CC BY
86
УДК 616.24-006.6-092.9:615.277.3
Н.А. Лесная, В.С. Покровский, В.И. Романенко, Е.М. Трещалина
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ КОМБИНАЦИЙ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ЭТОПОЗИДА, ЦИСПЛАТИНА И АРАНОЗЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЭПИДЕРМОИДНОЙ КАРЦИНОМЫ ЛЕГКОГО ЛЬЮИС У МЫШЕЙ
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контактная информация:
Лесная Нина Александровна, старший научный сотрудник лаборатории комбинированных методов исследования НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей.
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(499)611-85-48 e-mail: [email protected]
Статья поступила: 22.12.2008 г., принята к печати: 23.09.2009 г.
Резюме
В работе представлены результаты доклинического изучения комбинации этопозид+цисплатин+араноза (etoposide+platidiam+aranoza, EPAr) на мышах-самцах BDF1 с подкожно или внутримышечно трансплантированной эпидермоидной карциномой легкого Льюис (Lewis lung carcinoma, LLC). Использована схема этопо-зид 5-15 мг/кг, цисплатин 2-3 мг/кг, араноза 100-200 мг/кг. Препараты вводили ежедневно внутрибрюшинно последовательно в течение 3-х дней. Показан значимый синергизм комбинантов в комбинации EPAr при удовлетворительной переносимости лечения. Комбинация EPAr в сравнении со стандартной схемой полихимотера-пии мелкоклеточного рака легкого этопозид+цисплатин (EP) достоверно более эффективна и не приводит к повышению риска гематологической токсичности.
Ключевые слова: полихимиотерапия, карцинома легкого Льюис, этопозид, цисплатин, араноза.
N.A. Lesnaya, V.S. Pokrovsky, V.I. Romanenko, H.M. Treshalina
EFFICACY AND TOLERANCE OF TRIPLE COMBINATION WITH ETOPOSIDE,
CISPLATIN AND ARANOZA
ON MICE WITH LEWIS LUNG CARCINOMA
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
Abstract
Promising new anticancer cytostatics of nitro urea derivative Aranoza was administered simultaneously with Cisplatin and Etoposide to BDFi mice bearing s.c. or i.m. LLC. Etoposide 5-15 mg/kg, Cisplatin 2-3 mg/kg and Aranoza 100-200 mg/kg were given i.p. As the significant synergism of EPAr combination has been demonstrated recovery in mice bearing s.c. or i.m. LLC. The therapeutic efficacy and tolerance of triple combined therapy with EPAr in comparison with standard double combination EP were evaluated. The high risk of hematological toxicity does not expecting.
Key words: combined chemotherapy, Lewis Lung carcinoma, Etoposide, Cisplatin, Aranoza.
Введение
Полихимиотерапия является основным методом лечения мелкоклеточного рака легкого и диссеминированного НМРЛ. Эффективность современных схем ПХТ достигает 70-80% при МРЛ и только 20-30% при НМРЛ. Однако высокая частота объективных эффектов не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения МРЛ вследствие мета-стазирования и частых рецидивов опухоли. Поэтому разработка новых схем ПХТ рака легкого актуальна. Основу ПХТ как МРЛ, так и НМРЛ составляют комбинации с включением препаратов платины (цисплатин, карбоплатин). Так, «золотым стандартом» лечения МРЛ в конце 1990-х гг. была признана комбинация EP. Большинство новых режимов ПХТ разрабатывают на основе EP: либо заменяют этопозид, либо добавляют другие препараты. Так, в Японии на 1-й линии лечения МРЛ применяют комбинацию ^ [9-11].
В отделении ХТ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была разработана тройная комбинация ниму-стин + этопозид + цисплатин, показавшая выраженную противоопухолевую активность при МРЛ. Авторы
особо отмечают активность AVP при метастазах в головной мозг. Недостатки AVP связаны с характерной для производных нитрозомочевины отсроченной кумулятивной миелосупрессией и необходимостью длительного контроля кроветворной функции [6].
