Эффективность и переносимость монотерапии лерканидипином у пожилых больных с изолированной систолической гипертонией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПО СТРАНИЦАМ ЗАРУБЕЖНОЙ ПЕЧАТИ

УДК 615.225: 616.12-008.331

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ МОНОТЕРАПИИ ЛЕРКАНИДИПИНОМ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С ИЗОЛИРОВАННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

M. Барбагалло, Г. Барбагалло Сангиорги

Институт терапии и гериатрии, Университет Палермо, Палермо, Италии

Печатается по материалам статьи M. Barbagallo and G. Barbagallo Sangiorgi «Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy patients with isolated systolic hypertension». Aging Clin. Exp. Res. 2000.Vol.1. P. 375-379.

Эффективность и переносимость лерканидипина, назначаемого в виде монотерапии один раз в сутки, изучали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при лечении 83 пожилых больных с изолированной систолической гипертонией (ИСГ). Все больные были старше 60 лет, их средний возраст составлял 66,7 ± 5,4 года. ИСГ определяли по уровню систолического АД > 160 мм и диастолического АД < 95 мм рт. ст. После периода «отмывания» и приёма плацебо больные были рандо-мизированы в группы, получавшие плацебо и лерканидипин (10 мг один раз в сутки) в течение 4 недель. При недостаточной эффективности лерканидипина дозу препарата увеличивали до 20 мг (один раз в сутки), и лечение продолжали ещё 4 недели. В конце исследования в группе больных, получавших лерканидипин, выявлено более значительное снижение систолического АД (—32,4 мм рт. ст.), чем при назначении плацебо (—9,6 мм рт. ст.). Диастолическое АД снижалось в меньшей степени, но достоверно только в группе больных, получавших лерканидипин. В конце периода лечения у 23 из 37 больных (62%), получавших лерканидипин, отмечалась нормализация АД. Ни в одной группе обследованных не наблюдалось изменения частоты сердечных сокращений, появления эпизодов ортостатичес-кой гипотонии, клинически значимых изменений ЭКГ или лабораторных показателей. Лечение лерканидипином было приостановлено у 1 пациента из-за возникшей боли в эпигастрии. Полученные данные указывают на высокую эффективность лерканидипина, назначаемого в виде монотерапии один раз в сутки, в снижении повышенного систолического АД у пожилых пациентов и его хорошую переносимость.

ВВЕДЕНИЕ

Значение антигипертензивной терапии для пожилых больных хорошо известно [1-3]. Изолированная систолическая гипертония (ИСГ) у них — частая находка, и её распространённость увеличивается с возрастом, достигая 25% у больных старше 90 лет [1].

В эпидемиологических исследованиях было показано увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности среди больных с ИСГ [4—6]. При этом ИСГ — главный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у пожилых пациентов [7]. Эффективная антигипертензивная терапия у пожилых пациентов с ИСГ приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, таких, как нефатальный инсульт и инфаркт миокарда [1]. Благоприятный эффект лечения ИСГ у пожилых пациентов доказан для всех возрастных групп и при любом уровне АД [1].

При использовании комбинированной терапии для лечения пожилых пациентов иногда наблюдаются побочные эффекты, причём чаще, чем при лечении молодых пациентов. Пожилым часто назначают ошибочно высокие дозы препаратов [8]. Лерканидипин — новый длительно действующий кальциевый антагонист группы дигидропиридина, характеризующийся высокой сосудистой селективностью и постепенным началом антигипертензивного действия. При этом не наблюдается отрицательного инотропного эффекта или иных побочных действий при наличии достаточно выраженного гипотензивного действия [9]. Поэтому лерканидипин может быть подходящим средством для лечения систолической артериальной гипертонии у пожилых пациентов.

В данном исследовании определяли эффективность и переносимость лерканидипина, используемого в виде монотерапии и назначаемого в дозе 10 мг один раз в сутки при лечении пожилых больных с ИСГ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В данное исследование, проводимое амбулатор-но в 5 центрах Внутренней Медицины, Кардиологии и Гериатрии (см. приложение), последовательно включали 83 больных старше 60 лет с ИСГ. Исследование было двойным слепым рандомизированным и плацебо-контролируемым. ИСГ определяли по уровню систолического АД > 160 и диастоличес-

кого АД < 95 мм рт. ст. [10]. АД измеряли во время двух отдельных посещений до включения пациентов в исследование. Показатели получали при нескольких измерениях АД (по меньшей мере 2 раза). При этом учитывали средние показатели. АД измеряли в горизонтальном положении, пациента на спине (в течение 3 мин), а также в вертикальном положении (через 2 мин после перехода из горизонтального положения в вертикальное).

