CC BY
29
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 615.017^615.2
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ЛЕРКАНИДИПИНА, ЛАЦИДИПИНА И НИФЕДИПИНА-GITS НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: ИССЛЕДОВАНИЕ ELLE (the ELderly and LErcanidipine study)
(перевод)*
Антонио Черубини, Фабрицио Фабрис, Этторе Феррари, Доминико Кусинотта, Рафаэль Антонелли Инкальци, Умберто Сенин
Италия
Исследование проводилось для сравнения антигипертегоивной эффективности и безопасности лерканидипина, лацидипина и нифе-дипина-С1Т8 у пациентов 65 лет и старше с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ). Пациенты были рандомизированы в группы приема лерканидипина 5 мг, лацидипина 2 мг и нифедипина 30 мг в течение 24 недель. Через 2 недели у пациентов, не ответивших на терапию, доза удваивалась. К 24-й неделе АД достоверно снижалось во всех 3 группах. Снижение АД было аналогичным во всех трех группах. Снижение диастолического АД в группе лерканидипина (—18,3 мм рт. ст.) было сопоставимо с таковым в группе нифедипина (—17,7 мм рт. ст.), но превышало снижение в группе лацидипина (—16,6 мм рт. ст.). Частота нежелательных явлений была самой низкой в группе лерканидипина (19,4%), по сравнению с группой нифедипина (28,4%) и лацидипина (27,1 %). В частности, отеки реже возникали на фоне лечения лерканидипином (2,8%), чем на фоне приема лацидипина (7,5%) и нифедипина (10,1%). Полученные данные демонстрируют, что лерканидипин эффективно снижает АД у пожилых пациентов с АГ, обладая при этом прекрасной переносимостью и безопасным профилем.
Ключевые слова: антигипертензивные средства, артериальная гипертензия, блокатор кальциевых каналов, лерканидипин, ла-цидипин, нифедипин
Key words: antihypertensive medication, arterial hypertension, calcium antagonists, lercanidipine, lacidipine, nifedipine
* Arch. Gerontol. Geriatr. 37(2003), 203-212 120
1. ВВЕДЕНИЕ
Анализ последнего опроса Национального здоровья и изучения питания (Franklin et al., 2001) выявил, что примерно у 42 миллионов американцев имеется артериальная гипертен-зия (АГ), причем три четверти из них в возрасте 50 лет и старше. Из числа тех, кому 65 лет и старше, более половины имеют АГ, определяемую по консенсусу JNC-VI при систолическом (САД) и диастолическом (ДАД) давлении 1140/90 мм рт. ст. (JNC, 1997). Кроме того, существенный процент лиц в возрасте 65 лет и старше имеет изолированную систолическую АГ (ИСАГ), определяемую при САД 1 140 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт. ст. Хотя все показатели АД (САД, ДАД), пульсовое давление напрямую связаны с риском коронарных и цереброваску-лярных событий, САД является единственным и лучшим предиктором сердечно-сосудистых событий у взрослых (Psaty et al., 2001).
Отчеты JNC (1997) и международных экспертных секций (Субкомитет по клиническим рекомендациям, 1999) придали одинаковый вес САД и ДАД в классификации АГ. Необходимость лечения АГ у пожилых лиц более не обсуждается, так как основана на известных рисках АГ, а также на результатах клинических исследований, показавших, что лечение ИСАГ и повышенного уровня ДАД у пациентов 60 лет и старше приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости, а также общей и сердечнососудистой смертности (Hansson, 1996; Mulrow et al., 2000; Staessen et al., 2000). Мета-анализ 8 исследований, в который было включено более 15 000 пожилых пациентов с умеренной АГ (1160 мм рт. ст.), показал значительные преимущества антигипертензивной терапии (Staessen et al., 2000). В недавнем исследовании, где сравнивалась эффективность дигидропиридино-вого антагониста кальция с плацебо, было показано, что лечение данным препаратом ИСАГ I степени (САД 140-159/ДАД <90 мм рт. ст.) эффективно, безопасно, хорошо переносится и сопровождается позитивным влиянием на гипертрофию левого желудочка и качество жизни (Black et al., 2001).