Один из путей минимизации указанного недостатка схемы AVP - замена нимустина отечественным нитрозопроизводным аранозой, которая сравнительно меньше нарушает кроветворение и не имеет отсроченной токсичности. Кроме того, араноза обладает большим диапазоном терапевтических доз и эффективна в комбинациях с комплексными соединениями платины и другими противоопухолевыми препаратами [3; 5]. При доклиническом изучении на моделях лейкозов и солидных опухолей мышей была показана высокая эффективность аранозы в отношении лимфолейкозов ЬШО, Р388, а также солидных опухолей В16, Са755, АКАТОЛ, сарком 37 и 180, ЬЬС и др. [4].
Араноза также оказалась эффективной на гетеротрансплантатах различных опухолей человека у бестимусных мышей и крыс, в том числе на лим-фоме Беркитта P3HR1, меланоме Ме Wo, саркоме Юинга и НМРЛ [1].
В рамках клинических исследований у больных МРЛ в качестве 2-й линии лечения была изучена комбинация аранозы с доксорубицином и вин-кристином. Было показано, что ArDV не уступает по эффективности наиболее распространенным схемам лечения, в частности, монотерапии топоте-каном (эффективность 23%, медиана продолжительности жизни - 7 мес) и имеет более благоприятный профиль токсичности. Комбинация ArDV оказалась высокоэффективной при метастазах в головной мозг. Токсичность проявлялась в основном кратковременной анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией I-II степеней [2].
Таким образом, включение аранозы в схемы ПХТ рака легкого представляется перспективным. Для обоснования клинического изучения новых схем с аранозой необходима оценка эффективности и переносимости комбинаций в эксперименте.
Цель исследования
Доклиническое изучение эффективности и переносимости комбинации EPAr.
Задачи исследования
1. Определение эффективных и переносимых доз препаратов в эксперименте на модели рака легкого;
2. Разработка рационального дозового режима применения комбинации EPAr in vivo.
Материалы и методы
Животные
В опытах использовали мышей-самцов - гибридных BDF1 и линейных C57Bl - массой тела не менее 1S г из разведения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Животных содержали в виварии отдела лабораторных животных РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с естественным освещением на брикетированном корме и постоянном доступе к воде. Перед лечением мышей распределяли на группы (n=6-14). Одну группу оставляли без специфического лечения и считали контрольной (n=10-12).
Модель опухоли
Использована метастазирующая в легкие эпидермоидная карцинома легкого Льюис 215 пассажи in vivo. Опухоль трансплантировали мышам взвесью клеток в питательной среде 199 п/к или в/м по стандартной методике, принятой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН [7; S].
Препараты
Все препараты вводили в/б ежедневно на 2-4 сут после п/к трансплантации или на 7-10 (10-12) сут после в/м трансплантации опухоли. Этопозид (E) и цисплатин (P) вводили в 0,9% растворе натрия хлорида, аранозу (Ar) - в 5% растворе глюкозы.
Ar лиофилизированная (производство «Глес», РФ) во флаконах по 500 мг. 1% раствор Ar вводили мышам в/б в разовых дозах 50-200 мг/кг.
E инъекционный раствор (производство «Teva», Нидерланды) во флаконах по 5 мл, содержащих по 100 мг препарата. 0,1% раствор E вводили мышам в/б в разовых дозах 2,5-15 мг/кг.
P инъекционный раствор (производство «Ebeve», Польша) во флаконах по 20 мл, содержащих по 10 мг препарата. 0,025% раствор P вводили мышам в/б в разовых дозах 2,5-3,0 мг/кг.
В группах комбинированного лечения препараты вводили в последовательности: E-P-Ar с интервалом 10-20 мин.
Оценка противоопухолевого эффекта
Эффективность лечения мышей с LLC оценивали по стандартным критериям: торможению роста опухоли, увеличению продолжительности жизни и излечению животных. Значимыми считали ТРО>50 %, УПЖ>25 %. Излеченными считали животных, у которых в течение 60-90 дней опухоль не определялась. Показатели эффективности определяли в сравнении c контрольными группами мышей.
