ДНК, кардиоли-пину, снижение уровня комплемента);
• стенокардия/положительные нагрузочные тесты при нормальных коронарных артериях; локальные гипокинезы (ЭхоКГ); субэпикар-диальное/трансмуральное отстроченное накопление контрастного препарата (КТ/МРТ); выпот в полости перикарда или перикар-диальные спайки; любой, чаще диффузный неравномерный, тип нарушения перфузии (сцинтиграфия).
Отметим, что исследование коронарных артерий (МСКТ, коронарография) выполнено 80,8% больных с синдромом ДКМП: стенозы >50% и выше выявлены у 17,1% обследованных. При этом признаки ишемии регистрировались у 32% из них, стенокардия - у 60%. Среди больных со стенокардией II-III ФК стенозы выявлены лишь у 53,3%, что свидетельствовало о микроваскулярном характере стенокардии у остальных пациентов.
Базовыми для постановки диагноза генетической кардиомиопатии признаками были наличие кардиомиопатии у родственников, периферической мио-/нейропатии, выявление патогенной мутации, дополнительными - отягощенный семейный анамнез, системные генетические маркеры, возраст моложе 40 лет, повышение уровней креатинфос-фокиназы (КФК) или лактата в крови, синдромы ранней реполяризации, некомпактного миокарда, а также специфические признаки отдельных кардио-миопатий (нейтропения, лабораторные признаки болезней накопления, Бругада-паттерн на ЭКГ, жировые включения в миокарде и т.д.).
Оба диагноза (миокардит и генетическая кардиомиопатия) могли быть поставлены независимо друг от друга. В результате применения данных критериев 89% больных с синдромом ДКМП с той или иной степенью вероятности был поставлен нозологический диагноз (рис. 3). Лишь в 11% случаев ДКМП расценена как первичная (идио-патическая) - не получено данных за миокардит и генетическую кардиомиопатию. Частота основных нозологических форм (миокардит в 63%, генетические формы в 9%, их сочетание - в 17%) оказалась близка к данным биопсии, что доказывает значимость разработанных и использованных в исследовании диагностических критериев. В 41,2% отмечено первичное хроническое течение миокардита, существенно затруднявшее нозологическую диагностику.
Среди генетических форм наиболее частыми оказались синдром некомпактного миокарда (n=24, в 1 случае выявлена патогенная мутация в гене в гене MYBPC3, в остальных ДНК-диагностика продолжается), в 70,8% сочетавшийся с миокардитом, и аритмогенная дисплазия правого желудочка (n=5, в 1 случае выявлена мутация в гене DSG2). Были диагностированы также десминопатия (n=1, мутация в гене DES) и неуточненная генетическая миопатия (n=2), TTR-амилоидоз (n=1), ДКМП, связанная с мутацией в гене а-дистобревина DTNA, и неуточненные генетические формы (n=2). На данный момент результативность ДНК-диагностики составила 17,2%.