Несмотря на убедительность этих интервенционных исследований, не более 25% пациентов с АГ имеют целевой уровень АД (Burt et al., 1995). У пациентов 50 лет и старше превали-
рует ИСАГ, причем у 82% больных САД находится за пределами нормальных значений, а ДАД - у 17%. Как АГ в целом, так и ИСАГ в частности, четко связаны с возрастом; САД прогрессивно увеличивается с возрастом у нелечен-ных индивидуумов, в то время как ДАД увеличивается до 50-летнего возраста, а затем, начиная с шестой декады, постепенно снижается (Burt et al., 1995). Патофизиология АГ различна у молодых и у пожилых пациентов. Процесс старения характеризуется изменением структуры и функций сосудов, а также нейрогормо-нальных механизмов, вовлеченных в сердечнососудистый контроль (Zannad, 2000). Большое число пациентов с АГ имеют сахарный диабет и другие сочетанные заболевания и целевым уровнем АД для пациентов с диабетом является давление ниже 140/90 мм рт. ст. (American Diabetes Association, 2002).
Благодаря возрастным различиям, некоторые классы антигипертензивных препаратов более удобно использовать у пожилых пациентов. Высказано предположение о том, что антагонисты кальция и тиазидные диуретики более эффективны и лучше переносятся пациентами в возрасте 65 лет и старше (Brown, 2001; Morgan et al., 2001). Данная гипотеза подтверждается результатами недавнего клинического исследования, показавшего поразительное снижение риска инсульта на 42% и снижение риска фатальной и нефатальной сердечной конечной точки в группе пациентов, получавших терапию дигидропиридиновым антагонистом кальция (Staessen et al., 1997). В частности, в последнее время большой интерес вызывают длительно действующие антагонисты кальция, которые в меньшей степени способны вызывать клинически значимую рефлекторную тахикардию и симпатическую активацию благодаря постепенному началу и большой продолжительности действия (Epstein, 2000).
Лерканидипин — новый липофильный дигид-ропиридиновый антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью и большой продолжительностью антигипертензивного эффекта, связанного с его уникальной фармакологической и фармакокинетической активностью (Meredith, 1999). Клинические исследования показали, что лерканидипин в дозе 10—20 мг/сут приводит к более выраженному антигипертензивному эффекту, чем плацебо, и сравнимому с другими
антигипертензивными препаратами, включая другие дигидропиридиновые антагонисты кальция (Leonetti, 1999; Blair and McKellan, 2000). В этой связи задачей данного исследования было сравнение лерканидипина, лацидипина и нифе-дипина-GITS у пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше.
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В общей сложности 324 пациента были рандоми-зированы в три группы. Популяция эффективности «по протоколу» включала 261 пациент (176 женщин и 85 мужчин) в возрасте 65 лет и старше (средний возраст 73 года) с мягкой и умеренной эссенциальной систолической и диастолической АГ, определяемой при САД сидя 140—180 мм рт. ст. и ДАД 90—109 мм рт. ст. Протокол был одобрен этическими комитетами и проводился в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP). До включения в исследования каждый пациент подписал информированное согласие на участие в нем.
В многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании в параллельных группах был предусмотрен 7-дневный «отмывочный» период для пациентов, ранее получавших антигипертен-зивную терапию. После 2-недельного вводного периода плацебо пациенты были рандомизированы в группы приема лерканидипина 5 мг 1 раз в день, лацидипин 2 мг 1 раз в день и нифедипина-GITS 30 мг 1 раз в день в течение 24 дней.
Пациенты расценивались как нормализовавшие АД, если ДАД в конце периода активного лечения составляло <90 мм рт. ст., и как ответившие на терапию, если оно снижалось на 10 мм рт. ст. и более, по сравнению с исходным, или составляло <90 мм рт. ст. в конце периода активного лечения. Через 2 недели у пациентов, не ответивших на терапию, доза удваивалась и впоследствии сохранялась неизменной до конца исследования.
Фиксировались исходные АД и частота сердечных сокращений в конце вводного периода плацебо, а также через 2, 8, 16 и 24 недели активного лечения. АД измерялось в положении сидя через 24 ч после приема последней дозы препарата дважды с интервалом в 3 мин с помощью аускультатив-ного метода. I и V фазы Короткова использовались для определения САД и ДАД соответственно.