Основными характеристиками эффективности тройной комбинации EPAr были выбраны отсроченные эффекты лечения, позволяющие достоверно оценить эффективность, - УПЖ и излечение мышей с метастазирующей в легкие опухолью. Период лечения (2-4 дни после трансплантации опухоли) соответствовал началу метастазирования.
Оценка переносимости
О переносимости воздействия судили по состоянию и поведению животных, достоверному уменьшению массы тела (>30 %) и селезенки (косвенные признаки общей и гематологической токсичности), а также по ожидаемой гибели от токсичности. Павших или умерщвленных в конце опыта мышей подвергали аутопсии для визуального определения патологических изменений внутренних органов.
Статистическая обработка
Полученные данные подвергали статистической обработке по методу Фишера-Стьюдента в модификации Р. Б. Стрелкова, рассчитывая доверительные интервалы средних сравниваемых величин. Достоверными считали различия при p 0,05.
Результаты
Для проведения ПХТ предварительно определили диапазон эффективных и переносимых доз каждого из препаратов на мышах с п/к LLC. Использованы одна или 2 разовые дозы вплоть до максимально переносимых (МПД) при 3-дневном курсе лечения. Эффективными считали дозы, приводящие на 5-15-е сутки после окончания лечения к ТРО>50%.
Полученные данные представлены в табл. 1. Видно, что эффективность Ar и P была практически одинаковой, ТРОтах составило S3 и S5% соответственно. Эффективность E была меньше и даже при максимальной дозе 15 мг/кг не достигла уровня Ar и P, ТРОтах составило 70%.
При Ar и P эффективность монотерапии удерживалась на минимально значимом уровне ТРО=50-60% только до 14-го дня. Продолжительность жизни мышей при этом достоверно возрастала до УПЖ=37% (p<0,05) лишь при монотерапии P. При использовании Ar или E отдаленный эффект практически не отличался от контроля, УПЖ=6-16% (p 0,05), излечения не наблюдали.
Переносимость всех видов лечения была удовлетворительной, масса тела мышей при применении каждого из препаратов практически не снижалась: уменьшение на S-11% отмечали только при применении высоких доз Ar или E (p 0,05). Соответственно кумулятивное уменьшение массы тела мышей не прогнозировали. Уменьшение средней массы селезенки по отношению к контролю на 31-3S% (p<0,05) отмечали во всех случаях, кроме E в дозе 5 мг/кг.
Таким образом, Ar, P или E в монотерапии даже при применении доз, близких к МПД, давали кратковременный противоопухолевый эффект в отношении первичного опухолевого узла без существенного продления жизни (исключая P) и без излечения мышей. Учитывая косвенный признак гематологической токсичности - достоверное уменьшение массы селезенки, можно ожидать повышения токсичности при сочетании всех 3 препаратов. Как следует из вышеизложенного, при комбинированном лечении были дополнительно использованы меньшие разовые дозы P - 2,5 мг/кг, Ar - 50 и 75 мг/кг. В данной серии экспериментов препараты вводили одновременно последовательно с целью выявления максимальных биологических эффектов и совместимости препаратов.
Эффективность EP, EAr, PAr
Количественная оценка синергизма тройной комбинации требует знания не только эффективности монотерапии, но и двойных сочетаний препаратов. Для получения этих данных изучена эффективность комбинаций EP, EAr, PAr на п/к LLC.
Применение EP показало (табл. 2), что эта схема высокоэффективна и проявляет противоопухолевое действие на п/к LLC в прямой зависимости от дозы Е. Эта зависимость хорошо прослеживалась на 14-е сутки после окончания лечения, когда увеличение дозы Е в интервале от 5 до 10 и 15 мг/кг давало пропорциональное увеличение ТРО в 1,3-1,5 раза, т.е. до 5б; 75 и 85%, соответственно. Несмотря на то, что даже при максимальной из изученных доз E 15 мг/кг излечения мышей добиться не удалось, продолжительность жизни мышей в этой группе достоверно возросла, УПЖ=бб% (p<0,05). В легких всех павших от опухоли мышей контрольной и подопытных групп обнаружены метастазы, визуальных различий в степени поражения легких не выявлено.