Пациентам с воспалительной природой синдрома ДКМП наряду с кардиотропной проводилась базисная терапия миокардита (табл. 1), целями которой были купирование резистентных к стан-
Диагноз по данным морфологического исследования
Диагноз по данным комплексного обследования
Определенный/достоверный миокардит
Вероятный миокардит
12% □ Генетическая
кардиомиопатия
■ Генетическая кардиомиопатия + миокардит
Рис. 3. Нозологическая структура больных с синдромом ДКМП
10%
9%
□ Первичная ДКМП
11%
Таблица 1. Базисная терапия миокардита и хирургическое лечение
Вид лечения Дилатационная кардиомиопатия
Противовирусная терапия в/в ганцикловир (цимевен) 500 мг/сут 7-14 ганцикловир (вальцит) 450 мг/сут в/в ацикловир (зовиракс, виралекс) 750 мг/сут валтрекс 2,0 г/ацикловир 1,6-2,0 г/сут фосфоглив/энтекавир 54 (41,6%) 11 (8,5%) 3 (2,3%) 13 (10%) 43 (33,1%) 0/1 (0,8%)
Антибактериальная терапия 21 (16,2%)
Габриглобин в/в 5-20 г 12 (9,2%)
Иммуносупрессивная терапия пульс-терапия метипредом 500-1000 мг № 3 метипред/преднизолон 1-12 т/сут азатиоприн 75-150 мг/сут плаквенил 200-400 мг/сут 80 (61,5%) 3 (2,3%) 50 (38,5%) 6 (4,6%) 47 (36,2%)
НПВП (мелоксикам 15 мг/сут) 8 (6,2%)
Радиочастотная абляция 6 (4,6%)
Имплантация устройств АА^/МШ/ООО^) ИКД/С1ГГ/С1ГГ-0 вспомогательное кровообращение (РиЬСаИл, ЕСМО) 35 (26,9%) 0/1/6 (0,8%/4,6%) 18/2/9 (13,9%/1,5%/6,9%) 2 (1,5%)
Хирургическое лечение (прочие виды) операция обратного ремоделирования протезирование митрального/аортального клапана АКШ, МКШ/коронарное стентирование трансплантация сердца 29 (22,3%) 15 (11,5%) 3/2 (2,3%/1,5%) 2/4 (1,5%/3,1%) 4 (3,1%)
дартному лечению симптомов, подавление про-грессирования болезни, обеспечение стабильного состояния при необходимости выполнения хирургического этапа лечения и улучшение прогноза. Показания к базисной терапии определялись индивидуально. Кроме того, 75,4% всех больных получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), 73,8% - р-блокаторы, 60,8% - амиодарон, 10,0% - дигоксин, 86,9% - спиронолактон, 73,1% -петлевые диуретики, 80,0% - антитромботическую терапию (56,2% - варфарин) и 23,8% - статины. Хирургическое лечение включало имплантацию различных устройств (в том числе вспомогательного кровообращения), операцию обратного ремоде-лирования и трансплантацию сердца.
При наличии признаков активной герпетической инфекции (положительная ПЦР в крови/мио-
карде, 1дМ или 5-10-кратное повышение титра 1дС к вирусам) лечение начинали с назначения аци-кловира и/или ганцикловира. Длительность внутривенного курса составляла 10-14 дней (с последующим переходом на пероральный прием), общая продолжительность начального курса составляла 3 нед. При сохранении положительной ПЦР лечение продлевали на 1 мес (с повторным контролем), в отдельных случаях продолжали до 3-4 мес и более.
Внутривенно иммуноглобулин назначали пар-воВ19-позитивным пациентам либо при высокой активности миокардита, независимо от наличия вирусов. Эффективность противогерпетического лечения (достижение отрицательной ПЦР крови) составила 79,3% и была наименьшей в отношении ИИУ6 (25%). Рецидивы активной вирусной инфекции отмечены у 20% больных, они чаще развива-
лись на фоне иммуносупрессивной терапии. Кроме того, у отдельных вирус-негативных пациентов положительная ПЦР на вирусы (в том числе ЦМВ) отмечена при повторных исследованиях, что могло быть связано как с реактивацией вируса, так и с инфицированием de novo (чаще, но не всегда на фоне иммуносупрессии).
Изолированный вирусный миокардит был диагностирован лишь в 4,9% случаев: у 39,8% больных миокардит носил характер вирусно-им-мунного (сочетание ДНК вируса и высоких титров антикардиальных АТ) и у 55,3% - иммунного. По уровню антикардиальных АТ не отмечено различий между вирус-негативными и вирус-позитивными больными (рис. 2). Лишь у 5 больных с невысокими титрами АТ изолированная противовирусная терапия с элиминацией вирусов из крови сопровождалась достаточным клиническим эффектом; снизить высокие титры антикардиальных АТ обычно не удавалось. В связи с этим иммуносупрессивная терапия (ИСТ) назначалась не только при отсутствии, но и при наличии вируса после максимально возможного подавления его активности, хотя, безусловно, диагностированная вирусная инфекция была одним из главных факторов, ограничивающих агрессивность иммуносупрессивного лечения.
