CC BY
52
■ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ГЕНЕЗА С ПОМОЩЬЮ ПЛАЗМАФЕРЕЗА
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Куликова Виктория Александровна -ассистент кафедры факультетской терапии № 1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9255-5542
Ключевые слова:
плазмаферез, миокардит, синдром дилатационной кардиомиопатии, иммуносупрессивная терапия, антикардиальные антитела
Куликова В.А.1, Недоступ А.В.1, Благова О.В.1, Зайденов В.А.2, Куприянова А.Г.3, Нечаев И.А.1, Рагимов А.А.1
1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова», Москва, Россия
3 Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Цель - изучить эффективность плазмафереза (ПФ) в качестве основного вида патогенетического лечения или в сочетании с иммуносупрессивной терапией (ИСТ) у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) иммунновоспалительного генеза в сопоставлении с группой сравнения.
Материал и методы. В основную группу были включены 19 пациентов с синдромом ДКМП [18 мужчин, средний возраст - 45,3+11,5 года, конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) - 6,4+0,7 см, конечно-систолический объем(КСО ЛЖ) - 193,8+36,3 мл, фракция выброса (ФВ) - 34,6+6,9%, функциональный класс хронической сердечной недостаточности (ФК ХСН) II [II;III] по NYHA]. Критерием включения было повышение титров хотя бы 2 видов антикардиальных антител в >2 раза. Миокардит диагностирован с применением биопсии миокарда (n=13), МРТ (n=12), МСКТ (n=28), сцинтиграфии (n=15), коронарографии (n=13). Проведен курс дискретного ПФ (центрифуга Sorvall RC 3BP + Thermo Scientific, Германия). В группу сравнения вошли 19 пациентов с синдромом ДКМП (КДР ЛЖ 6,6+0,8 см, ФВ ЛЖ 32,6+7,3%, ФК ХСН III [II;III] по NYHA), которым ПФ не выполняли. Динамику оценивали в сроки 6 и 12 мес. Результаты. В основной группе отмечено достоверное снижение титров антикардиальных антител непосредственно после ПФ и при контрольных исследованиях (p<0,05), чего не было достигнуто в группе сравнения. В группе ПФ получено достоверное (p<0,05) возрастание ФВ в течение полугода и года (до 41,5+7,7% и 44,7+11,3% vs 39,1+13,7% и 37,2+10,7% в группе сравнения) и дистанции теста с 6-минутной ходьбой. Хороший эффект (возрастание ФВ на >10%) отмечен у 12 (63%) пациентов основной группы и у 6 (32%) пациентов группы сравнения. Пациенты с хорошим ответом на ПФ отличались от неответивших меньшей исходной ФВ ЛЖ (35 [25;37] vs 40 [37;43]%, p<0,05) и большим объемом правого предсердия (79 [70;100] vs 65 [40;71] мл для ответивших и не ответивших на ПФ соответственно, p<0,05). Независимыми достоверными предикторами эффективности ПФ стали исходная ФВ ЛЖ <38% (которая по данным ROC-анализа обладала 91,7% чувствительностью и 71,4% специфичностью в прогнозировании хорошего ответа на ПФ) и передне-задний размер ПЖ >3,7 см, обладающий 100% чувствительностью и специфичностью в предсказании хорошего ответа. В основной группе метилпреднизолон (МП) назначен 9 (47,4%) больным, в группе сравнения - 17 (89,5%), p<0,05. Средние дозы МП в основной группе были ниже, чем в группе сравнения (8 [8;20] vs 16 [13;28] мг/сут, p=0,075). Заключение. Хороший клинический ответ на ПФ отмечен у 63% пациентов с ДКМП иммунновоспалительного генеза. Предикторами эффективности ПФ являлись исходные ФВ ЛЖ <38% и передне-задний размер ПЖ >3,7 см. У больных с синдромом ДКМП на фоне иммунного миокардита ПФ улучшает функциональные показатели сердца, толерантность к физическим нагрузкам и позволяет воздержаться от агрессивных режимов иммуносупрессии.
Для цитирования: Куликова В.А., Недоступ А.В., Благова О.В., Зайденов В.А., Куприянова А.Г., Нечаев И.А., Рагимов А.А. Эффективность лечения дилатационной кардиомиопатии иммуновоспалительного генеза с помощью плазмафереза // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 1. С. 6-16. 10.24411/2308-1198-2019-11001. Статья поступила в редакцию 20.09.2018. Принята в печать 06.02.2019.
Therapeutic plasma exchange in patients with inflammatory dilated cardiomyopathy
Kulikova V.A.1, Nedostup A.V.1, Blagova O.V.1, Zaydenov V.A.2, Kupriyanova A.G.3, Nechaev I.A.1, Ragimov A.A.1
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
2 National Medical Research Center for Transplantology and Artificial Organs named after Academician V.I. Shumakov, Moscow, Russia
3 Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
The aim of the study is to investigate the clinical efficiency of therapeutic plasma exchange (TPE) in patients with inflammatory dilated cardiomyopathy (iDCM) due to immune-mediated myocarditis in comparison with control group without TPE.
Material and methods. There were 19 iDCM patients in the treatment group (18 male, mean age 45.3+11.5 years, left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) 6.4+0.7 cm, left ventricular end-diastolic volume (LVEDV) 193.8+36.3 ml, left ventricular ejection fraction (LVEF) 34.6+6.9%, NYHA functional class II [II;III]) and 19 iDCM patients (12 male, mean age 46.3+12 years, LVEDD 6.6+ 0.8 cm, LVEF 32.6+7.3%, NYHA functional class III [II;III]) who were followed without TPE. Treatment group patients underwent a single volume TPE filled with 0.9% sodium chloride (Sorvall RC 3BP+ Thermo scientific, Germany). All the patients had two or more fold increase of at least two anti-heart antibodies (AHA) level (to cardiac nuclear antigens, endothelial, cardiomyocytes, conduction and smooth muscle cells antigens) and underwent endomyocardial biopsy (EMB, n=13), cardiac CT (n=28), MRI (n=12), myocardial perfusion scan (n=15), and coronary angiography (n=13) to diagnose myocarditis. All the patients were treated either with immunosuppression drugs or without them. Echocardiography parameters and AHA level detection were assessed at baseline and with two follow-up (FU) visits in about 6 and 12 month in both groups. We also evaluated a 6-minute walk test (6MWT) distance in the treatment group.