У всех пациентов регистрировалась 12-канальная электрокардиограмма (ЭКГ) исходно и через 8 и 24 недель с момента начала терапии. Стандартные лабораторные анализы выполнялись до лечения и через 24 недели после начала терапии. Любые кли-
нически значимые лабораторные изменения, выявленные на 24-й неделе, регистрировались как нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом. Все другие нежелательные явления, выявленные исследователем или о которых сообщил пациент, фиксировались на каждом визите, и исследователь устанавливал взаимосвязь нежелательного явления с исследуемым препаратом. Пациенты исключались из исследования при наличии тяжелой или злокачественной эссенциальной АГ, вторичной АГ, ортостатической гипотензии, недавно перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, застойной сердечной недостаточности (III—IV класс по NYHA) или других серьезных сердечно-сосудистых событий, почечной недостаточности (креати-нин >1,5 мг/дл), ожирения (индекс массы тела (ИМТ) >30), клинически значимых нарушений сердечного ритма, патологии желудочно-кишечного тракта и заболеваниях печени.
2.1. Статистический анализ
Первичный анализ был запланирован, чтобы показать эквивалентное снижение ДАД на фоне приема лерканидипина и лацидипина и лерканидипи-на и нифедипина-GITS спустя 24 недели с момента начала терапии. Сравнения проводились при помощи нецентрального F-теста (Wellek and Michaelis, 1991). Ковариационный анализ динамики ДАД, САД и частоты сердечных сокращений с использованием исходного уровня в качестве коварианты проводился для изучения различий между видами лечения и различий в группе между началом и концом терапии. Тест хи-квадрат или точный тест Фишера использовался для анализа числа пациентов, ответивших на терапию или нормализовавших АД. Число пациентов с нежелательными явлениями, так же как и число пациентов с изменениями на ЭКГ на каждом из визитов, анализировались при помощи теста хи-квадрат или точного теста Фишера.
Результаты представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение для непрерывных переменных и в виде частоты и процентной доли для категорийных переменных. Различия, при которых значение оно было <0,05, считались статистически значимыми.
3. РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследовании в общей сложности было рандомизировано 324 пациента: 108 пациентов в группу лерканидипина, 107 — в группу лаци-дипина и 109 — в группу нифедипина. 32 паци-
HR
(bpm)
80'
75-
70' 170'
SBP
(mmHg) 150'
130 J 95-
DBP
(mmHg) 85'
75'
0
16
24
weeks
Рис. 1. Влияние лерканидипина 5 или 10 мг (ромб), лацидипина 2 или 4 мг (квадрат) и нифе-дипина 30 или 60 мг (треугольник), назначавшихся 1 раз в день, на уровень систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) исходно, через 2, 8, 16 и 24 недели терапии. Динамика АД была достоверной в каждой из групп, по сравнению с исходным уровнем (р < 0,01, ANCOVA). Достоверной динамики ЧСС выявлено не было.
ента досрочно выбыли из исследования (12, 8 и 12 — в каждой из групп соответственно), а число рандомизированных пациентов, полностью завершивших исследование, оказалось 96 — в группе лерканидипина, 99 — в группе лацидипина и 97 — в группе нифедипина. Из их числа в 31 случае были допущены отклонения от протокола, и поэтому эти пациенты были исключены из анализа эффективности «по протоколу».
Исходные демографические и клинические характеристики пациентов, включенных в популяцию анализа эффективности «по протоколу», были сопоставимы во всех трех группах (таблица). Как показано на рис. 1, исходные значения САД, ДАД и частоты сердечных сокращений были сопоставимы во всех трех группах. Через 2 недели активного лечения 14% пациентов в группе лерканидипина потребовалось уве-
личение дозы, в то время как это произошло у 19% пациентов в группе лацидипина и у 11% пациентов в группе нифедипина; эти различия были статистически не значимыми. Как САД, так и ДАД достоверно снижались через 2 недели терапии и продолжали снижаться к 8-й и 12-й неделе во всех трех группах.