С учетом тяжести состояния, скорости прогрес-сирования симптомов, резистентности к лечению, иммунной и морфологической активности миокардита, наличия генетической кардиомиопатии,
показаний к хирургическому лечению и противопоказаний к ИСТ выбирался один из режимов лечения: 1 - без ИСТ (36,9%), 2 - гидроксихлорохин (плаквенил, 13,6%), 3 - средние дозы метилпред-низолона (метипреда, 4-28 мг/сут), в том числе в сочетании с плаквенилом (15,5%), 4 - метипред 32-48 мг/сут, в том числе с плакенилом или аза-тиоприном (34,0%). Средняя доза плаквенила составила 200 мг/сут, метипреда - 32 [20; 40] мг/сут, 108,3+34,2 мг/сут, продолжительность приема стероидов 6 [4; 13] мес.
Непосредственные результаты и исходы лечения в различных подгруппах больных с миокардитом при среднем сроке наблюдения 12,0 [5.0; 17.75] мес представлены на рис. 4. Эффективность ИСТ доказана как у вирус-негативных больных (п=33), так и у вирус-позитивных (п=20): только применение ИСТ приводило к достоверному возрастанию ФВ, уменьшению камер сердца и СДЛА. В отсутствие ИСТ, как при наличии вирусов (п=15), так и без них (п=25), такой динамики не было. Закономерно, что наибольшие различия получены между вирус-негативными больными, получавшими ИСТ, и вирус-позитивными без ИСТ.
При отсутствии исходных различий между вирус-позитивными и вирус-негативными больными наличие вируса в крови и/или миокарде достоверно ухудшало прогноз - повышало не только летальность, но и потребность в хирургическом лечении и частоту достижения суммарной конечной точки (летальность + хирургия, рис. 5). В то же время про-
Рис. 4. Динамика функционального класса хронической сердечной недостаточности и параметров ЭхоКГ у вирус-позитивных и вирус-негативных больных миокардитом, получавших/ не получавших иммуносупрессивную терапию
* - достоверность различий по отношению к исходному значению с вероятностью ошибки с р<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001.
45 4035302520
ФВ левого желудочка, %
I II III IV
***
ФК по МУИД
3-
2-
1 -
60 5550454035302520
СДЛА, мм рт.ст.
Исходы I (ИСТ + вирус-) II (ИСТ + вирус+) III (ИСТ - вирус-) IV (ИСТ - вирус+)
Потребность в хирургии 24,2%>м' ™ бВ^ 46,7% 64,0%I
Госпитализации в год 0,61™ 0,90 1,4^
Летальность 6,1%,™ 2В,0% 13,3% 40,0%I
КДР левого желудочка, см
7,2
7 -
6,8 -
6,6 -
6,4 -
6,2 -6
КДО левого желудочка, мл
260 -
КСО левого желудочка, мл
240 -220 -200 -180 -160 -140
I
III IV
*** I
180 -160 -140 -120 -100 -80
4
0
*
Вирус в крови/миокарде
9
1 7 1 3
Отсутствие вируса
3
Рис. 5. Основные исходы лечения в зависимости от наличия вирусного генома в крови и/или миокарде
33,3% Летальность (р<0,01), ОР = 1,95 (95% ДИ 1,36-2,79) 8,3%
64,4% Потребность в хирургии (p<0,05), ОР = 2,02 (95% ДИ 1,28-3,18) 31,3%
80,0% Летальность + потребность в хирургии (p<0,001) 37,5%
2
4
Щ Смерть
□ DDDR □ DDDR + РЧА
□ CRT-D □ CRT
Щ Операция обратного ремоделирования + ИКД
□ Стентирование коронарной артерии
■ Операция обратного ремоделирования + МКШ
■ Трансплантация сердца
■ Операция обратного ремоделирования
■ ИКД ■ ИКД + РЧА + ушивание ДМПП
■ РЧА
■ Маммарокоронарное шунтирование ПМЖА □ Протезирование аортального клапана
Иммуносупрессивная терапия
4
I
17
Без иммуносупрессивнойтерапии
7
Смерть
Трансплантация Хирургия