Критериями исключения из исследования были: вторичная артериальная гипертония, сопутствующая стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда и другие клинически значимые заболевания сердца и иных органов, такие, как высокая артериальная гипертензия с уровнем систолического АД выше 220 мм рт. ст., ортостатическая гипотония (определяемая как снижение систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. в ортостазе). В исследование не включались больные, получавшие другие антигипертензивные препараты, дигоксин или циметидин.

Возникновение возможной ортостатической гипотонии определяли при каждом визите в течение всего периода наблюдения путём измерения АД в положении сидя и через 2 мин после вставания. В период набора пациентов и в течение всего периода наблюдения больные не жаловались на трудности при ходьбе, астеническое состояние или головокружение.

Исследование проводилось в соответствии с Рекомендациями Образцовой клинической помощи и было поддержано местным Этическим комитетом. Все больные, включенные в исследование, подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Протокол исследования

После недельного периода «отмывания» и 3-не-дельного периода приёма плацебо все больные были рандомизированы в группы для 8-недельного лечения. Одной группе больных назначали плацебо, другой — лерканидипин в дозе 10 мг один раз в сутки. Через 4 недели лечения дозу лерканидипина удваивали до 20 мг один раз в сутки в случае недостаточного снижения АД (9 больных). Положительным ответом на лечение считали снижение систолического АД > 20 мм рт. ст., а также нормализацию систолического АД (< 140 мм рт. ст.).

Конечные точки исследования

Эффективность лерканидипина оценивали по результатам сравнения систолического АД, измеряемого в конце периода включения в исследования, с АД через 4 и 8 недель лечения препаратом. В это же время сравнивали показатели АД в группе па-

циентов, лечившихся лерканидииииом и принимавших плацебо. Аналогичным образом сравнивали показатели диастолического АД и число сердечных сокращений. В конце 4-недельного и 8-недельного периодов лечения определяли количество больных, положительно отреагировавших на лечение, и количество больных с нормализованным АД в обеих группах. Полученные показатели сравнивали между собой.

Переносимость лечения определяли по изменению частоты сердечных сокращений, изменениям ЭКГ и данных лабораторного обследования в течение 8-недельного периода лечения. Частота побочных эффектов оценивалась в обеих группах.

Статистический анализ

Результаты выражали в показателях средней величины ±SD. Критерий t Стъюдента для однородных параметров (возраст, масса тела, рост) и показатель х для пола использовали для сравнения показателей обеих групп при включении пациентов в исследование. Величины АД и числа сердечных сокращений анализировали с использованием метода для повторяющихся измерений (ANOVA). Значимость различий определяли с помощью метода Scheffe и критерия t Стъюдента, адаптированного для программы ANOVA. Число больных, положительно ответивших на лечение и нормализовавших АД, оценивали с помощью метода Fisher. Так как нормативные показатели различных лабораторий отличались друг от друга, лабораторные показатели оценивали по числу пациентов с отклонением показателей от нормы с использованием метода McNemar.

Примечание. Показатели представлены как: средняя ± 8Б. р — показатель достоверности различий между двумя группами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В табл. 1 представлены клинические и лабораторные показатели больных при включении в исследование. Не обнаружено различий по возрасту, полу, массе тела и росту между больными обеих групп. 8 больных, получавших плацебо, и 5 больных, получавших лерканидипин, не закончили исследование. Большинство больных, выбывших из исследования, жили за городом и не посетили врача с контрольным визитом. Как будет сказано далее, только 3 человека (2 — из группы плацебо и 1 — из группы лерканидипи-на) были исключены из исследования из-за побочных эффектов.

Причины для исключения из исследования были следующие.

В группе плацебо 2 больных были исключены из-за побочных эффектов (у 1 — головная боль и у 1 — периферические отёки); 1 больной исключён из исследования из-за неэффективности лечения (появление гипертонических кризов); 1 исключён из-за несоблюдения режима приёма препаратов; и 4 больных добровольно прекратили исследование.

В группе лерканидипина. При использовании 10 мг 1 больной исключён из исследования из-за побочного действия — появление эпигаст-ральной боли. При использовании 20 мг 2 больных добровольно прекратили исследование. 1 пациент не пришёл на очередное обследование, так как в это время находился в другом городе. 1 переехал в другой город в период исследования.