К концу периода лечения САД и ДАД достоверно и существенно снизились во всех трех группах. САД снизилось на 26,8 ± 13,1 мм рт. ст. в группе лерканидипина, на 25,8±15,0 мм рт. ст. в группе лацидипина и на 28,6 ± 11,2 мм рт. ст. в группе нифедипина. ДАД снизилось на 18,3 ± 7,6 мм рт. ст. в группе лерканидипина,
16.6 ± 8,1 мм рт. ст. в группе лацидипина и на
17.7 ± 6,3 мм рт. ст. в группе нифедипина. Различия в ДАД между группами лерканидипина и нифедипина отвечали заранее определенным критериям эквивалентности; однако гипотеза эквивалентности лерканидипина и лацидипина не была подтверждена из-за преимущества в эффективности у лерканидипина. Частота сердечных сокращений достоверно не изменялась в ходе исследования ни в одной из групп (см. рис. 1).
Как показано на рис. 2, в конце исследования процентная доля пациентов, ответивших на терапию и нормализовавших АД, достоверно различались между группами (р < 0,001). Процентная доля пациентов, ответивших на тера-
Исходные демографические и клинические характеристики
Группы
Характе-
ристика Лерканидипин Лацидипин Нифедипин
(n = 84) (n = 93) (n = 84)
Пол (м/ж) 30/54 34/59 21/63
Возраст 74 ± 8 74 ± 7 72 ± 6
(лет)
Рост (см) 162 ± 8 163 ± 7 162 ± 7
Масса тела 66 ± 10 66 ± 11 66 ± 10
(кг)
ИМТ 25 ± 3 25 ± 3 25 ± 3
(кг/м )
САД 166,6 ± 11,2 167,8 ± 11,6 167,3 ± 11,1
(мм рт. ст.)
ДАД 97,6 ± 4,6 97,7 ± 4,4 97,2 ± 4,2
(мм рт. ст.)
ЧСС 74,4 ± 7,4 74,3 ± 8,7 75,7 ± 8,5
(уд/мин)
Примечание. Данные представлены в виде средних значений (± стандартное отклонение). ИМТ — индекс массы тела, ЧСС — частота сердечных сокращений.
100 s0 60 40 H 20 0
Normalised
Responders
□ Lercanidipine □Lacidipine ■ Nifedipine
Рис. 2. Процентная доля пациентов, нормализовавших АД (слева, р < 0,001 между группами) и ответивших на терапию (справа, р < 0,001 между группами) к концу 24-недельного лечения лерканидипи-ном 5 или 10 мг, лацидипином 2 или 4 мг и нифе-дипином 30 или 60 мг, назначавшихся 1 раз в день.
пию и нормализовавших АД, была выше в группах лерканидипина и нифедипина, по сравнению с группой лацидипина.
3.1. Безопасность
Нежелательные явления, связанные и не связанные с исследуемыми препаратами, были зафиксированы у 52 (48,2%) пациентов в группе лерканидипина, у 56 (52,3%) — в группе лацидипина и у 66 (60,6%) — в группе нифедипина. 12 пациентов досрочно прервали исследование из-за развития нежелательных явлений: 2 — в группе лерканидипина, 2 — в группе лацидипина и 8 — в группе нифедипина. 3 нежелательных явления были расценены как серьезные; 2 пациента в группе нифедипина умерли (1 пациент от внезапной сердечной смерти и 1 — от пневмонии); ни в одном из случаев летальные исходы не были расценены исследователями как связанные с приемом исследуемых препаратов. 1 пациент из группы лацидипина был госпитализирован с гипертоническим кризом, который произошел через 2 дня после начала нового лечения; исследователь связал это событие с недостаточным терапевтическим эффектом. Остальные 9 пациентов досрочно вышли из исследования из-за развития нежелательныхяв-лений, связанных с исследуемыми препаратами: депрессия (группа нифедипина), гипотензия (группа нифедипина: 2 пациента), диспепсия (группа лерканидипина: 2 пациента), астения (группа лацидипина), почечная АГ (группа ни-
федипина) и отеки (группа нифедипина: 2 пациента).