Рис. 6. Основные исходы лечения в зависимости от проведения иммуносупрессивной терапии
17
2
3
2,6-3 [2; 3] Исходный функциональный класс (р<0,01) 3,1-3 [3; 4]
37,7% Частота выявления вирусного генома (р>0,05) 62,5%
13,2% Летальность (р<0,01), ОР = 0,44 (95% ДИ 0,19-1,02) 30,0%
39,6% Потребность в хирургии (р>0,05), ОР = 0,69 (95% ДИ 0,45-1,06) 57,5%
47,2% Летальность + потребность в хирургии (р<0,001) 77,5%
ведение ИСТ оказывало достоверное положительное влияние на летальность и частоту достижения суммарной конечной точки (рис. 6). При этом пациенты с миокардитом, которым не проводилась ИСТ, отличались несколько большим ФК ХСН и меньшей ФВ (их тяжесть отчасти ограничивала назначение агрессивной ИСТ). Следует также отметить смерть в раннем послеоперационном периоде 2 из 3 пациентов с миокардитом, перенесших трансплантацию сердца и не получавших до нее ИСТ. Таким образом, наличие вирусов и проведение ИСТ оказались двумя факторами, во многом определявшими исход лечения.
В табл. 2 оценено влияние на непосредственный результат лечения (прирост ФВ) у больных с различной этиологией синдрома ДКМП этих и других факторов, среди них благоприятными оказались наличие миокардита, особенно изолированного, и полной анамнестической триады, участие алкоголя в развитии ДКМП, иммунная (обнаружение специфического АНФ) и клиническая (микро-васкулярная стенокардия) активность миокардита, т.е. наличие субстрата для базисного лечения.
Применяя противовирусную терапию всем пациентам с активной вирусной инфекцией, мы не имели группы сравнения (вирус-позитивных боль-
Таблица 2. Наиболее значимые факторы, ассоциированные с эффективностью комплексного лечения у больных с аритмиями и дилатационной кардиомиопатией
Факторы ОР: эффект (F+^эффект (F-)
Исходный ФК ХСН >2 0,68 (95% ДИ 0,50-0,93)
Изолированный миокардит 1,88 (95% ДИ 1,28-2,74)
Изолированная генетическая КМП 0,39 (95% ДИ 0,21-0,74)
Смешанная природа синдрома ДКМП 0,50 (95% ДИ 0,27-0,91)
Активный миокардит 0,94 (95% ДИ 0,53-1,64)
Мелкоочаговый кардиосклероз 0,96 (95% ДИ 0,71-1,29)
Крупноочаговый кардиосклероз 0,42 (95% ДИ 0,10-1,79)
Субэндокардиальный липоматоз 1,88 (95% ДИ 0,64-5,53)
Вирус в крови/миокарде 0,74 (95% ДИ 0,45-1,22)
Специфический АНФ 1,51 (95% ДИ 0,80-2,86)
Возраст менее 40 лет 0,41 (95% ДИ 0,21-0,70)
Анамнестическая триада 1,38 (95% ДИ 0,56-3,40)
Системные иммунные проявления 1,67 (95% ДИ 0,47-5,90)
Микроваскулярная стенокардия/ишемия 2,15 (95% ДИ 1,03-4,48)
Полная блокада ЛНПГ 0,40 (95% ДИ 0,20-0,78)
Исходная ФВ ЛЖ <26% 0,78 (95% ДИ 0,47-1,31)
Митральная регургитация III степени 0,58 (95% ДИ 0,34-0,98)
Трикуспидальная регургитация III степени 0,45 (95% ДИ 0,21-0,94)
Отсроченное накопление (МСКТ) 0,86 (95% ДИ 0,60-1,23)
Субэпикардиальное/трансмуральное отсроченное накопление 0,66 (95% ДИ 0,38-1,15)
ИСТ 1,60 (95% ДИ 1,12-2,29)
Мягкий режим ИСТ* 2,16 (95% ДИ 0,98-4,74)
Средний режим ИСТ* 3,52 (95% ДИ 1,14-10,87)
Агрессивный режим ИСТ* 1,89 (95% ДИ 1,03-3,45)
Противовирусная терапия 1,40 (95% ДИ 0,84-2,33)
Ингибиторы АПФ 1,36 (95% ДИ 1,02-1,79)
Примечание. Непосредственный эффект лечения оценивался по приросту ФВ на 5% и более - эффект достигнут, F— эффект не достигнут); * - по сравнению с больными, не получавшими иммуносупрессивную терапию.