Results. AHA level significantly decreased just after TPE and during the FU in the treatment group (p<0.05). TPE group patients had significant improvement in LVEF (41.5+7.7% and 44.7+11.3% during the first and the second FU vs 39.1+13.7% and 37.2+10.7% in the control group, p<0.05). LVEDD, left and right atrial volume significantly decreased as well while they did not change during FU in the comparison group. TPE group patients had significant improvement in 6MWT distance during all the period. 12 (63%) TPE group patients with absolute LVEF improvement >10% were classified as responders vs 6 (32%) responders in the control group. Responders in TPE group were characterized by initial lower LVEF (35 [25;37]% vs 40 [37;43]% in non-responders, p<0.05) and larger right atrial volume (79 [70;100] ml vs 65 [40;71] ml in non-responders, p<0.05). ROC-curves showed right ventricular size more than 3.7 cm had 100% sensitivity and specificity in ability to identify good response to TPE. Initial LVED less than 38% showed 91.7% sensitivity and 71.4% specificity to predict good response to TPE. 9 (47.4%) TPE group patients and 17 (89.5%) control group patients got methylprednisolone (p<0.05). The mean dose was 8 [8;20] and 16 [13;28] mg per day respectively (p=0.075).
Conclusions. TPE improves cardiac function and daily activities in patients with iDCM. There were 63% TPE responders in treatment group. Initial right ventricular size more than 3.7 cm and LVED less than 38% was good outcome predictor of TPE efficiency. TPE helps avoid using immunosuppressive medications or reduce high doses of it.
OORRESPONDENCE
Kulikova Victoria A. - Assistant of Department of Faculty Therapy # 1, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) (Moscow, Russia)
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-
9255-5542
Keywords:
therapeutic plasma exchange, inflammatory dilated cardiomyopathy, myocarditis,
immunosuppression drugs, anti-heart antibodies
For citation: Kulikova V.A., Nedostup A.V., Blagova O.V., Zaydenov V.A., Kupriyanova A.G., Nechaev I.A., Ragimov A.A. Therapeutic plasma exchange in patients with inflammatory dilated cardiomyopathy. Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2019; 7 (1): 6-16. doi: 10.24411/2308-1198-2019-11001. (in Russian) Received 20.09.2018. Accepted 06.02.2019.
Список сокращений
АГ - антигены АТ - антитела
АНФ - антинуклеарный фактор
ГК - глюкокортикоиды
ДКМП - дилатационная кардиомиопатия
ЖЭ - желудочковая экстрасистолия
ИСТ - иммуносупрессивная терапия
КДР - конечно-диастолический размер
КСО - конечно-систолический объем
ЛЖ - левый желудочек
ЛП - левое предсердие
МЖП - межжелудочковая перегородка
МР - митральная регургитация
МРТ - магнитно-резонансная томография
МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография
ПЖ - правый желудочек ПП - правое предсердие ПФ - плазмаферез
СДЛА - систолическое давление в легочной артерии
СРБ - С-реактивный белок
ТН - трикуспидальная недостаточность
ТР - трикуспидальная регургитация
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) характеризуется расширением полости и снижением сократимости левого или обоих желудочков неишемического генеза [1]. Причины развития ДКМП различны, поэтому стоит рассматривать понятие синдрома ДКМП, особенно в качестве «входного» диагноза. Одной из самых частых причин синдрома ДКМП является миокардит. Так, у взрослых пациентов с синдромом ДКМП миокардит по данным эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) выявлялся в 9-25% случаев, среди пациентов, перенесших трансплантацию сердца, -в 36% [2, 3]; у детей морфологически верифицированный миокардит в 46% случаев определялся идиопатической ДКМП [2].
Механизм развития синдрома ДКМП при миокардите связан как с непосредственным влиянием этиологического фактора (инфекционного, токсического), так и с развитием иммунных реакций: выработкой антител к различным структурам миокарда, которые определяются в 9-95% случаев и ассоциируются с отрицательным инотропным эффектом, развитием желудочковых и наджелудочковых аритмий [2]. В связи с этим было предложено использовать различные методы афереза (иммуносорб-ции, плазмафереза) в составе комплексного лечения пациентов с воспалительной ДКМП. Было показано увеличение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и улучшение качества жизни, снижение класса хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижение ежегодных экономических затрат и частоты госпитализаций пациентов с воспалительной ДКМП в результате применения афереза [4, 5].
В рекомендациях Американского общества афереза 2016 г. иммуносорбция рекомендована к применению у пациентов с воспалительной ДКМП [класс рекомендаций 1В (II)] [4]. Применение плазмафереза (ПФ) изучалось в единичных рабо-
тах, но были показаны схожие результаты [4, 5]. В последнее время появляются работы, направленные на поиск предикторов эффективности методов афереза [б]. При этом, несмотря на то что патогенетический механизм развития ДКМП в рамках миокардита связан с выработкой антител к структурам миокарда, полностью отсутствуют работы по применению методов афереза вместе с иммуно-супрессивной терапией (ИСТ). Таким образом, особенно актуально не только изучение применения ПФ у пациентов с воспалительной ДКМП на фоне приема ИСТ, но и поиск предикторов хорошего ответа на лечение.
Цель исследования - изучить лабораторную и клиническую эффективность ПФ в сочетании с ИСТ у пациентов с ДКМП иммуновоспалительного генеза, резистентных к стандартному лечению.
