CC BY
120
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛЕРКАНИДИПИНА У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГКОЙ И УМЕРЕННОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ (ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
M.A. Nina1, R. Magliocca1, A. Malliani2*
1 Medical Department, Recordati S.p.A., Milan, Italy
2II Internal Medicine Department, L. Sacco Hospital, University of Milan. Via G.B.Grassi 74, 20100 Milan, Italy
Комментарий редакции. Представляем вашему вниманию расширенный реферат по материалам статьи M.A. Ninci, R. Magliocca, A. Malliani "Efficacy and Tolerability of Lercanidipine in Elderly Patients with Mild to Moderate Hypertension in a Placebo-Controlled, Double-Blind Study". Journal of Cardiovascular Pharmacology 1997;29(Suppl. 2):S40-S44.
Блокаторы кальциевых каналов широко применяются в клинической практике уже более четверти века. При лечении артериальной гипертонии они входят в число основных классов антигипертензивных препаратов. Появление новых представителей антагонистов кальция всегда привлекает к себе интерес со стороны особенностей их фармакодинамики, фармакокинетики, терапевтической эффективности и переносимости, отличающих их от других представителей данного класса. То же самое можно сказать и в отношении представителя последнего поколения антагонистов кальция лерканидипина, которому посвящен данный материал. По химической структуре лерканидипин относится к дигидропиридино-вым блокаторам кальциевых каналов, но отличается от них более высокой селективностью к медленным кальциевым каналам гладкомышечных клеток сосудов. Основными причинами публикации расширенного реферата данной статьи являются относительно недавний вывод молекулы лерканидипина на российский рынок, отсутствие российских исследований данного препарата и небольшой опыт его практического применения. Качественный дизайн исследования (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности лерканидипина у пожилых пациентов с артериальной гипертонией) и адекватный анализ его результатов подкрепляют актуальность представленного материала.
Эффективность и переносимость лерканидипина у пожилых пациентов с легкой и умеренной гипертонией (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование)
M.A. Ninci1, R. Magliocca1, A. Malliani2*
1 Medical Department, Recordati S.p.A., Milan, Italy
2II Internal Medicine Department, L. Sacco Hospital, University of Milan, Italy. Via G.B.Grassi 74, 20100 Milan, Italy
Цель. Оценить эффективность лерканидипина (антагониста кальция из группы дигидропиридинов) у пожилых больных артериальной гипертонией (АГ).
Материал и методы. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включены 144 больных в возрасте 60-85 лет, разделенных на группы, получавших лерканидипин в дозе 10 мг или плацебо в течение 4 нед. При недостаточной антигипертензивной эффективности исходную дозу лерканидипина увеличивали (вплоть до 30 мг один раз/день в течение 12 нед).
Результаты. Диастолическое артериальное давление (АД) под действием лерканидипина в дозе 10 мг снижалось в большей степени (-10,3 мм рт.ст.), чем под действием плацебо (-6,1 мм рт.ст.; p<0,05). Доля больных, положительно ответивших на прием лерканидипина, также была выше, чем при приеме плацебо (59,1% и 37,8 %, соответственно; p<0,05). При увеличении дозы препарата до 20 мг доля больных, положительно ответивших на лечение, возросла до 69,4%; увеличение дозы до 30 мг потребовалось лишь небольшому числу пациентов. Частота сердечных сокращений и лабораторные показатели на фоне лечения не менялись. Процент больных с побочными эффектами был одинаковым в обеих группах.
Заключение. Прием лерканидипина один раз в день значительно снижает АД у пожилых пациентов с легкой и умеренной АГ Эффект сохраняется в течение 24 ч и не сопровождается рефлекторной тахикардией. Препарат хорошо переносится и, учитывая его фармакологические и фармакодинамические особенности, может быть рекомендован, особенно пожилым пациентам.
Ключевые слова: дигидропиридиновые антагонисты кальция, лерканидипин, артериальная гипертония, пожилые больные.