ных без лечения), но польза этого лечения была сопоставима с воздействием ингибиторов АПФ. Эффект ИСТ оказался максимальным при использовании среднего режима (метипред - 4-28 мг/сут, в том числе в сочетании с плаквенилом); менее выраженное влияние на эффективность лечения агрессивной ИСТ связано с тем, что она назначалась наиболее тяжелым больным; тем не менее и у них удалось достичь отчетливого эффекта.
Осложнения стероидной терапии прямо зависели от дозы, они развились у 30% больных (не считая кушингоидного синдрома), в большинстве случаев потребовали досрочного снижения дозы метипреда и были обратимы. Выраженная периферическая миопатия (в 30%) может указывать на генетическую неполноценность мышечной ткани.
Отчетливая смена ремиссий и обострений вследствие интеркуррентных инфекций, необоснованной отмены ИСТ или снижения доз препаратов отмечена в 21,1-29,2%. Для купирования обострения дозы стероидных препаратов увеличивались до 1/3-1/2 от исходной либо назначался второй препарат (плаквенил, азатиоприн). ИСТ обычно проводилась не менее года (до 3 лет и более, поддерживающая доза метипреда - 4-8 мг/сут) под контролем
уровня АТ, вирусных маркеров. Показания к проведению различных видов базисной терапии миокардита (включая необходимость повторных противовирусных курсов), а также хирургического лечения переоценивались на каждом этапе болезни.
За время (год) наблюдения летальность составила 20,8%: в 48,1% причиной смерти стала терминальная ХСН, в 11,1% - внезапная аритмическая смерть, в 3,7% - тромбоэмболия легочной артерии; по 7,4% больных погибли от инсульта, печеночной недостаточности, пневмонии, 14,8% - в ранние сроки после операции. Повышенной смертностью сопровождались наряду с известными факторами возраст менее 40 лет (ОР 2,26), связь дебюта болезни с инфекцией (ОР 1,61), вирусный геном в крови/миокарде (ОР 2,10), геном HHV6 в миокарде (ОР 3,61), крупноочаговый кардиосклероз (ОР 2,98), отсутствие специфического АНФ (ОР 1,31), у-глобулины <14,0% (ОР 2,39), блокада ЛНПГ (ОР 2,41), недостаточное нарастание амплитуды зубца R (ОР 3,43), синдром гипертрофии ЛЖ на ЭКГ (ОР 1,79), Е/А >2,0 (ОР 2,26), VTI <10 см (ОР 2,35), субэпикардильное/трансмуральное контрастирование при МСКТ (ОР 2,31), прирост ФВ ЛЖ на лечении <5% (ОР 3,97).
Обсуждение
В ходе исследования получен большой объем фактических данных, среди них наиболее важными и заслуживающими обсуждения представляются следующие.