Эффективность

Данные, полученные после статистической обработки результатов обследования 70 больных, закончивших исследование, представлены в табл. 2. Показатели систолического, диасто-лического АД и частоты сердечных сокращений были одинаковыми исходно и в конце приема плацебо (до рандомизации) в обеих группах. Лечение лерканидипином приводило к существенному снижению АД в конце 4-недельного периода приема и к дальнейшему снижению АД в конце 8-недельного периода приема по сравнению с исходным уровнем.

При этом снижение систолического АД под действием лерканидипина было существенно более выраженным, чем под действием плацебо за то же время.

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в две группы лечения

Показатели Плацебо, n Лерканидипин, n Р

Пол (м, ж) 17:24 21:21 0.430

Возраст (годы) 66,8 ± 5,5 66,6 ± 5,3 0,860

Рост (см) 167,1 ± 9,1 168,8 ± 7,0 0,340

Масса тела (кг) 63,4 ± 7,6 65,9 ± 6.9 0,134

ИМТ (кг/м2) 22,7 ± 2,4 23,1 ± 2,4 0,440

Остаточный 36,81 ± 6,5 36,99 ± 8,6 0,913

азот (мг/дл)

Общий холес- 196,27 ± 40,2 199,83 ± 49,9 0,721

терин (мг/дл)

Креатинин 0,80 ± 0,3 0,77 ± 0,2 0,575

(мг/дл)

Глюкоза (мг/дл) 96,78 ± 17,1 99,86 ± 34.4 0,608

Таблица 2

Гемодинамические эффекты лечения лерканидипином

Показатели До лечения После лечения

4 недели 8 недель

САД (мм рт. ст.) Лерканидипин/плацебо р 172,6 + 5,6 146,5 ± 8,4* 140,2 ± 8,7*

172,4 ± 6,3 N8 166,2 + 9,5* <0,001 162,8 + 9,7* <0,001

ДАД (мм рт. ст.) Лерканидипин/плацебо р 87,1 + 5,9 83,1 + 5,3* 81,1 + 4,4*

87,1 + 6:3 N8 86,7 + 6,4 <0,001 86,6 + 5,9 <0,001

ЧСС (ударов в мин) Лерканидипин/плацебо р 71,6 + 5,4 72,5 ± 5,6 72,0 ± 5,2

73,0 + 7,0 N8 72,1 + 6,6 N8 73,2 + 6,6 N8

Примечание. Показатели представлены как: средняя ± 8Б систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) до лечения и через 4 и 8 недель после приема плацебо (33 больных) и лерканидипина в дозе 10—20 мг один раз в день (37 больных).

* — достоверность различий показателей с исходным уровнем (<0,001). р — показатель достоверности различий между двумя группами. N8 — статистически незначимые различия.

Диастолическое АД снижалось только в группе больных, получавших лерканидипин. У больных, получавших плацебо, диастолическое АД существенно не изменялось.

Через 4 и 8 недель лечения систолическое АД в группе больных, получавших лерканидипин,

100-,

и

Ш

50-

Шеек 4 р < 0,001

Шеек 8 р < 0,001

100-

^ 50-

р < 0,001

-

р < 0,001

Рис. 1. Процент больных, ответивших на приём 10 мг лерканидипина один раз в день (□) или плацебо (■) после 4 недель и 8 недель лечения; и процент больных с нормализованными цифрами АД при приёме плацебо или при приёме 10 мг леркани-дипина один раз в день (4 недели) или при приёме 10—20 мг лерканидипина один раз в день (8 недель); р — показатель достоверности различий между двумя группами

было существенно ниже, чем в группе больных, получавших плацебо.

Частота сердечных сокращений в обеих группах существенно не изменялась на протяжении всего периода лечения.

Число больных, положительно ответивших на лечение лерканидипином, и число больных с нормализованными цифрами АД было существенно выше, чем при приёме плацебо (рис. 1). В конце периода лечения ни у одного больного, получавших плацебо, не наблюдалось нормализации цифр АД (САД < 140 мм рт. ст.). Среди получавших лерканидипин нормализация АД наблюдалась у 27 из 30 больных, получавших лерканидипин в дозе 10 мг один раз в день и у 2 из 7, получавших 20 мг один раз в день.