РФК 2011;7(3):387-390
*Corresponding author (Автор, ответственный за переписку)
Сердечно-сосудистые заболевания широко распространены в пожилом возрасте; среди них наиболее часто встречается артериальная гипертония (22%) [1]. У пожилых пациентов артериальная гипертония (АГ) прямо связана с летальностью, увеличивая ее в 3-4 раза [2,3]. Однако лечение АГ у пожилых пациентов, уменьшая частоту сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [4-8], тем не менее, не всегда существенно снижает летальность [5,6]. Некоторые авторы [7] не выявили благоприятного влияния лечения АГ на частоту возникновения инфаркта миокарда. Возможно, это связано с применением в большинстве таких исследований диуретиков и/или бета-адреноблокаторов, т.е. препаратов, неблагоприятно влияющих на липидный и углеводный обмен [9]. Антагонисты кальция (АК) не только лишены негативного влияния на липидный обмен, но и могут замедлять прогрессирование атеросклероза [10,11]. Поэтому они более эффективно снижают риск ССО, связанных с высоким АД. Однако АК (в частности производные дигидропиридинов), обладая сосудорасширяющим действием, могут вызывать рефлекторную тахикардию. Так как это само по себе может иметь не-
благоприятные последствия, в последние годы разработаны новые АК, не вызывающие значимой рефлекторной активации симпатической нервной системы [1 2].
Лерканидипин - новый длительно действующий АК из группы дигидропиридинов - обладает высокой сосудистой селективностью; фармакологические исследования продемонстрировали его медленный и постепенно нарастающий антигипертензивный эффект без отрицательного инотропного действия [13]. Мы исследовали эффективность и переносимость лерканидипина у пожилых пациентов с легкой и умеренной АГ
Пациенты и методы
В рандомизированном двойном слепом плацебо-конт-ролируемом исследовании участвовали 11 итальянских медицинских центров. Протокол исследования одобрен местными этическими комитетами, все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
В исследование были включены 144 пожилых пациента в возрасте 68,4±6,1 лет с легкой и умеренной АГ [предва-
Таблица 1. Схема назначения препаратов
Период отбора(недели) 2 3 Период двойного слепого лечения (недели) 1-4 5-8 9-12 13-16
Группа 1 "Отмывание" Назначение плацебо Плацебо Плацебо Плацебо Плацебо
10 мг 10 мг, 20 мг 10 мг, 20 мг, 30 мг
Группа 2 "Отмывание" Назначение плацебо Лерканидипин Лерканидипин Лерканидипин Лерканидипин
10 мг 10 мг, 20 мг 10 мг, 20, 30 мг 10 мг, 20, 30 мг
рительно измеренный дважды (в положении лёжа) уровень диастолического АД (ДАД) колебался от 95 до 115 мм рт.ст.]. Критериями исключения из исследования были сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность (уровень креатинина>2 мг%), поражения печени или метаболические нарушения (включая ожирение и сахарный диабет).
Протокол исследования
Пациентам, которые ранее получали антигипертензивную терапию, лекарственные препараты отменяли за 2 нед до начала исследования. После трёхнедельного периода приёма плацебо больные были рандомизированы в группы (в соотношении 2:1 для приёма лерканидипина и плацебо), которым в течение 16 нед назначали лерканидипин по 10 мг один раз в день или плацебо (назначения проводились двойным слепым методом). При необходимости (недостаточное снижение АД) через каждые 4 нед дозу лерканидипина увеличивали вплоть до 30 мг/сут (табл. 1).
Конечные точки исследования
Эффективность лерканидипина сравнивали с таковой плацебо по изменению АД, которое измеряли через 24±2 часа после приёма препарата в конце первого 4-недельного периода исследования. Оценивали также процент больных, положительно отвечавших на лечение (снижение, по меньшей мере, на 10 мм рт.ст.), и отдельно тех, у кого ДАД нормализовалось (<90 мм рт.ст.). Регистрировали также изменения АД на высоте действия препарата (через 4-5 ч после приёма) и через 24 ч после его приёма. Изменения АД оценивали в конце каждого 4-недельного периода лечения. АД измеряли после 10-минутного отдыха пациента в положении сидя, рассчитывая среднюю величину двух измерений, выполненных с интервалом в 3 мин.
Переносимость препарата оценивали по изменению частоты сердечных сокращений (ЧСС), ЭКГ и лабораторных показателей, которые определяли исходно и через 4 и 16 нед лечения. Побочные эффекты и их связь с лечением оценивали в обеих группах при каждом визите.
Статистические методы
Результаты представлены в виде средних величин (М)±SD.