Материал и методы
В проспективное нерандомизированное сравнительное исследование были включены 38 пациентов с миокардитом и синдромом ДКМП, резистентных к оптимальной медикаментозной терапии, которую они получали не менее 3 мес до включения в исследование; 19 больным также был проведен курс дискретного ПФ (центрифуга Sorvall RC 3BP + Thermo Scientific, Германия) с удалением тромболейкослоя и полного расчетного объема циркулирующей плазмы. Замещение производилось физиологическим раствором. Эти пациенты составили основную группу. В группу сравнения вошли 19 больных, которым ПФ не выполнялся, но проводилась стандартная кардиотропная терапия. В зависимости от активности миокардита, эффекта ПФ и кардиотропной терапии индивидуально определяли необходимость назначения ИСТ и ее объемы.
Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено локальным комитетом по этике ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (протокол № 04-16 от 13.04.2016).
Критериями включения для обеих групп было повышение уровня как минимум 2 видов антикар-диальных антител к следующим антигенам сердца: антигенам эндотелия, кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы, ядер кардиомиоцитов (специфического антинуклеар-ного фактора, АНФ), в >2 раза, конечно-диастоли-ческий размер (КДР) ЛЖ >5,5 см, ФВ ЛЖ <45%, ХСН >II ФК по NYHA. В результате комплексного обследования у всех больных в качестве причины синдрома ДКМП диагностирован миокардит.
Критерии невключения: 1) противопоказания к проведению ПФ: терминальное состояние, наличие источника кровотечения, требующего хирургического лечения, возможность возникновения кровотечения (язвы, эрозии, опухоли), несани-рованный очаг инфекции, острая стадия гнойно-воспалительных процессов, ХСН III стадии, IV ФК, потребность в кардиотониках, жизнеугрожающие нарушения ритма (эпизод клинической смерти, фибрилляция желудочков в анамнезе), АД ниже 90/60 мм рт.ст.; 2) заболевания и состояния, которые могли бы быть причиной синдрома ДКМП и преходящей воспалительной реакции (инфаркт миокарда, острый коронарный синдром давностью менее 6 мес; врожденные и ревматические пороки сердца; инфекционный эндокардит давностью менее 6 мес; тиреотоксическое, гипертоническое сердце, гипертрофия ЛЖ более 14 мм; гипертрофическая кардиомиопатия; амилоидоз, болезни накопления; диффузные болезни соединительной ткани; системные васкулиты; лимфопролифератив-ные заболевания; состояние после химиотерапии препаратами антрациклинового ряда; операция на сердце давностью менее 2 мес, включая стентиро-вание коронарных артерий).
Методы обследования. Всем пациентам выполняли рутинные исследования, включая общий, биохимический анализы крови, определение ли-пидного профиля, электрофорез белков, определение уровней тиреотропных гормонов, фибриногена, С-реактивного белка, ДНК кардиотропных вирусов в крови методом полимеразной цепной реакции, а также определение уровня антикардиальных антител [проводится в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» (Москва) и в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва) методом непрямого иммуноферментного анализа], выполняли муль-тиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) сердца с внутривенным контрастированием (n=28), магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца (n=12), сцинтиграфию миокарда (n=15), коронаро-ангиографию (n=13). С помощью разработанного ранее алгоритма неинвазивной диагностики (наличие анамнестической триады: связь развития ДКМП с перенесенной инфекцией, давность менее 1 года и острое начало заболевания), на основе диффузного неравномерного распределения радиофармпрепарата по данным сцинтиграфии сердца, признаков отсроченного контрастирования при МСКТ и МРТ [7], а также по данным ЭМБ (n=13) миокардит был верифицирован у всех пациентов.
В основной группе пациентов до выполнения ПФ, непосредственно после окончания, в полугодовой и годовой срок оценивали дистанцию теста 6-минутной ходьбы, отражающую толерантность к физической нагрузке и класс ХСН. Уровень антикардиальных антител оценивали непосредственно после ПФ (в основной группе), через полгода и год наблюдения (в обеих группах). Кроме уровня антикардиальных антител оценивали также показатели ЭхоКГ.
Статистическую обработку данных проводили при помощи программы IBM SPSS Statistics v.21. Проверка на нормальность распределения проводилась с помощью теста Шапиро-Уилка. Количественные признаки представлены как M±SD (среднее ± 1 стандартное отклонение) или в виде квартилей 50 [25;75]. Сравнение относительных показателей проводилось при помощи х2 или точного теста Фишера, количественных - при помощи t-теста Стьюдента, U-теста Манна-Уитни и Вил-коксона. Различия считались достоверными при p<0,05. Для оценки прогностической значимости признаков использовались регрессионный и ROC-анализ.
Результаты
Характеристика больных. Исходные данные пациентов обеих групп представлены в табл. 1. В основной группе мужчин было достоверно больше, чем женщин. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, давности заболевания, а также по функциональным показателям сердца: ФВ ЛЖ, объему левого предсердия (ЛП), конечно-систолическому объему (КСО) ЛЖ, конечно-диастолическому объему (КДО) ЛЖ, КДР ЛЖ, выраженности митральной регургитации (МР) и систолическому давлению в легочной артерии (СДЛА). Исходные данные ЭхоКГ, уровень антикардиальных антител и динамика показателей обеих групп представлены в табл. 2-4.