Переносимость всех схем по состоянию и поведению мышей была удовлетворительной. В результате аутопсии павших от опухоли мышей каких-либо патологических изменений внутренних органов не наблюдали, кроме достоверного уменьшения массы селезенки на 40% при применении E в относительно высокой разовой дозе 15 мг/кг. При увеличении противоопухолевого эффекта схемы EP с возрастанием дозы E от 5 до 15 мг/кг средняя масса селезенки мышей достоверно уменьшалась в 2,2-2,7 раз.
Таким образом, результаты изучения чувствительности п/к LLC к стандартной схеме EP показали, что эта схема эффективна, но не приводит к полному эффекту (излечению) даже при применении близкой к МПД дозы E. Следовательно, модель пригодна для оценки возможности усиления ответа на комбинированное лечение путем добавления третьего препарата, Ar. Данные об увеличении риска гематологической токсичности при применении высоких доз E послужили основанием для использования E в дозе 5 мг/кг при изучении тройной комбинации EPAr.
Наиболее эффективной из двойных комбинаций оказалась PAr при разовых дозах P 2,5 мг/кг и Ar 100 и 150 мг/кг. Сразу после окончания лечения в обеих группах опухоли не определялись, ТРО=100 %. К 22-м суткам у 10-30% животных опухоли также не определялись, а у остальных животных рост опухоли был существенно ингибирован, независимо от дозы Ar. Соответственно, общий ингибирующий эффект лечения к этому сроку в группах составил S9-93% (p<0,05%). Отсутствие
опухоли у мышей прослежено до 90 сут, в результате констатировано излечение 10-30% животных. Указанный уровень эффективности PAr был существенно выше эффекта монотерапии каждым препаратом по всем использованным критериям. В легких всех павших от опухоли мышей контрольной и подопытных групп обнаружены метастазы. В легких мышей без опухоли метастазов не обнаружено.
Состояние мышей во всех случаях сочетания P и Ar было удовлетворительным. Результаты аутопсии павших от опухоли или умерщвленных на 93 сутки наблюдения мышей показали отсутствие видимых изменений внутренних органов, за исключением достоверного уменьшения массы селезенки на 51-57% (p<0,05).
Таким образом, результаты лечения PAr соответствуют известным данным о высокой эффективности этой схемы в эксперименте и клинике. Для тройной комбинации выбраны различные до-зовые режимы, поскольку достоверных различий в эффективности и переносимости не выявлено.
Комбинация EAr оказалась сходной с комбинацией EP как по эффективности, так и по переносимости. При применении E в разовой дозе 5 мг/кг и Ar в разовой дозе 150 мг/кг на б-22-е сутки после окончания лечения ТРО = S9 и 2б% соответственно. УПЖ=7%, излечение не наступило.
Переносимость лечения была удовлетворительной: уменьшение массы селезенки по сравнению с животными контрольной группой составило 33% (различия недостоверны), видимых патологических изменений внутренних органов при аутопсии не отмечено.
Таким образом, полученные данные позволяют предполагать синергизм EPAr за счет всех использованных препаратов или их сочетаний. Коррекция доз препаратов в тройной комбинации, обеспечивающая меньший риск гематологической токсичности, целесообразна только для E.
Эффективность комбинации EPAr
Для изучения эффективности EPAr использовали переносимые ранее разовые дозы препаратов: E 5-10 мг/кг, P 2,5 и 3,0 мг/кг, Ar 50-200 мг/кг. Для выявления синергизма EPAr на п/к LLC сравнивали эффективность препаратов в монотерапии и комбинированного лечения при терапевтических дозах.
Результаты
Таблица 4 показывает потенцирование эффекта комбинированного лечения вплоть до полного излечения мышей, особенно в сравнении с монотерапией, которая приводила только к ТРО или незначительному УПЖ мышей.