Для определения достоверности различий возраста, веса и роста больных двух групп использовали критерий ^Сгьюдента для непарных величин. Показатель х2 был использован для определения достоверности различий полового состава
Таблица 2. Общая характеристика больных обеих групп, леченных на начальном этапе лерканидипином в дозе 10 мг один раз в день или плацебо
Параметр Плацебо (п=48) Лерканидипин 10 мг (=96) Р
Пол (м/ж) 23/25 54/42 0,443
Возраст (лет) 69,2±6,1 68,0±6,2 0,267
Рост (см) 162,6±8,4 163,8±,2 0,432
Вес(кг) 65,9±9,6 68,0±8,9 0,186
больных исследованных групп. Дисперсионный анализ переменных (ANOVA) для повторяющихся измерений использовали при обработке показателей ДАД, систолического АД (САД) и ЧСС. Сравнительная оценка изменений различных параметров в обеих группах проводилась с использованием метода Шеффе. Для определения тенденции изменения ДАД в обеих группах использовали метод Данна-Шидака. Число больных, положительно ответивших на лечение, и отдельно - достигших нормального уровня АД, а также частоту возникновения побочных эффектов в обеих группах сравнивали с помощью показателя х2.
Результаты
Не выявлено существенных различий в возрасте, половом составе, весе и росте больных обеих групп в начале исследования (табл. 2). Как показано на рис. 1, снижение ДАД при лечении лерканидипином в дозе 10 мг один раз в день в кон-
Рис. 1. Изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение 4-нед лечения плацебо (—) или лерканидипином (—) в дозе 10 мг один раз в день. САД, ДАД - систолическое и диастолическое АД
це 4-недельного периода (-10,3 мм) было значительно больше, чем в группе плацебо (-6,1 мм; p<0,01).
Эффект лерканидипина сохранялся в течение 24 ч. Это подтверждалось высоким соотношением конечного и пикового (trough/peak) эффектов (0,77) (рис. 2). Лерканидипин также сильнее, чем плацебо, снижал САД (-15 мм рт.ст. и -7,1 мм рт.ст., соответственно; p<0,01), хотя эти различия не достигали уровня статистической значимости (см. рис. 1). Изменения АД в обеих группах не сопровождались изменением ЧСС, ни через 24 ч после приёма препарата, ни на пике его действия.
Плацебо Лерканидипин
n=45 10 мг один раз в день, n=88
-16 -1
Д ДАД, мм рт.ст.
Рис. 2. Снижение конечнего (□, 24±2 ч после приёма препарата) и пикового Д 4-5 ч после приёма препарата) диастолического АД (ДАД) после 4 недлечения лерканидипином и плацебо
Рис. 3. Процент больных с нормализованным уровнем АД (ДАД^90 мм рт.ст.) и процент больных, положительно ответивших на лечение (снижение ДАД, по меньшей мере, на 10 мм рт.ст.) в конце первых 4-х нед лечения.
□ - плацебо (45 больных); □ - лерканидипин 10 мг один раз в день (88 больных)
После первого периода лечения (рис. 3) процент больных, положительно ответивших на лечение, и процент больных, достигших нормальных показателей АД, на фоне приёма лерканидипина в дозе 10 мг (59,1 % и 52,3 %, соответственно) был значительно больше (р<0,05), чем при приеме плацебо (37,8 % и 28,9 %, соответственно). У 69,4% больных, у которых на начальном этапе лечения (при приёме низких доз лерканидипина) не наблюдалось достаточного снижения АД, отмечен положительный эффект большей дозы препарата (20 мг один раз в день), и только 11 пациентам в дальнейшем потребовалось увеличение дозы лерканидипина до 30 мг.
Таким образом, у большинства больных удалось достичь стабильного снижения АД при назначении лерканидипина в дозе 10-20 мг один раз в день без существенного изменения ЧСС в течение всего периода наблюдения. При этом не выявлено каких-либо изменений лабораторных показателей и изменений ЭКГ. Процент больных, у которых зафиксированы побочные эффекты, был одинаковым при приёме плацебо (8,3%), лерканидипина в дозе 10 мг (11,2%) и лерканидипина в дозе 20 мг (9,3%). Как показано в табл. 3, наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, приливы и периферические отёки лодыжек лёгкой и средней степени. За период исследования умерли двое больных в группе лерканидипина (10 мг). У одного из них был рак желудка, у другого через 6 дней после прекращения приёма препарата развился инсульт. Таким образом, случаи смерти не были связаны с приёмом лерканидипина.