Едва ли не впервые в российской популяции пациентов с синдромом ДКМП (на употреблении этого диагноза мы настаиваем до выяснения этиологии болезни) изучена частота выявления морфологических признаков миокардита и вирусного генома в сопоставлении с контрольной группой. Неожиданно высокая частота обнаружения вирусов в контрольной группе (77,1% в сравнении с 67,3% в основной) может иметь несколько объяснений: старший возраст пациентов контрольной группы, больший объем исследуемого материала (забор миокарда проводился только интраоперационно), преобладание парвовируса В19, который рассматривают в качестве наблюдателя [2, 3]. Кроме того, у части больных контрольной группы диагностирован эндо-/миокардит, не заподозренный до операции и сочетавшийся с основной болезнью (ИБС, ГКМП и пр.).
Однако наиболее существенным кажется нам тот факт, что у большинства (75%) больных контрольной группы персистенция вируса в миокарде не сопровождалась морфологическими признаками миокардита: именно склонность пациентов с ДКМП к развитию и поддержанию хронической воспалительной реакции в ответ на вирусную инфекцию (запрограммированная, вероятно, генетически) обусловила у них развитие болезни. Достоверно более высокие титры антикардиальных АТ у пациентов с ДКМП подтверждают участие в развитии миокардита наряду с собственно вирусами патологических иммунных реакций: именно этот лабораторный маркер (особенно специфический АНФ с антигеном сердца быка) оказался наиболее чувствительным и специфичным в диагностике миокардита, что показало сопоставление с данными биопсии.
С учетом отсутствия воспаления у большинства вирус-позитивных больных контрольной группы самому факту обнаружения вируса в миокарде (как и его отсутствию) не должно придаваться решающее значение. В известной работе авторов из клиники Шарите было показано, что элиминация вируса из миокарда пациентов с ДКМП может происходить спонтанно [4]: проведенная на разных этапах болезни биопсия давала различные результаты. Кроме того, мы наблюдали появление вирусов в крови уже в процессе ИСТ, а также обнаруживали вирусы в миокарде пациентов, получавших ИСТ, что всегда заставляет предполагать возможность реактивации инфекции.
Мы считаем, что, с одной стороны, показания к противовирусной терапии (с учетом ее относи-
тельной безопасности) должны быть максимально расширены, а с другой - наличие персистенции вируса или невозможность ее исключить не должны становиться жестким противопоказанием к проведению ИСТ. В опубликованных в 2013 году первых рекомендациях 24 европейских экспертов по диагностике и лечению миокардита проведение агрессивной ИСТ (другие режимы не обсуждаются) рекомендуется лишь пациентам с вирус-негативным миокардитом [5]. Основания для этого следующие.
Какие-либо крупные рандомизированные исследования в области ИСТ миокардитов отсутствуют. В 2006 году была опубликована работа, в которой доказана эффективность ИСТ у половины из 41 больного с хроническим миокардитом [6]: четкими предикторами ответа на терапию оказались отсутствие вирусного генома в миокарде, за исключением гепатита С, и наличие антикарди-альных АТ (у 90%). Эти данные соотносятся с проспективным исследованием А. Са1Ьпо и соавт. [7], в котором выявлены те же предикторы прогноза в отсутствие ИСТ. У пациентов, не отвечавших на ИСТ, исходная ситуация была противоположной (вирусы при отсутствии АТ). Вирус-позитивных пациентов с АТ к миокарду практически не было, что может объяснять отчетливую полярность результатов. В качестве непосредственных механизмов эффективности ИСТ выявлены подавление гибели клеток, активация клеточной пролиферации и увеличение количества миофибрилл за счет активации синтеза сократительных белков [8]. Наконец, эффективность ИСТ при вирус-негативном миокардите была доказана у 43 больных в рандомизированном исследовании Т1М1С [9].
Сопоставляя эти исследования с нашей работой, необходимо отметить: 1) по объему она не уступает европейским исследованиям (анализ эффективности ИСТ проведен у 53 больных); 2) популяция наших пациентов с миокардитом, в 38% верифицированным морфологически, принципиально отличалась по механизмам развития миокардита: как уже было отмечено выше, среди вирус-позитивных больных абсолютно преобладал вирусно-иммун-ный вариант, при котором персистенция вируса в крови и/или миокарде сочеталась с высокими титрами антикардиальных АТ; 3) вероятно, следствием этого стала доказанная нами эффективность ИСТ у вирус-позитивных больных (достоверное возрастание ФВ, уменьшение размеров камер сердца и СДЛА).