Таблица 1. Исходные клинические показатели, методы обследования и лечения пациентов основной группы и группы сравнения
Показатель Основная группа(п=19) Группа сравнения (п=19)
Пол, м/ж (п) 18/1* 12/7*
Возраст, годы 45,3+11,5 46,3+12,0
Давность заболевания, мес 36 [8;76] 11 [3;36]
Наличие некомпактного миокарда, п (%) 4 (21,1%) 2 (10,5%)
Связь с приемом алкоголя, п (%) 4 (21,1%) 2 (10,5%)
Класс ХСН по ^НД II [11;111] III [П;Ш]
Наличие ФП, п (%) 5 (26,3%) 7 (36,8%)
Наличие ЖТ, п (%) 6 (31,6%) 9 (47,4%)
Снижение вольтажа комплексов QRS на ЭКГ, п (%) 3 (15,8%) 1 (5,3%)
Методы обследования
МРТ сердца с гадолинием, п (%) 6 (31,6%) 6 (31,6%)
МСКТ сердца с внутривенным контрастированием, п (%) 14 (73,7%) 14 (73,7%)
Сцинтиграфия сердца, п (%) 5 (26,3%) 10 (52,6%)
Коронароангиография, п (%) 6 (31,6%) 7 (36,8%)
Эндомиокардиальная биопсия, п (%) 6 (31,6%) 7 (36,8%)
Парвовирус В19 в миокарде, п (% числа ЭМБ) 2 (33,3%) 1 (14,3%)
ДНК вируса Эпштейна-Барр в крови, п/% 1 (5,3%) 1 (5,3%)
Медикаментозная и немедикаментозная терапия
ГК до включения в исследование, п (%) 4 (21,1%) 0
Доза ГК до плазмафереза 6,5 [4,3;13,3]
ГК после включения в исследование, п (%) 9 (47,4%)* 17 (89,5%)*
Доза ГК, мг/сут 8 [8;20]> 16 [13;28]1
Гидроксихлорохин, п (%) 6 (31,6%) 7 (36,8%)
Азатиоприн, п (%) 7 (36,8%) 9 (47,4%)
ИКД/С1*Т-0, п (%) 5 (26,3%) 6 (31,6%)
Примечание. Количественные данные представлены в виде M±SD или в виде медианы и квартилей; * - различия между группами достоверны; р<0,05; 1 - p=0,075. Здесь и в табл. 2-5: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Таблица 2. Исходные показатели эхокардиографии/дистанции теста 6-минутной ходьбы и данные в динамике у пациентов основной группы
Показатель Исходно Через 5,3±2,1 мес Через 13,8±2,6 мес Через 25,8±6,0 мес
КДР ЛЖ, см 6,4+0,7 6,1+0,6** 6,1+0,7** 6,3+0,8*
КДО ЛЖ, мл 193,8+36,3 171,1+33,1* 174,6+35,1 164,6+37,0*
ФВ ЛЖ, % 34,6+6,9 41,5+7,7* 44,7+11,3 40,0+14,9
Объем ЛП, мл 95,5+36,0 93,0+31,4** 87,0+31,2* -
Объем ПП, мл 72,1+26,6 62,5+16,5 67,0+22,4* 91,6+28,4
Размер ПЖ, см 3,9+0,4 2,9+0,6 3,1+0,6 -
МР, степень 1,3 [1;2] 1 [0;2] 1 [0;2] 1 [0;1,5]
ТР, степень 1 [1;1,5] 0,5 [0;1]** 0,5 [0;1]** 1 [0;1,8]
Тест 6-минутной ходьбы, м
Исходно Непосредственно после ПФ Через 6,6±1,4 мес Через 13,7±2,2 мес
482,3+89,0 528,3+97,5** 542,1+65,9** 522,5+74,7**
Примечание. * - p<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - p<0,01 по сравнению с исходными данными.
Таблица 3. Исходные показатели эхокардиографии и данные в динамике группы сравнения
Показатель Исходно Через 6±1,1 мес Через 12,5±2,1 мес
КДР, см 6,6+0,8 6,6+0,8 6,4+1,0
КДО, мл 180,5 [143,8;250,8] 165 [123;255] 175 [130;228]
ФВ, % 32,6+7,3 39,1+13,7* 37,2+10,7*
Объем ЛП, мл 91,6+34,3 91,7+33,6 103,4+44,9
Объем ПП, мл 59,9+29,2 75,7+43,6 73,9+33,8
Размер ПЖ, см 2,8 [2,6;3,3] 2,8 [2,7;3,4] 3 [2,6;3,1]
МР, степень 2 [1;2] 1 [1;2] 1 [0,5;2]
ТР, степень 0,5 [0,5;1] 0,8 [0,5;1] 1 [0;1]
Примечание. * - p<0,05 по сравнению с исходными данными.
Таблица 4. Исходные показатели и динамика уровня антикардиальных антител в обеих группах
Показатель Сроки контроля Основная группа Группа сравнения
до ПФ непосредственно после ПФ через 5,7± 1,8 мес через 13,9± 3,4 мес до включения через 5,5± 1,3 мес через 13,9± 4,9 мес
Специфический АНФ 2 [0;3] 0,5 [0;2] 1 [0;1,5]л 0 [0;2]лл 0 [0;2] 0 [0;0] 0 [0;2]
АТ к АГ эндотелия 2 [1;3] 2 [2;2]* 1 [1;2]** 1 [1;3]* 3 [1;4] 2 [1;2] 2 [1;3]
АТ к АГ кардиомиоцитов 2 [2;2] 2 [2;2] 2 [2;2] 2 [1;2]* 2 [2;3] 2 [1;2] 2 [2;3]
АТ к АГ гладкой мускулатуры 3 [3;3] 2 [2;2]** 2 [2;2,5]** 2 [2;2]* 2 [2;3] 2 [2;2] 2 [2;3]
АТ к АГ волокон проводящей системы 3 [3;3] 2 [2;3]** 3 [2;3]* 2 [2;2]** 3 [3;4] 3 [3;4] 3 [2;4]
Примечание. Титр антител указан в разах по отношению к норме; * - р<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - р<0,01 по сравнению с исходными данными; А - р=0,05б; АА - р=0,058.
У пациентов основной группы было отмечено достоверное снижение уровня всех антикардиальных антител непосредственно после курса ПФ, причем титры удерживались на достигнутом уровне как через полгода, так и к концу года наблюдения. Менее выраженная динамика титра антител к антигенам кардиомиоцитов может быть связана с исходно небольшим его повышением (в среднем до 1:80 при норме до 1:40), однако и для данного вида антител к концу года наблюдения снижение оказалось достоверным. В группе сравнения уровень антикардиальных антител достоверно не менялся за все время наблюдения, несмотря на сопоставимую степень исходного повышения титров (за исключением титра специфического АНФ, который был существенно ниже).