Переносимость

Лечение лерканидипином не вызывало тахикардии — частота сердечных сокращений не увеличивалась ни у одного пациента (см. табл. 2). Ортостатическая гипотензия не наблюдалась ни у одного больного ни в каких условиях; показатели среднего АД в положении лёжа не отличались от показателей давления через 2 мин после вставания (рис. 2).

При включении в исследование наиболее часто встречаемыми изменениями лабораторных показателей были повышение уровня холестерина (на 31% в обеих группах) и глюкозы (на 23 и 19% среди больных, получавших плацебо и лерканидипин, соответственно). Процент больных с изменениями лабораторных показателей

Lercanidipine 200

160-

1ES

Л 120-

СО

8040-

Placebo 200 п

160Л 120-

CÛ

8040-

Before After treatment

treatment Week 4 Week 8

N = 42 N = 42 N = 37

Una

N = 41

N = 40 N = 38

МШ

Рис. 2. Показатели систолического и диастоличес-кого АД, измеренные в положении лёжа (□) и через 2 мин после перехода в вертикальное положение (■), у больных, принимавших 20 мг леркани-дипина 1 раз в сутки (вверху) или плацебо (внизу)

выше нормальных был одинаковым в обеих группах. При этом на фоне лечения наблюдалась тенденция к нормализации этих показателей в обеих группах. В частности, ни у одного больного не наблюдалось нарушения толерантности к глюкозе или гипергликемии в течение всего периода исследования.

У больных с повышенным уровнем глюкозы плазмы при включении в исследование наблюдалось либо снижение, либо нормализация уровня глюкозы в конце исследования.

Исходно незначительные изменения ЭКГ наблюдались у 1 больного, получавшего плацебо, и у 3 больных, получавших лерканидипин. В конце исследования не выявили каких-либо дополнительных изменений ЭКГ. Побочные эффекты лечения наблюдались в обеих группах. У 3 больных, получавших плацебо (у 1 — головная боль, у 1 — периферические отёки и у 1 — отрицательные зубцы Т в отведениях V4, V5 и V6), у 2 больных, получавших лерканидипин в дозе 10 мг один раз в сутки (у 1 — боль в эпи-гастральной области и у 1 — периферические

отёки) и у 1 больного, получавшего лерканиди-пин в дозе 20 мг один раз в сутки (увеличение уровня Ygt). Исследование было досрочно прекращено у 2 больных, получавших плацебо (из-за головной боли и отёков), и у 1 больного, получавшего лерканидипин в дозе 10 мг один раз в сутки (из-за боли в эпигастральной области).

Результаты выполненного исследования показали, что лерканидипин, назначаемый один раз в сутки, снижает повышенное систолическое артериальное давление у пожилых пациентов. Действительно снижение систолического АД при лечении лерканидипином было более выраженным, чем при приёме плацебо. Кроме того, при лечении лерканидипином наблюдалось небольшое, но достоверное снижение уровня диастолического АД. Этого не наблюдалось при приёме плацебо.

У большинства больных антигипертензивный эффект лерканидипина наблюдался через 4 недели лечения лерканидипином в дозе 10 мг один раз в сутки. При этом у половины пациентов АД было нормализовано. Лишь некоторым больным, у которых не наблюдалось достаточного снижения АД, потребовалось увеличение суточной дозы лерканидипина до 20 мг. В конце лечения лерканидипином более чем у 60% больных наблюдалась нормализация АД. При этом в группе больных, получавших плацебо, не наблюдалось достаточного снижения АД или его нормализации.

Во время лечения лерканидипином не отмечалось существенного изменения частоты сердечных сокращений. Несмотря на пожилой возраст, не наблюдалось эпизодов ортостатической гипотонии.

Эти данные указывают, что при лечении лер-канидипином не наблюдается компенсаторной активации симпатической нервной системы или активации иных вазоактивных веществ. В этом непродолжительном исследовании частота побочных эффектов лерканидипина была низкой и сопоставима с частотой побочных эффектов при приёме плацебо. При этом не выявили каких-либо существенных изменений ЭКГ или лабораторных показателей. Эти данные подтверждают ранее полученные результаты при лечении молодых пациентов [11,12] и указывают, что лерканидипин хорошо переносится пожилыми пациентами. Лишь в одном случае пришлось отменить препарат из-за появления побочного эф-

фекта (эпигастральной боли). Хороший антиги-пертензивный эффект достигался при проведении монотерапии и приёме препарата один раз в день. Однократный приём препарата улучшает соблюдение режима лечения, особенно в пожилом возрасте.