Существуют и отражающие данные различия терминологические расхождения. Так, в европейской литературе принято выделять вирусный и иммунный миокардиты (под последним понимают только миокардит в рамках больших иммунных заболеваний - синдрома Черга-Стросс и пр.), остальные формы считать идиопатическими [10].
В нашем понимании идиопатическому миокардиту соответствует иммунный миокардит, чаще всего индуцированный вирусами, при котором определяются антикардиальные АТ в отсутствие вирусного генома и признаков системного заболевания. Таким образом, наиболее частой формой миокардита является вирусно-иммунный (по классификации Н.Р. Палеева и соавт. инфекционно-иммунный [11]), как с сохраняющимися признаками активной вирусной инфекции, так и без них.
Целесообразность и эффективность ИСТ, в том числе агрессивной, при заболеваниях с инфек-ционно-иммунным механизмом развития давно и убедительно показаны в ревматологии и других разделах внутренней медицины: в качестве примеров можно привести ИВУ-ассоциированный узелковый полиартериит, вирусные гепатиты В, С и ВЭБ-инфекцию с системными иммунными проявлениями [12-14] и даже органные поражения при туберкулезе [15]. Большой опыт противовирусной терапии у пациентов, находящихся на ИСТ, накоплен в трансплантологии, гематологии и т.д. [16]. Наконец, неоднократно показана эффективность ИСТ у пациентов с острым вирусным миокардитом, в том числе фульминантным и у детей [17-21].
Несомненно, определенной части вирус-позитивных больных с высокой иммунной активностью миокардита следует проводить ИСТ. Ряд авторов, активно занимающихся проблемами лечения миокардита, включил в свои алгоритмы проведение ИСТ одновременно с противовирусной терапией
у вирус-позитивных больных с высокими титрами антикардиальных АТ [22]. Можно предполагать, что уже в ближайшее десятилетие будут выполнены специально спланированные исследования для оценки эффективности такого лечения. В их ряду следует рассматривать и настоящую работу.
Заключение
Синдром ДКМП - полиэтиологическое состояние, в основе которого в большинстве случаев лежит взаимодействие генетических (в том числе скрытых) и вирусно-иммунных механизмов. Применение комплексного клинико-морфологического подхода позволило уточнить нозологическую природу синдрома ДКМП у 89% больных; в 36,2% выявлено сочетание 2 и более его причин. Наличие вирусного генома в крови/миокарде оказывает достоверное отрицательное влияние на прогноз. Им-муносупрессивная терапия независимо от наличия вирусов приводит к достоверному возрастанию ФВ, снижению размеров ЛЖ, СДЛА, уменьшению летальности и потребности в хирургии (при исходно несколько меньшем ФК ХСН), что делает оправданным ее проведение у всех пациентов с высокой степенью иммунной активности после максимально возможного подавления вирусной инфекции. Наилучшие результаты комплексного лечения наблюдаются у вирус-негативных больных, получавших иммуносупрессивную терапию, наихудшие - у вирус-позитивных, ее не получавших.
Литература
1. Данилова Т.А., Куприянова А.Г., Куренкова Л.Г. и др. Гетерофильные антитела к антигенам интерсти-циальной соединительной ткани и эндотелия сосудов миокарда при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Вестн. трансплантологии и искусственных органов. - 2004. - № 3. - С. 5-8.
2. Koepseíí S.A., Anderson D.R., Radio S.J. Parvovirus B19 is a bystander in adult myocarditis // Cardiovasc. Pathol. -2012. - Vol. 21, N 6. - P. 476-481.