Достигнутое с помощью ПФ снижение титра антител свидетельствовало о непосредственной эффективности процедуры и позволило избрать тактику менее агрессивной ИСТ (нежелательность назначения ГК, особенно в средних и высоких дозах, стала одним из оснований для проведения ПФ). До включения в исследование ИСТ проводилась у 4 (21,1%) пациентов основной группы. В группе
сравнения ИСТ до включения в исследование не проводилась ни у одного пациента. В сопоставлении с группой сравнения больные, пролеченные с помощью ПФ, достоверно реже и в более низкой дозе (р=0,075) получали глюкокортикоиды (ГК), (см. табл. 1, рис. 1). Различий по частоте назначения гидроксихлорохина и азатиоприна в обеих группах не было. Осложнений ПФ ни у одного пациента не отмечено.
Далее мы оценивали клиническую эффективность комплексного лечения в группе ПФ и группе сравнения. По результатам ЭхоКГ в течение всего срока наблюдения до года в группе пациентов после ПФ отмечено достоверное уменьшение КДР ЛЖ, размеров обоих предсердий и степени трикуспидальной регургитации (ТР). ФВ ЛЖ достоверно увеличивалась в сроки до полугода и тенденция к ее увеличению сохранялась в течение всего срока наблюдения. У 5 пациентов динамика ЭхоКГ была прослежена до 2 лет, также было отмечено достоверное уменьшение КДР и КДО ЛЖ в эти сроки. Дистанция теста б-минутной ходьбы достоверно увеличивалась в течение всего срока наблюдения, что отражало значительное по-
50
40
30
20
10
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
89,5%
47,4%
p<0,05
Рис. 1. Дозы глюкокортикоидов (ГК) после включения в исследование в основной группе и в группе сравнения (слева) и частота их назначения в обеих группах (справа)
Основная группа Группа сравнения
Основная группа
Группа сравнения
0
Рис. 2. Пациенты основной группы и группы сравнения, ответившие и не ответившие на лечение
Основная группа
Группа сравнения
□ Увеличение фракции выброса левого желудочка >10%
■ Увеличение фракции выброса левого желудочка 5-9%
□ Нет эффекта
вышение толерантности к физическим нагрузкам. В группе сравнения было отмечено лишь достоверное увеличение ФВ ЛЖ в течение всего срока наблюдения. При отсутствии исходных различий между группами по ФВ в группе сравнения к концу года наблюдения отмечено недостоверно меньшее значение ФВ в сопоставлении с больными, пролеченными с помощью ПФ (см. табл. 2 и 3).
Увеличение ФВ ЛЖ на 10% и более позволяло отнести пациентов к ответившим на лечение. В основной группе к таковым были отнесены 12 (63,2%) пациентов, у остальных 7 (36,8%) пациентов ФВ возросла менее чем на 10%. Из них у 4 пациентов ФВ ЛЖ возросла на 5-7%, у 2 больных ФВ ЛЖ сохранилась на прежнем уровне, у 1 пациента отмечено уменьшение ФВ ЛЖ и ухудшение других функциональных показателей сердца, ему выполнена трансплантация сердца. В группе сравнения достоверно меньшее количество пациентов ответили на лечение (п=6; 31,6%) по критерию прироста ФВ, к не ответившим на лечение были отнесены 13 (68,4%) пациентов (рис. 2).
Поскольку хороший эффект ПФ наблюдался не у всех пациентов был, актуален поиск предикторов эффективности ПФ и факторов, ассо-
Рис. 3. Прогностическое значение функция выброса левого желудочка <38% в отношении эффекта плазмафереза у пациентов основной группы (1ЗДС-анализ)
Фракция выброса левого желудочка <38%
0,2 0,6 0,6 0,8 Специфичность
циированных с хорошим ответом на ПФ (табл. 5). В основной группе пациентов хороший ответ на лечение коррелировал с исходно более низкой ФВ ЛЖ, большим объемом ПП, размером ПЖ и степенью трикуспидальной регургитации. Стоит отметить, что исходная ФВ ЛЖ была достоверно выше у пациентов, не ответивших на лечение, что частично объясняет отсутствие ответа в этой группе: критерии оценки ответа на ПФ зависели от степени прироста ФВ.
Среди пациентов с хорошим ответом на ПФ чаще отмечалась связь заболевания с избыточным употреблением алкоголя, существенно меньше была давность симптомов, однако эти различия не достигли степени достоверности. При регрессионном анализе независимыми достоверными предикторами эффективности ПФ стали только исходно увеличенный передне-задний размер ПЖ и исходно более низкая ФВ ЛЖ. Размер ПЖ >3,7 см имел 100% чувствительность и специфичность в предсказании хорошего ответа на лечение, включавшее ПФ по данным 1ЮС-анализа ^<0,05). Исходная ФВ ЛЖ <38% обладала чувствительностью 91,7% и специфичностью 71,4% в предсказании хорошего ответа на ПФ по данным 1ЮС-анализа (ДиС 0,839, p<0,05, рис. 3). Кроме того, хороший ответ на ПФ ассоциировался с полным исчезновением из крови специфического АНФ, в то время как у больных с плохим ответом на лечение он сохранялся.
Обсуждение
Следует отметить, что это первое исследование, совместившее в себе применение метода афереза в сочетании с ИСТ и в сопоставлении с группой сравнения у пациентов с воспалительной природой синдрома ДКМП. Несмотря на то что до сих пор более широко применялась при ДКМП иммунно-сорбция, в то время как ПФ был изучен в меньшем количестве работ, полученные нами данные были сопоставимы с результатами применения обоих методов афереза.