Досрочно выбыли из исследования 17 больных: четверо из группы плацебо, одиннадцать получавших лерканидипин в дозе 10 мг и двое получавших лерканидипин в дозе 20 мг. Как правило, препарат отменялся с согласия пациента за исключением двух случаев в группе плацебо (в связи с недостаточным снижением АД), четырёх случаев в группе, получавшей лерканидипин в дозе 10 мг (в одном случае -головная боль, в другом - дискомфорт в эпигастральной области и головная боль, в третьем - лихорадка и гипотензия, в
Таблица 3. Побочные эффекты (ПЭ) у больных каждой группы в течение 16 нед лечения
Плацебо (n=48) Лерканидипин 10 мг 20 мг один раз один раз в день в день (n=116) (n=43) 30 мг один раз в день (n=11)
Больные с ПЭ (%) 8,3 11,2 9,3 27,3
Побочные эффекты, п Головная боль 4 3 2
Приливы 1 4 1
Головокружение 1 1 -
Слабость - 1 -
Отёки лодыжек 1 2 1 1
Другие 3 7 1 -
четвёртом - недостаточное снижение АД), и в двух случаях
в группе, получавшей лерканидипин в дозе 20 мг (один -отёк лодыжек и один - недостаточное снижение АД и головная боль).
Обсуждение
Лерканидипин в дозе 10 мг один раз/сут значительно снижал ДАД у большинства больных с АП Увеличение дозы до 20 мг/сут нормализовало АД почти у всех больных, лишь небольшому количеству из них потребовалась более высокая доза препарата. Лерканидипин также достоверно снижал САД, но степень его снижения статистически недостоверно отличалась от таковой в группе плацебо. По-видимому, главная роль в положительном эффекте лерканидипина принадлежит именно снижению ДАД.
Соотношение конечного (измеренного через 24±2 ч после приема препарата) и пикового (через 4 - 5 ч после приема препарата) эффектов по ДАД было 0,77. Это один из самых высоких показателей для АК [14], свидетельствующий
о сбалансированном продолжительном эффекте препарата [1 5], что является большим преимуществом, особенно при лечении пожилых больных. У пожилых пациентов даже с легкой и умеренной АП часто имеют место сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца с сердечной недостаточностью, поражения периферических сосудов, почечная недостаточность, метаболические нарушения), которые могут ограничивать использование лекарственных препаратов [16,17], способных повреждать функцию сердца или почек, нарушать липидный или углеводный обмен, усугублять сопутствующие заболевания или способствовать прогрессированию атеросклероза. Как и другие новые АК [18], лерка-
Литература
1. Langer R.D., GaniatsTG., Barret Connor E. Paradoxical survival of elderly men with high blood pressure. BMJ 1989;29S: 1356-7. .
2. Kannel W.B., Gordon T Evaluation of cardiovascular risk in the Framingham study. Bull NY Acad Med 1978;54:573-91.
3. Fry J. Natural history of hypertension. A case for selective non-treatment. Lancet 1974;2:430-3.
4. "Hypertension and Detection Follow up Program Cooperative Group. Five year findings of the hypertension detection follow up program. Ill: Reduction in stroke incidence among persons with high blood pressure. JAMA 1 982;247:633-8.
5. Coope J., Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986:293: 1 1 45-51.
6. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991 ;265:3255-64.
7. Dahlof B., Lindholm L.H., Hansson L., Schersten B., Ekbom T., Wester P.O. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991 ;338:1 281 -5.
8. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1 992;304:405-12.
9. Collins R., Peto R., Macmahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, short term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their ep_idemiological context. Lancet 1990;335:827-38.
10. Lichtlen P.R., Hugenholtz PG., RafflenbeulW., Hecker H., Jost S., Deckers J.W Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Lancet 1990;335:1 109-13.
11. Waters D., Lesperance J., Francetich M. et al. A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1990; 82: 1940-53.
12. Waltier D.C., Zyvoloski M.G., Gross G.J., Brooks H.L. Comparative actions of dihydropyridine slow channel calcium blocking agents in conscious dogs: systemic and coronary hemodynamics with and without combined beta adrenergic blockade. J Pharmacol Exp Thar 1984;230:367-75.
нидипин продемонстрировал высокую сосудистую селективность при отсутствии негативного инотропного эффекта [13]. Большинство подобных препаратов благоприятно действуют на клеточные механизмы формирования атеросклероза [19], а также улучшают функцию почек [20-22]. Более того, лерканидипин интенсивно метаболизируется в печени и поэтому не накапливается даже при почечной недостаточности.