Переносимость тройной комбинации была удовлетворительной. Среди побочных эффектов отмечено только достоверное уменьшение массы селезенки до б7 [57^75] мг (p 0,05) в сравнении, как с контрольной группой, так и с группами монотерапии. Это свидетельствует о возможности проявления гематологической токсичности. Других побочных эффектов не выявлено; видимых патологических изменений внутренних органов при аутопсии не отмечено. Эффективность EPAr в сравнении с EP была изучена на п/к LLC. Показано (табл. 5), что применение EPAr приводит к полному излечению мышей. Этот эффект получен при высоких терапевтических дозах Ar и P и относительно невысокой дозе разовой дозе E 5 мг/кг. При дозах Ar в комбинации от 50 до 200 мг/кг достигалось излечение 43-100% мышей.
Таблица 1
Эффективность и переносимость монотерапии Е, Р или Аг
Препарат РД, мг/кг Лечение
Эффективность Переносимость
ТРО/сутки после лечения, % УПЖ, % Уменьшение массы тела на 5-е сутки после лечения, % Снижение массы селезенки, %
6 14 22
Е 5 57* 31 22 15 2 9
15 70* 40 35* 11 11 37*
Р 3 85* 61* 51* 37* 5 31*
Аг 100 83* 58* 46* 16 6 37*
200 74* 53* 38* 6 8 38
*Достоверно по отношению к контролю, р<0,05
Таблица 2
Чувствительность п/к ЬЬС к схеме ЕР
ТРО/сутки после лечения, %
Препарат РД, мг/кг П мышей УПЖ, % тср селезенки, мг
6 14 22
Е Р 5 2,5 10 88* 56* 42* 2 301 [231-371]
Е Р 10 2,5 7 99* * 5 7 67* 30 134** [91-177]
Е Р 15 2,5 8 100* 85* 67* 66** 110** [94-126]
*Достоверно по отношению к контролю, р<0,05; **достоверно по отношению к контролю и к ЕР с дозой Е 5 мг/кг, р<0,05
Таблица 3
Эффективность РАг и ЕАг при п/к ЬЬС
Препарат РД, мг/кг П мышей ТРО/сутки после лечения, % Излечение, % УПЖ,% Ф т селгзенки, %
6 14 22
Р Аг 2,5 100 10 100* 99* 93* 30 23 51*
Р Аг 2,5 150 10 100* 98* 89* 10 29 57*
Е Аг 5 150 10 89* 51* 26* 0 7 33
*Достоверно по отношению к контролю, р<0,05
Таблица 4
Сравнительная эффективность ЕРАг и монотерапии на п/к ЬЬС
Препарат РД, мг/кг п мышей УПЖ, % Излечение, % Ф т селезенки, %
Е 5 10 15 0 9
Р 3 10 37* 0 31*
Аг 200 10 6 0 38
Е Р Аг 5 3 200 11 - 100 76**
*Достоверно по отношению к контролю, р<0,05; **достоверно по отношению к контролю и монотерапии, р<0,05
Таблица 5
Сравнительная эффективность ЕРАг и ЕР на мышах с п/к ЬЬС__________________________________________
Препарат РД, мг/кг п мышей УПЖ, % Излечение, % тср селезенки, мг
5 2,5 10 2 0 301 [231-371]
Е Р 0 ,5 7 30 0 134 [91-177]
15 2,5 8 66* 0 110* [94-126]
2,5
2,5 100 8 — 88 133* [77-189]
10
2,5 100 7 — 100 103* [78-128]
5
,5 0 525 7 — 100 140* [100-180]
Е 5
Р Аг 2,5 75 8 — 100 115* [93-137]
5
2,5 100 21 — 86 127* [107-147]
5
2,5 150 14 52* 43 101* [69-133]
5
3 200 19 — 100 77* [59-95]
Таблица 6
Эффективность ЕРАг при в/м ЬЬС_________________________________________________________________
Препарат Дозы Сутки терапии ТРО/сутки после окончания лечения, % тср селезенки, мг
5-6 12-13 16-17
Е 5
Р 3 8; 9; 10 83* 84* 69* 170 [44-296]
Аг 150
Е 5
Р 2,5 10; 11; 12 84* 55* 48* 232 [254-396]
Аг 150
*Достоверно по отношению к контролю, р 0,05
Таблица 7
Переносимость ЕРАг в зависимости от доз Е и Аг___________________________________________________
РД, мг/кг тср тела/сутки после окончания лечения, г Ф тср селезенки, %
Е Р Аг 0 6 14 26
10 2,5 100 24,0 18,2 20,7 23,1 61*
5 2,5 100 23,4 18,0 21,7 24,1 63*
2,5 2,5 100 22,2 17,7 21,5 23,6 50*
5 2,5 75 22,7 17,2 20,0 23,1 57*
5 2,5 50 22,7 19,5 22,9 23,1 47*
*Достоверно по отношению к контролю, р<0,05
Эти данные подтверждают одну из важных характеристик Аг - широкий диапазон терапевтических доз, а также благоприятный профиль токсичности. Выявленные свойства определяют эффективность и относительно низкую токсичность комбинаций Аг с комплексными соединениями платины, а также другими цитостатиками [3-5].