Так, в одном из опубликованных ранее исследований было показано достоверное увеличение ФВ ЛЖ и улучшение качества жизни по данным опросника качества жизни пациентов с ХСН, уменьшение размеров ЛЖ, снижение класса ХСН, причем эти эффекты сохранялись в течение года после выполнения ПФ [8].
В нашем исследовании структурно-функциональные показатели сердца (размеры камер, ФВ ЛЖ) достоверно улучшались и сохранялись на этом уровне в сроки до 25,8+6,0 мес. Нами также была оценена толерантность к физической нагрузке с использованием теста 6-минутной ходьбы, результаты которого достоверно улучшались после ПФ, что отражало улучшение качества жизни и класса ХСН.
Таблица 5. Сравнение различных параметров у пациентов с хорошим и плохим ответом на лечение
Параметр Основная группа Группа сравнения
есть ответ нет ответа р есть ответ нет ответа р
Пол (м/ж) 12/0 6/1 0,179 5/1 7/6 0,216
Возраст, годы 43 [35;5б] 48 [34;58] 0,902 50 [35;57] 46 [36;57] 0,966
ФК ХСН (^НД) 2 [2;3] 2 [1;3] 0,482 3 [2;3] 3 [2;3] 0,579
Наличие системных иммунных заболеваний, п (%) 3 (25,0%) 4 (57,1%) 0,161 2 (33,3%) 5(38,5%) 0,829
Наличие некомпактного миокарда, п (%) 2 (16,7%) 2 (28,6%) 0,539 0 2 (15,4%) 0,310
Связь с употреблением алкоголя, п (%) 3 (25,0%) 1 (14,3%) 0,581 0 2 (15,4%) 0,310
Острое начало, п (%) 4 (33,3%) 3 (42,9%) 0,678 5 (83,3%) 10 (76,9%) 1
Давность симптомов 16 [8;57] 53 [4;85] 0,482 4 [1;12,3] 18 [7,5;60] 0,017
Микроваскулярная ишемия (стенокардия), п (%) 2 (16,7%) 1 (14,3%) 0,891 2 (33,3%) 5 (38,5%) 0,829
Степень гипертензии 0 [0;1] 0 [0;2] 0,432 2,5 [0;3] 1 [0;2] 0,282
Фибриноген, г/л 3,3 [2,6;4,5] 3,9 [3,7;4,4] 0,299 4,5 [3;5,9] 3,4 [2,7;4,3] 0,240
СРБ, мг/л 0 [0;0,2] 0 [0;0] 0,562 0 [0;1,6] 0 [0;0] 0,441
Холестерин, моль/л 5,2 [4,3;5,8] 5,6 [4,6;6,5] 0,432 5,5 [4,8;6,1] 5,2 [4;6,5] 0,579
Триглицериды, г/л 1,5 [1,4;1,8] 2,1 [0,8;2,5] 0,340 2,9 [2,2;5,1] 1,7 [1,4;3,1] 0,029
Исходный специфический АНФ 1:40 [0;1:160] 1:80 [1:40;1:160] 0,299 0 [0;1:40] 0 [0;1:160] 0,282
Специфический АНФ в динамике 0 [0;1:40] 1:40 [0;1:80] 0,808 0 [0;0] 0 [0;1:80] 0,371
Геном парвовируса В в миокарде, п (% числа биопсий) 0 2 (66,7%) 0,4 0 1 (20%) 1
ДНК вируса Эпштейна-Барр в крови, п (% общего числа исследований) 1 (10%) 0 0,512 0 1 (14,3%) 1
Количество ЖЭ 500 [258;1032] 134 [30;388] 0,044 97 [36;937] 417 [57;5600] 0,412
Продолжительность 0Й5, мс 100 [96;120] 112 [92;160] 0,536 110 [90;135] 130 [110;140] 0,404
Отсроченное накопление (КТ), п (% общего числа исследований) 3 (33,3%) 0 0,364 2 (40%) 4 (57,1%) 0,558
КДР ЛЖ, см 6,6 [6,1;7] 6,4 [5,7;7] 0,592 6,2 [5,8;7,1] 6,5 [6;7,2] 0,521
ФВ ЛЖ, % 35 [25;37] 40 [37;43] 0,013 38 [28;42] 32 [27;37] 0,244
Объем ЛП, мл 98 [85;134] 83 [48;116] 0,328 99 [78;122] 90 [56;110] 0,383
Объем ПП, мл 79 [70;100] 65 [40;71] 0,023 74 [48;93] 56 [40;80] 0,263
Размер ПЖ, см 4 [4;4,2] 3,3[3,3;3,3] 0,071 3 [2,8;5,9] 2,8 [2,5;3,2] 0,221
Степень ТН 1 [1;1,5] 1[1;1] 0,123 0,5 [0;1] 0,5 [0;1] 0,966
Толщина МЖП, мм 10 [10;11] 10[9;11] 0,773 11 [8;12,5] 9 [8;11] 0,244
Схожие данные были получены в исследованиях с применением иммуносорбции, после выполнения которой отмечается улучшение функциональных показателей сердца, а также снижение 5-летней выживаемости и ежегодных экономических затрат у пациентов с ДКМП [4, 9, 10]. Стоит отметить, что ПФ - это существенно более дешевая процедура, не уступающая по эффективности иммунносорб-ции, несмотря на то что при этом из плазмы неселективно удаляются все циркулирующие антитела.
Значимым результатом работы стало достижение возможности достоверно более редкого назначения ИСТ и использования ее менее агрессивного режима у пациентов после ПФ по сравнению с группой сравнения абсолютно без потери клинической эффективности, что является одним из главных преимуществ применения ПФ. Уровень антикар-диальных антител при этом достоверно снижался лишь в группе пациентов после ПФ. В группе сравнения дозы ГК также были ниже общепринятых
в лечении миокардита (1 мг/кг), что было обусловлено наличием относительных противопоказаний к их применению, желанием избежать побочных эффектов высоких доз. Это может служить одним из объяснений (наряду с давностью миокардита, развитием необратимых структурных изменений и пр.) относительно невысокой конечной ФВ у пациентов группы сравнения. Применение ПФ позволило достичь лучшего результата при использовании еще более низких доз ГК. Осложнений ПФ не наблюдалось ни у одного пациента, что делает его более безопасным в сравнении с ГК и предпочтительным для пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями или противопоказаниями к назначению ГК.