Пожилые пациенты часто имеют сопутствующие заболевания, требующие назначения дополнительных лекарственных средств. Использование препаратов, подобных лерка-нидипину, с их постепенным и продолжительным антиги-пертензивным эффектом может улучшить результаты лечения больных, повышая комплаентность. При этом уменьшается риск значительного снижения АД, что само по себе опасно при нарушенной ауторегуляции сердечно-сосудистой системы и сниженной перфузии миокарда [23,24].
Заключение
Данное исследование показало, что лерканидипин, назначаемый один раз в день, значительно снижает АД у пожилых пациентов с легкой и умеренной гипертонией. Этот эффект продолжается 24 ч и не сопровождается развитием рефлекторной тахикардии даже на пике действия препарата. Лекарство хорошо переносится, частота возникновения побочных эффектов не отличалась от таковой в группе плацебо. При увеличении дозы препарата частота побочных эффектов не увеличивалась. Фармакологические свойства и особенности фармакодинамики делают лерканидипин предпочтительным лечебным препаратом для пожилых больных АГ
13. Reid J.L., Meredith P.A., Donnelly R., Elliott H.L. Pharmacoki_netics of calcium antagonists. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12(suppl 7):S22-6.
14. Meredith PA., Reid L. Differences between calcium antagonists: duration of action and trough to peak ratio. J Hvpertens 1993; II (suppl I):S21-6.
15. Lipicky R.S. Trough/peak ratio: the rationale behind the United States Food and Drug Administration recommendations. J Hypertens-l-994; 12(suppl 8):S17-9.
16. Kannel W.B. Implications of Framingham study data for treatment of hypertension: Impact of other risk factors. In: Laragh J.H., Buhler FR., Seldin D.W. eds. Frontiers of hypertension research. New York: Springer-Verlag, 1981:1 67-78.
17. Lindeman R.D., Tobin J.D., Shock N.W. Association between blood pressure and the rate of decline in renal function with age. Kidney Int 1984;26:861 -8.
18. Borchard U. Calcium antagonists in comparison: view of the pharmacologist. J Cardiovasc Pharmacol 1994:24(suppl 2): S85-91.
19. Schmitz G., Hankowitz J., Kovacs E.M. Cellular processes in atherogenesis: potential targets of Ca2+ channel blockers. Atherosclerosis 1999; 88: 109-32
20. Epstein M. Calcium antagonists and the kidney J Cardiovasc Pharmacol 1994;24(suppl 2):S 18-24.
21. Reams G.P, Lau A., Hamory A., Bauer J.H. Effect of nifedipine on renal function in patients with essential hypertension. Hypertension 1988;2:452-6.
22. Nayler W.G. Evolution of calcium antagonists: the new generation. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1993,
23. Ferrari A.U., Grassi G., Mancia G. Alterations in reflex control of the circulation associated with ageing. In: Amery A, Staessen J, eds. Handbook of hypertension. Vol. 12. Hypertension in the elderly. Amsterdam: Elsevier, 1989:39-50.
24. Weinberger M. Hvpertension in the elderly, Hosp Pract [Off Ed] 1992:27:67-80.
ФОРУМЫ
НОВОСТИ ПОСЛЕДНЕГО КОНГРЕССА АМЕРИКАНСКОЙ КОЛЛЕГИИ КАРДИОЛОГИИ
(НОВЫЙ ОРЛЕАН, 2-5 АПРЕЛЯ 2011 Г.)
С.Ю. Марцевич1-2*, Н.П. Кутишенко1, Л.Ю. Дроздова1
1 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины. 101990 Москва, Петроверигский переулок, 10
2 Первый московский медицинский университет им. И.М. Сеченова.
119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): smartsevich@gnicpm.ru
2-5 Апреля 2011 г. в Новом Орлеане (США) состоялся ежегодный конгресс Американской Коллегии Кардиологов. Прошедший конгресс был на редкость небогат на результаты новых рандомизированных контролируемых исследований лекарственных препаратов. Тем не менее, представленные исследования заслуживают внимания.