Потенциальными недостатками исследования можно считать его относительную непродолжительность и включение небольшого количества больных. Тем не менее полученные данные указывают, что лерканидипин — новый длительнодействующий блокатор кальциевых каналов — эффективно снижает повышенное систолическое АД у пожилых больных. Хорошая переносимость препарата и отсутствие ор-тостатической гипотензии при его приёме указывают на его безопасность при лечении систолической артериальной гипертензии у пожилых больных.

Приложение

Участники исследования и медицинские центры

1. M. Barbagallo, Г. Barbagallo Sangiorgi, Is-tituto di Medicina Interna e Geriatria, Universita di Palermo;

2. R. Di Leo, 16 Divisione Medica, Ospedale di Sciacca (AG);

3. A. Lopizzo, Servizio di Cardioreumatologia, Centro Studi Ipertensione, Ospedale S. Carlo, Potenza;

4. G. Pucciarelli, Divisione di Cardiologia, Ospedale Elena D'Ao-sta, Napoli;

5. D. Policiochio, Divisione di Geriatria, Ospedale Civile, Monteforte Irpino (AV).

ЛИТЕРАТУРА

1. SHEP Cooperative Research Group: Prevention of

stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension // JAMA. 1991.

Vol. 265. P. 3255-3264.

2. Dahlof B., Lindholm L.H., Hansson L., Schersten B.,

Ekbom T., Nester P.O. Morbidity and mortality in the

Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension) // Lancet. 1991. Vol. 338. P. 12811285.

3. MRC Working Party: Medical Research Council Trial of treatment of hypertension in older adults: principal results // BMJ. 1992. Vol. 304. P. 405-412.

4. Garland C, Barrett-Connor E., Suarez L., Criqui M.M. Isolated systolic hypertension and mortality after age 60 years // Amer. J. Epidemiol. 1983. Vol. 118. P. 365376.

5. Amery A., Birkenhager W., Brixko R., Bulpitt C., Clement D., Deruyttere M., De Schaepdryver A., Dol-lery C., Fagard R., Forette F., Forte J., Hamdy R., Henry J.F., Joossens J.V., Leonetti G., Lund-Johansen P., O'Malley K., Petrie J.C., Strasser T., Tuomilehto J., Williams B. Efficacy of antihypertensive drug treatment according.to age, sex; blood pressure, and previous cardibvascular disease in patients over age 60 // Lancet. 1986. Vol. 2. P. 589-592.

6. Rutan G.H., Kuller L.H., Neaton J.D., Wentworth D.N., Mc Donald R.H., Smith W.M. Mortality associated with diastolic hypertension and isolated systolic hypertension among men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Circulation. 1988. Vol. 77. P. 504-514.

7. Morgeristen N., Byyny R.L. Epidemiology of hypertension in the elderly // Drugs. Agins. 1992. Vol. 2. P. 222-242.

8. Williamson J., Chopin J.M. Adverse reactions to prescribed drugs in the elderly: A multicenter investigation // Age and Ageing.1980. Vol. 9: P. 73-80.

9. Cafiero M., Giasi M.: Long-term (12 months) treatment with Iercanidipine in patients with mild to moderate tension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. 29 (Suppl, 2): S. 46-50.

10. Amery A., Birkenhager W., Bulpitt,C.J., Clement D., De Leeuw P., Dollery C.T., Fagard,R., Fletcher A., Forrete F., Leonetti G., O'Brian E.T., O'Malley K., Rodicio J.L. Roserffeld J., Staessen J., Strasser T., Ter-zoli H.L. Thijs L., Tuomilehto J., Webster J. Syst-Eur. A multicentre trial on the treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: Objectives, protocol, and organization // Aging Clin. Exp. Res. 1991. Vol. 3. P. 287-302.

11. Circo A.: Active dose finding for Iercanidipine in a dou-bl-blind placebo-controlled design in patients with mild to moderate hypertension // J. Cardiovasc. Phdrma-col.1997. Vol. 29 (Suppl. 2). S. 21-25.

12. Barbagallo Sangiorgi G., PutignanoE., Calcara I., Bar-bagalloM.: Efficacy and tdlerabilit of lercariidipine vs captopril in pationts with mild to moderate hypertension in a double-blind controlled study. J. Cardiovasc. Phar-macol.1997. Vol. 29 (Suppl. 2). S. 36-39.

Поступила 09.07.2010