В литературе есть данные о средней продолжительности эффекта ПФ после первого курса 8 мес и целесообразности выполнения повторных курсов по мере его утраты; однако результат повторных (второго и третьего курсов) оказался менее выраженным и продолжительным, чем первого [11]. В нашей работе повторные курсы афереза (гемосорбция, ПФ и снова гемосорбция) были предприняты лишь у одного пациента, причем именно у него, несмотря на стойкое снижение уровня антикардиальных антител, достичь клинического улучшения не удалось, ИСТ не назначалась, была выполнена трансплантация сердца; в то же время у остальных больных достигнутый после ПФ эффект (как лабораторный, так и клинический) сохранялся в течение всего срока наблюдения (>1 года), что делает целесообразным применение использованного нами подхода: сочетания ПФ с последующим (или фоновым) назначением относительно мягкой ИСТ.
Единичные работы были направлены на поиски предикторов хорошего ответа на аферез у пациентов с ДКМП. В одном из исследований иммуно-сорбции лишь 48% пациентов ответили на лечение (в нашем случае хороший ответ был получен у 63%, что было достоверно лучше, чем 32% позитивного ответа в группе сравнения): предикторами хорошего ответа оказались большая давность заболевания, исходно больший размер полости ЛЖ, более активное воспаление по данным ЭМБ (высокий уровень С03-клеток) и наличие генома более чем одного вируса в миокарде [10]. Предпринимаются также попытки определения более сложных предикторов хорошего ответа на аферез - в фундаментальной работе немецких авторов на основании анализа биоптатов миокарда после лечебного курса к ним отнесено снижение экспрессии генов для фактора роста соединительной ткани, фибро-нектина и коллагена I типа [12]. В нашем случае достоверными предикторами хорошего ответа на ПФ стали исходно больший размер полости ПЖ и меньшая ФВ ЛЖ как признаки более тяжелой дисфункции миокарда, в то время как исходно высокая иммунологическая активность миокардита и более
короткая длительность заболевания не характерны для пациентов, ответивших на лечение, вероятнее всего, по причине малой выборки.
Данные литературы подтверждают отчетливый эффект афереза именно у тяжелых больных: заметное возрастание ФВ при исходно стабильном его уровне на фоне стандартной кардиотропной терапии достигнуто в недавнем исследовании в результате проведения курса иммуносорбции с последующим внутривенным введением иммуноглобулина при выраженной систолической дисфункции (возрастание ФВ с 26 до 40%) [13]. Применение ПФ у 7 гемодинамически нестабильных детей позволило добиться возрастания ФВ с 24 до 30% уже через неделю после курса [14]. Можно предполагать, что в патогенезе выраженной дисфункции миокарда у больных с хорошим ответом на ПФ имели значение и иные, не изученные в нашем исследовании гуморальные факторы, удаление которых способствовало достижению клинического результата - другие виды антикардиальных антител с различными функциональными эффектами (например, аритмогенным, отрицательным инотроп-ным), медиаторы воспаления и пр. Исследования в этом направлении должны быть продолжены.
В завершение следует отметить, что настоящее исследование дает все основания рекомендовать ПФ как дополнительный эффективный и безопасный метод лечения тяжелой категории пациентов с синдромом ДКМП иммуновоспалительного генеза, во многих случаях позволяющий избегать назначения агрессивной ИСТ.
Заключение
ПФ является эффективным методом в комплексном лечении пациентов с ДКМП иммуновоспали-тельного генеза. Отмечено достоверное уменьшение размеров всех камер сердца, возрастание ФВ ЛЖ, которое сохранялось в течение всего срока наблюдения. Хороший клинический ответ (возрастание ФВ на >10%) достоверно чаще отмечался у пациентов основной группы в сравнении с группой сравнения (63 уб 32%, р<0,05). Предиктором хорошего ответа на ПФ были исходно более низкая ФВ ЛЖ и больший передне-задний размер ПЖ (р<0,05). ФВ ЛЖ <38% обладала 91,7% чувствительностью и 71,4% специфичностью в предсказании хорошего ответа на ПФ (ДиС 0,839, р<0,05). Размер ПЖ >3,7 см обладал 100% чувствительностью и специфичностью (р<0,05). Основным преимуществом применения ПФ стала достоверно более редкая необходимость назначения ГК по сравнению с группой сравнения (47,4 уб 89,5%, р<0,05) и в более низких дозах (8 [8;20] уб 16 [13;28],р=0,075).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Pinto Y.M., Elliott P.M., Arbustini E. et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 23. P. 18501858. doi: 10.1093/eurheartj/ehv727. Epub 2016 Jan 19.
2. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 33. P. 2636-2648, 2648a-2648d. doi: 10.1093/eurheartj/eht210. Epub 2013 Jul 3.
3. Shaboodien G., Maske C., Wainwright H. et al. Prevalence of myocarditis and cardiotropic virus infection in Africans with HIV-associated cardiomyopathy, idiopathic dilated cardiomyopathy and heart transplant recipients: a pilot study: cardiovascular topic // Cardiovasc. J. Afr. 2013. Vol. 24, N 6. P. 218-223.
4. Schwartz J., Winters J.L., Padmanabhan A. et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue // J. Clin. Apheresis. 2013. Vol. 28, N 3. P. 145-284. doi: 10.1002/jca. 21276.
5. Winters J.L. Apheresis in the treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy // J. Clin. Apheresis. 2012. Vol. 27, N 6. P. 312-319. doi: 10.1002/jca.21245. Epub 2012 Jul 19.