В исследовании OSCAR (OlmeSartan and Calcium Antagonists Randomized study) [1], которое проводилось в Японии, сравнивали эффективность монотерапии высокими дозами антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) и комбинацией обычных доз АРА с антагонистами кальция. Для этого у 1 217 пожилых больных (65-84 лет) с артериальной гипертонией (АГ) и высоким риском осложнений (наличие сердечно-сосудистых заболеваний, нарушенная функция почек, сахарный диабет) назначали либо АРА олмесартан в суточной дозе 40 мг, либо комбинацию олмесартана с азелнидипином или ам-лодипином. Срок наблюдения в этом исследовании составил в среднем 3 года. Первичной конечной точкой была смерть от любых причин или любое сердечно-сосудистое осложнение. АД несколько больше (и статистически значимо) снизилось в группе комбинированной терапии олмесартаном и амлодипином. Однако вероятность достижения первичной конечной точки достоверно не отличалась в двух группах больных, более того, отмечена тенденция к худшему результату у больных, получавших высокую дозе АРА (коэффициент рис-ка=1,31; р=0,1717). Лишь в подгруппе больных с наличием сердечно-сосудистых заболеваний эффект ком-
Сведения об авторах:
Марцевич Сергей Юрьевич — д.м.н, профессор, руководитель отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ; профессор кафедры доказательной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Кутишенко Наталья Петровна — д.м.н., руководитель лаборатории отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ Дроздова Любовь Юрьевна — м.н.с. отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ
бинированной терапии был более выражен и статистически значим (по сравнению с монотерапией АРА), а у больных с сахарным диабетом, напротив, наблюдалась тенденция (статистически незначимая) к более выраженному эффекту монотерапии АРА.
Нельзя не отметить, что результаты исследования OSCAR входят в определенные противоречия с существующими клиническими рекомендациями по лечению АГ Необходимо подчеркнуть, однако, что включенная в него популяция больных может существенно отличаться по реакции на лекарственные препараты от лиц европейской расы.
Те же самые группы препаратов изучались и в исследовании NAGOYA HEART STUDY [2]. Его целью было сравнение влияния валсартана (80-160 мг) и амлодипина (5-10 мг) на заболеваемость и смертность у 1 150 больных с АГ и сахарным диабетом 2-го типа или нарушенной толерантностью к глюкозе. Первичная конечная точка этого исследования заключалась в развитии любого сердечно-сосудистого события. Вторичной конечной точкой была общая смертность больных. Исследователи стремились достичь целевых цифр АД (<130/80 мм рт.ст.), для чего к основным изучаемым препаратам при необходимости впоследствии добавляли антигипертен-зивные препараты других групп. Степень снижения АД оказалась одинаковой в обеих группах. Частота достижения первичной конечной точки была одинаковой в обеих группах (9,4% в группе валсартана и 9,5% в группе амлодипина). Анализ отдельных составляющих первичной конечной точки показал, что лишь в риске развития застойной сердечной недостаточности валсартан имел преимущества перед амлодипином (частота ее появления составила 0,5% и 2,6% при применении валсартана и амлодипина, соответственно). Частота нежелательных явлений (как это ни покажется странным) не различалась (106 в группе валсартана и 112 в группе амлодипина). Частота новых случаев рака (регистрация которых на фоне терапии АРА в настоящее время представляется особенно важной) была одинаковой в обеих группах (22 случая в груп-
пе валсартана и 23 случая в группе амлодипина). Авторы исследования назвали и его ограничения: более низкую, чем ожидалось, частоту сердечно-сосудистых событий в обеих группах больных. Кроме того, в исследование было включено меньшее число больных, чем предполагалось изначально. Результаты этого исследования в принципе не являются неожиданными, хотя авторы не скрывали, что надеялись на лучший эффект валсартана исходя из результатов проведенного ранее исследования KYOTO HEART STUDY [3].
Исследование EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher in rEducing Late Loss After stENTing) [4] в определенном смысле подтвердило высказанное еще в 2009 г. предположение экспертов о том, что некоторым пациентам после установки коронарных стентов с лекарственным покрытием можно ограничить срок приема клопидогрела в составе двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) всего 6-ю мес. В этом относительно небольшом исследовании после установки стентов с лекарственным покрытием после рандомизации 721 пациент получал ДАТ в течение года, а 722 пациента - только в течение первых 6 мес. Первичная конечная точка не была жесткой (такой как, например, общая смертность, инфаркт миокарда, тромбоз в области стента и т.д.), за первичную конечную точку в исследовании EXCELLENT были выбраны изменения в коронарной артерии через год после проведенной процедуры. Результаты исследования показали, что через год наблюдения различий между обеими группами пациентов по данному показателю не было (4,4% против 4,7%), однако в подгруппе пациентов с сахарным диабетом, получавших ДАТ в течение 6 мес, конечные показатели были в три раза хуже, чем у пациентов, лечившихся ДАТ в течение года. Среди пациентов с установленным Cypher Select стентом также была отмечена негативная тенденция в подгруппе получавших ДАТ в течение 6 мес. Результаты EXCELLENT, возможно, будут востребованы при принятии решения о двойной антиагрегантной терапии у пациентов с высоким риском кровотечений или у пациентов, которым предстоит оперативное вмешательство.