Частота нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами, была 19,4% в группе лерканидипина, 27,1% — в группе лацидипина и 28,4% — в группе нифедипина. Наиболее частыми, связанными с исследуемыми препаратами, в порядке частоты встречаемости были периферические отеки, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль и приливы к лицу (рис. 3). Частота всех нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами, за исключением головной боли, была самой высокой в группе нифедипина, в то время как частота отеков была наименьшей в группе лерканидипина. Различия между группами по частоте отеков показали тенденцию в пользу лерканидипина (р < 0,10). На рис. 4 приведена
12 10-s 642 0
Edema
Liver enzyme Headache Increase
Flushing
Рис. 3. Частота (%) наиболее частых нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами, в течение 24 недель лечения лерканидипином 5 или 10 мг, лацидипином 2 или 4 мг и нифедипи-ном 30 или 60 мг, назначавшихся 1 раз в день.
70 и 6050 40 30 20100
% Pts with AEs
% Pts with ADRs
% Drop-outs because of AEs
Рис. 4. Частота (%) нежелательных явлений и нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами; выбываний из исследования из-за развития нежелательных явлений в течение 24 недель лечения лерканидипином 5 или 10 мг, лациди-пином 2 или 4 мг и нифедипином 30 или 60 мг, назначавшихся 1 раз в день.
%
%
общая частота нежелательных явлений и связанных с исследуемыми препаратами, и число досрочных выбываний из исследования по всем трем группам.
У 51 пациента были выявлены клинически значимые изменения лабораторных показателей к концу исследования, 20 из них расценены как имеющие отношение к исследуемым препаратам. Частота лабораторных изменений, связанных с исследуемыми препаратами, была несколько выше в группе нифедипина (7,3%), по сравнению с группой лацидипина (6,5%), и была наименьшей в группе лерканидипина (4,6%). Ни в одной из групп в ходе исследования не было выявлено достоверных различий по показателям ЭКГ.
4. ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования показали, что антагонисты кальция лерканидипин, лацидипин и нифедипин, назначаемые 1 раз в день, достоверно и существенно снижают САД и ДАД у пациентов 65 лет и старше с мягкой и умеренной АГ. Достоверный антигипертензивный эффект проявлялся через 2 недели лечения на минимальной дозе каждого из препаратов у большинства пациентов (86% в группе лерканидипина, 81% — в группе лацидипина и 89% — в группе нифедипина). Антигипертензивный эффект лерка-нидипина был сравним с эффектом нифедипина и превосходил таковой у лацидипина в отношении снижения ДАД.
Несмотря на существенный стойкий антиги-пертензивный эффект, ни один из препаратов достоверно не влиял на частоту сердечных сокращений, что свидетельствовало об отсутствии рефлекторной активации симпатической нервной системы. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда,
являются головная боль и периферические отеки (в основном, голеней и стоп) (Ostergren et al., 1998; Schaefer et al., 1998; Morgan et al., 2001). Частота их, связанных с исследуемым препаратом, была наименьшей в группе лерканидипина (19,4% по сравнению с 27,1% в группе лацидипина и 28,4% в группе нифедипина), в основном, благодаря существенно более низкой частоте отеков у пациентов в группе лерканидипина. Лучший профиль переносимости лерканидипи-на связан с липофильной природой препарата и его уникальной мембран-контролирующей фар-макокинетикой, которая обеспечивает постепенное начало действия и продолжительный антигипертензивный эффект (Herbette et al., 1998). Частота нежелательных явлений, связанных с приемом лерканидипина, была сопоставима с результатами более ранних клинических исследований у более молодых пациентов с АГ (Leonetti, 1999), свидетельствуя также в пользу хорошей переносимости препарата у пациентов 65 лет и старше.
Таким образом, результаты данного исследования показали, что антигипертензивный эффект лерканидипина сопоставим с таковым у нифедипина и сопровождается меньшей частотой отеков. Антигипертензивный эффект лерка-нидипина превосходил таковой у лацидипина. Среди трех изученных препаратов лерканиди-пин имел наименьшую частоту нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, включая отеки голеней и стоп. Эти данные соотносятся с ранее полученными результатами исследования у более молодых пациентов с АГ, и показывают, что лерканидипин эффективно снижает АД у более старших пациентов с АГ, сохраняя при этом прекрасные профили переносимости и безопасности.
Поступила 31.08.2009