6. Ameling S., Herda L.R., Hammer E. et al. Myocardial gene expression profiles and cardiodepressant autoantibodies predict response of patients with dilated cardiomyopathy to immunoadsorption therapy // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 666-675. doi: 10.1093/eurheartj/ ehs330.
7. Благова О.В., Осипова Ю.В., Недоступ А.В. и др. Клинические, лабораторные и инструментальные критерии миокардита, установленные в сопоставлении
с биопсийным исследованием миокарда (алгоритм не-инвазивной диагностики) // Тер. арх. 2017. Т. 89, № 9. С. 30-40.
8. Torre-Amione G., Orrego C.M., Khalil N. et al. Therapeutic plasma exchange a potential strategy for patients with advanced heart failure // J. Clin. Apheresis. 2010. Vol. 25. P. 323-330.
9. Hessel F.P., Wegner C., Muller J., Glaveris C. et al. Economic evaluation and survival analysis of immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur. J. Health Econ. 2004. Vol. 5. P. 58-63.
10. Ohlow M.A., Brunelli M., Schreiber M. et al. Therapeutic effect of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in patients with dilated cardiomyopathy: results from the observational prospective Bad Berka Registry // J. Cardiol. 2017. Vol. 69, N 2. P. 409-416. doi: 10.1016/j.jjcc.2016.07.014. Epub 2016 Nov 24.
11. Koizumi K., Hoshiai M., Toda T. et al. Outcomes of plasma exchange for severe dilated cardiomyopathy in children // Heart Vessels. 2017. Vol. 32, N 1. P. 61-67. doi: 10.1007/s00380-016-0830-1.
12. Ameling S., Bhardwaj G., Hammer E. et al. Changes of myocardial gene expression and protein composition in patients with dilated cardiomyopathy after immunoadsorption with subsequent immunoglobulin substitution // Basic Res. Cardiol. 2016. Vol. 111, N 5. P. 53. doi: 10.1007/s00395-016-0569-y. Epub 2016 Jul 13.
13. Weinmann K., Werner J., Rottbauer W. et al. Immunoadsorption therapy additional to standard medical treatment leads to significant improvement of left ventricular function in postinflammatory cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38, suppl. P. 542.
14. Moriguchi T., Koizumi K., Matsuda K., Harii N. et al. Plasma exchange for the patients with dilated cardiomyopathy in children is safe and effective in improving both cardiac function and daily activities // J. Artif. Organs. 2017. Vol. 20, N 3. P. 236-243. doi: 10.1007/ s10047-017-0956-7.
References
1. Pinto Y.M., Elliott P.M., Arbustini E., et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J. 2016; 37 (23): 1850-8. doi: 10.1093/eurheartj/ ehv727. Epub 2016 Jan 19.
2. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on
Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013; 34 (33): 2636-48, 2648a-8d. doi: 10.1093/eurheartj/ eht210. Epub 2013 Jul 3.
3. Shaboodien G., Maske C., Wainwright H., et al. Prevalence of myocarditis and cardiotropic virus infection in Africans with HIV-associated cardiomyopathy, idiopathic dilated cardiomyopathy and heart transplant recipients: a pilot study: cardiovascular topic. Cardiovasc J Afr. 2013; 24 (6): 218-23.
4. Schwartz J., Winters J.L., Padmanabhan A., et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical
practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apheresis. 2013; 28 (3): 145-284. doi: 10.1002/jca.21276.
5. Winters J.L. Apheresis in the treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Apheresis. 2012; 27 (6): 312-9. doi: 10.1002/jca.21245. Epub 2012 Jul 19.
6. Ameling S., Herda L.R., Hammer E., et al. Myocardial gene expression profiles and cardiodepressant autoantibodies predict response of patients with dilated cardiomyopathy to immunoadsorption therapy. Eur Heart J. 2013; 34: 666-75. doi: 10.1093/eurheartj/ ehs330.
7. Blagova O.V., Osipova Yu.V., Nedostup A.V., et al. Clinical, laboratory and instrumental criteria for myocarditis, established in comparison with myocardial biopsy: a non-invasive diagnostic algorithm. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2017; 89 (9): 30-40. doi: 10.17116/terarkh201789930-40. (in Russian)
8. Torre-Amione G., Orrego C.M., Khalil N., et al. Therapeutic plasma exchange a potential strategy for patients with advanced heart failure. J Clin Apheresis. 2010; 25: 323-30.
9. Hessel F.P., Wegner C., Muller J., Glaveris C., et al. Economic evaluation and survival analysis of im-munoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Health Econ. 2004; 5: 58-63.
10. Ohlow M.A., Brunelli M., Schreiber M., et al. Therapeutic effect of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in patients with dilated cardiomyopathy: results from the observational prospective Bad Berka Registry. J Cardiol. 2017; 69 (2): 409-16. doi: 10.1016/j.jjcc.2016.07.014. Epub 2016 Nov 24.
11. Koizumi K., Hoshiai M., Toda T., et al. Outcomes of plasma exchange for severe dilated cardiomyopathy in children. Heart Vessels. 2017; 32 (1): 61-7. doi: 10.1007/s00380-016- 0830-1.
12. Ameling S., Bhardwaj G., Hammer E., et al. Changes of myocardial gene expression and protein composition in patients with dilated cardiomyopathy after immunoadsorption with subsequent immunoglobulin substitution. Basic Res Cardiol. 2016; 111 (5): 53. doi: 10.1007/s00395-016-0569-y. Epub 2016 Jul 13.
13. Weinmann K., Werner J., Rottbauer W., et al. Immunoadsorption therapy additional to standard medical treatment leads to significant improvement of left ventricular function in postinflammatory cardiomyopathy. Eur Heart J. 2017; 38 (suppl): 542.
14. Moriguchi T., Koizumi K., Matsuda K., Harii N., et al. Plasma exchange for the patients with dilated cardiomyopathy in children is safe and effective in improving both cardiac function and daily activities. J Artif Organs. 2017; 20 (3): 236-43. doi: 10.1007/s10047-017-0956-7.