Для принятия окончательного решения относительно длительности ДАТ после установки стента с лекарственным покрытием требуются более мощные с точки зрения статистики (15 000-20 000 пациентов) исследования с изучением влияния различных вариантов терапии на жесткие конечные точки. Такое исследование DAPT (Dual Antiplatelet Therapy) [5] уже начато и в него включены около 2/3 запланированного количества пациентов, изучаемая продолжительность наблюдения в этом исследовании составит 1 2 против 30 мес. Остается только дождаться результатов этого большого проекта.
В исследовании MAGELLAN (Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy and Safety Study for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Medically Ill
Patients Comparing Rivaroxaban With Enoxaparin) [6] сравнивали эффективность ривароксабана и энокса-парина в предупреждении венозной тромбоэмболии у больных, госпитализированных в связи с различными тяжелыми соматическими заболеваниями (онкологическими, неврологическими, кардиологическими), сопровождающимися значительными ограничениями физической активности. Всего в исследование был включен 8 101 больной, которым назначали либо ри-вароксабан (внутрь в течение 35 дней), либо подкожно эноксапарин течение 10 дней. Первичной конечной точкой эффективности было развитие тромбоза глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или смерть, связанная с венозной тромбоэмболией. Конечной точкой безопасности было развитие клинически значимого кровотечения. Анализ показал, что через 10 дней эффективность ривароксабана не уступала эффективности эноксапарина; через 35 дней частота достижения первичной конечной точки в группе эноксапарина была достоверно ниже, чем в группе ривароксабана. Частота кровотечений была достоверно больше в группе рива-роксабана, чем в группе эноксапарина. Авторы сделали вывод о том, что необходим дополнительный анализ для выявления групп больных, которые могут получить наибольшую выгоду от применения риварок-сабана.
На протяжении всего конгресса неоднократно обсуждались многие актуальные для практического врача проблемы. N. Kaplan, называя основные принципы лечения АГ у пожилых, призывал не снижать АД ниже уровня, достигнутого в рандомизированных контролируемых исследованиях (к чему иногда призывают клинические рекомендации). Основными препаратами, с его точки зрения, должны быть диуретики, в частности хлорталидон, комбинируемый, в первую очередь, с амлодипином. Им были предложены также конкретные методы профилактики ортостатической гипотонии, часто наблюдаемой у пожилых на фоне терапии антиги-пертензивными препаратами: подъем головного конца кровати на 15°, ношение обтягивающей эластичной одежды, длительные аэробные нагрузки и пр. Как всегда эмоциональный, F. Messerli в очередной раз подверг критике до сих пор широко используемые в США для лечения АГ диуретики и бета-блокаторы. По его мнению, в США эти препараты получают не менее 40 млн больных, что приводит к появлению около 250 тыс новых случаев сахарного диабета ежегодно.
Сразу на нескольких симпозиумах затрагивались проблемы лечения антиагрегантами больных ИБС, особенно перенесших острый коронарный синдром и/или различные инвазивные вмешательства. Интенсивно обсуждался вопрос, насколько новые препараты этого класса (в первую очередь прасугрел и тика-грелор) реально превосходят ставший стандартным за
последние годы клопидогрел. Большинство склонялось к мнению, что на сегодняшний день есть все основания считать тикагрелор наиболее эффективным и безопасным антиагрегантом. Высказывались прямо противоположные суждения и по поводу того, насколько оправданным является применение высоких доз кло-пидогрела для предотвращения резистентности к нему. Весьма актуален и вопрос выявления больных, резистентных к действию клопидогрела. Использование для этой цели генотипирования, по мнению большинства докладчиков, на сегодняшний день не может напрямую использоваться в практической медицине, хотя сам принцип генотипирования, безусловно, заслуживает дальнейшего изучения.