3. Kuethe F., Lindner J., Matschke K. et at. Prevalence of parvovirus B19 and human bocavirus DNA in the heart of patients with no evidence of dilated cardiomyopathy or myocarditis // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 49, N 11. -P. 1660-1666.
4. Kuht U., Pauschinger M., Seeberg B. et at. Viral persistence in the myocardium is associated with progressive cardiac dysfunction // Circulation. - 2005. - Vol. 112, N 13. - P. 1965-1970.
5. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E. et at. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management,
and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34, N 33. - P. 2636-2648.
6. Frustaci A., Chimenti C., Calabrese F. et al. Immunosuppressive therapy for active lymphocytic myocarditis: virological and immunologic profile of responders versus nonresponders // Circulation. - 2003. -Vol. 107, N 6. - P. 857-863.
7. Caforio A.L., Calabrese F., Angelini A. et al. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, N 11. - P. 1326-1333.
8. Frustaci A., Chimenti C., Pieroni M. et al. Cell death, proliferation and repair in human myocarditis responding to immunosuppressive therapy // Mod. Pathol. - 2006. -Vol. 19, N 6. - P. 755-765.
9. Frustaci A., Russo M.A., Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in
patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30, N 16. -P. 1995-2002.
10. Maisch B., Richter A., Sandmoiier A. et ai. Inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMI) // Herz. -2005. - Vol. 30, N 6. - P. 535-544.
11. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Классификация неко-ронарогенных заболеваний миокарда // Кардиология. -2008. - Т. 48, № 9. - С. 53-58.
12. Akimoto T., Otake T., Tanaka A. et ai. Steroid treatment in patients with membranous nephropathy and hepatitis B virus surface antigenemia: a report of two cases // Clin. Exp. Nephrol. - 2011. - Vol. 15, N 2. -P. 289-293.
13. Morales J.M., Kamar N., Rostaing L. Hepatitis C and renal disease: epidemiology, diagnosis, pathogenesis and therapy // Contrib. Nephrol. - 2012. - Vol. 176. -P. 10-23.
14. Rafaiiidis P.I., Mavros M.N., Kapaskeiis A., Faiagas M.E. Antiviral treatment for severe EBV infections in apparently immunocompetent patients // J. Clin. Virol. -2010. - Vol. 49, N 3. - P. 151-157.
15. Critchiey J.A., Young F., Orton L. et ai. Corticosteroids for prevention of mortality in people with tuberculosis: a systematic review and meta-analysis // Lancet Infect. Dis. - 2013. - Vol. 13, N 3. - P. 223-237.
16. Azuma N., Hashimoto N., Yasumitsu A. et al. CMV infection presenting as a cavitary lung lesion in a patient with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive therapy // Intern. Med. - 2009. -Vol. 48, N 24. - P. 2145-2149.
17. Aziz K.U., Patel N., Sadullah T. et al. Acute viral myocarditis: role of immunosuppression: a prospective randomised study // Cardiol Young. - 2010. - Vol. 20, N 5. - P. 509-515.
18. Baumgratz J.F., Vila J.H., Silva J.P. et al. Cardiogenic shock due to cytomegalovirus myocarditis: successful clinical treatment // Rev. Bras. Cir. Cardiovasc. - 2010. -Vol. 25, N 2. - P. 149-153.
19. Camargo P.R., Okay T.S., Yamamoto L. et al. Myocarditis in children and detection of viruses in myocardial tissue: Implications for immunosuppressive therapy // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 148, N 2. - P. 204-208.
20. Faria R., Pereira S., Santos W. et al. Fulminant myocarditis [Article in Portuguese] // Rev. Port. Cardiol. -2012. - Vol. 31, N 7-8. - P. 503-507.
21. Moreels M., Delforge M.L., Renard M. Fulminant myocarditis with dramatic response to corticoids // Acta Cardiol. - 2010. - Vol. 65, N 1. - P. 97-99.
22. Dennert R., Crijns H.J., Heymans S. Acute viral myocarditis // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, N 17. -P. 2073-2082.