Представляет интерес и высказанное одним из докладчиков мнение, что следует обсудить вопрос о замене в клинической практике аспирина на клопидогрел в тех случаях, когда сейчас принято назначать только аспирин. До настоящего времени небольшие, но статистически значимые преимущества клопидогрела в эффективности и безопасности по сравнению с аспирином (исследование CAPRIE [7]) не принимались в расчет из-за высокой стоимости оригинального клопидогрела. Теперь, с появлением дешевых дженериков клопидогрела, широкое его назначение станет намного более доступным и, возможно, эти небольшие различия между аспирином и клопидогрелом трансформируются в достаточно значимые цифры предотвращенных тромботических осложнений в масштабах всей популяции больных.
Важно, что в нескольких докладах была подчеркнута необходимость создания для практического врача простых и доступных алгоритмов оценки риска осложнений в конкретных клинических ситуациях. Так, недавно была предложена новая классификация тяжести кровотечений
Литература
1. Ogawa H., Kim-Mitsuyama S., Jinnouchi T. et al. Rationale, design and patient baseline characteristics of OlmeSartan and calcium antagonists randomized (OSCAR) study: a study comparing the incidence of cardiovascular events between high-dose angiotensin II receptor blocker (ARB) monotherapy and combination therapy of ARB with calcium channel blocker in Japanese elderly high-risk hypertensive patients (ClinicalTrials. gov no. NCT00134160). Hypertens Res 2009;32(7):575-80.
2. Matsushita K., Muramatsu T., Kondo T et al; NAGOYA HEART Study Group. Rationale and design of the NAGOYA HEART Study: comparison between valsartan and amlodipine regarding morbidity and mortality in patients with hypertension and glucose intolerance. J Cardiol 2010;56(1 ):111 -7.
3. Strauss M.H., Hall A.S. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2010;31 (2):261 -2.
4. Park K.W., Yoon J.H., Kim J.S. et al. Efficacy of Xience/promus versus Cypher in rEducing Late Loss after stENTing (EXCELLENT) trial: study design and rationale of a Korean multicenter prospective randomizec trial. Am Heart J. 2009 May;157(5):811-817.
(BARC), а также шкала оценки риска кровотечений после острого коронарного синдрома и инвазивных вмешательств. Большой интерес представляет также доложенный на конгрессе новый алгоритм оценки прогноза жизни больных со стабильно протекающей ИБС, основанный на дополнительном анализе результатов исследования COURAGE [8].
Следует отметить исследование PARTNER (Placement of AoRTic TraNscathetER Valve Trial Edwards SAPIEN Transcatheter Heart Valve) [9], в котором не изучались лекарственные препараты, но результаты которого очень важны для практического врача при решении вопроса о тактике лечения. В исследование были включены 699 пациентов из 26 центров с критическим стенозом аортального клапана и высоким операционным риском. Пациенты были рандомизированы в группу либо транскате-терной замены клапана - (бедренный доступ [n=244] или трансапикальный доступ [n=104]), либо открытого оперативного вмешательства (n=351). 42 пациента не прошли манипуляции, согласно условиям рандомизации. Результаты исследования показали, что у пациентов, относящихся к категории высокого риска при проведении оперативного вмешательства, транскатетер-ная замена аортального клапана не уступает обычной операции замены аортального клапана по уровню смертности в течение года. Случаи инсульта и сердечно-сосудистых осложнений были более частыми при транскатетерной замене аортального клапана; кровотечения и новые случаи мерцательной аритмии - при классическом вмешательстве.
В заключение хочется еще раз отметить крайнюю практическую важность доложенных результатов клинических исследований.
5. Trial watch. DAPT study. Harv Heart Lett 2010;20(5):7.
6. Cohen A.T, Spiro TE., Buller H.R. et al. Extended-duration rivaroxaban thromboprophylaxis in acutely ill medical patients: MAGELLAN study protocol. J Thromb Thrombolysis 2011 Feb 27 [Epub aheac of print].
7. Durand-Zaleski I., Bertrand M. The value of clopidogrel versus aspirin in reducing atheroth rombotic events: the CAPRIE study, Pharmacoeconomics 2004;22 Suppl 4:19-27.
8. Maron D.J., Boden W.E., Weintraub W.S. et al. Is Optimal Medical Therapy as Used in the COURAGE Trial Feasible for Widespread Use? Curr Treat Options Cardiovasc Med 2011 ;13(1 ):16-25.
9. George J.C., Varghese V, Dangas G., Popma J.J. Transcatheter aortic valve implantation: lessons from the PARTNER (Placement of Aortic Transcatheter Valves) trial. JACC Cardiovasc Interv 2011;4(1): 132-3.
Поступила 21.04.201 1 Принята в печать 26.04.201 1