Большая терапевтическая широта, скорее всего, связана с более мягким действием Аг на кроветворение и иммунную систему мышей по сравнению с другими производными нитрозомочевины.
Переносимость всех видов воздействия удовлетворительная.
Ни в одной группе не было отмечено гибели мышей от токсичности или выраженных побочных явлений после проведенного лечения.
Результаты комбинированной терапии по схеме ЕРАг развившейся в/м ЬЬС мышей представлены в табл. 6.
На 5-13-е сутки после окончания лечения наблюдалось достоверное ТРО=84-55% (р 0,05), сохранявшееся на протяжении 20 дней.
Однако значимого УПЖ при применении препаратов в указанных дозах не наблюдалось.
Переносимость ЕРАг сопоставима с переносимостью двойных комбинаций или монотерапии: гибели животных от токсичности не отмечалось, однако средняя масса селезенки была меньше, чем при двойных комбинациях.
Уменьшение массы тела через 3-7 дней после окончания лечения составило не более 25%. Восстановление показателя наблюдали к 14-26-м суткам после окончания лечения (табл. 7).
Ухудшение переносимости ЕРАг связано с до-зовым режимом препаратов.
Литература
Обсуждение
В работе изучена возможность повышения эффективности стандартной ПХТ по схеме ЕР [9; 10] с включением Аг на модели рака легкого ЬЬС. В результате проведенного исследования установлена высокая эффективность комбинации ЕРАг при лечении опухоли на ранней и поздней стадиях развития. В реализации противоопухолевого эффекта ЕРАг основную роль играет сочетание РАг. Переносимость тройной комбинации сравнима с таковой для монотерапии или двойных комбинаций. Основной ожидаемый побочный эффект -гематологическая токсичность, которая может быть снижена уменьшением доз Аг/Е без потери эффективности. Эффективность ЕРАг проявляется существенным ингибированием роста опухоли и излечением мышей с ЬЬС вплоть до полного, в отличие от ЕР, применение которой к излечению не приводит [12].
Полученные данные позволяют надеяться, что комбинация ЕРАг может найти клиническое применение при лечении МРЛ.
Выводы
1. Трехдневный курс лечения по схеме этопозид + цисплатин + араноза приводит к излечению мышей с метастазирующей в легкие эпидермоидной ЬЬС.
2. Тройная комбинация ЕРАг по сравнению с двойными комбинациями этопозид + цисплатин, это-позид + араноза и цисплатин + араноза достоверно более эффективна по критерию выживаемости.
3. Переносимость ЕРАг сопоставима с переносимостью двойных комбинаций РАг, ЕР и ЕАг.
4. Комбинация ЕРАг перспективна для клинического изучения при МРЛ.
1. Бухарова И.К., Ревазова Е.С., Мороз Л.В. Чувствительность к аранозе некоторых гетеротрансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей и крыс // Химиотерапия опухолей в СССР. - 1986 г. - вып. 45. - С. 164-167.
2. Кузьминов А.Е. Разработка новых режимов комбинированной химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого. Авторефер. дис... канд. мед. наук.- М, 2007. - 28 с.
3. Манзюк Л.В., Бородкина А.Г., Артамонова Е.В. и др. Опыт применения лекарственных комбинаций на основе аранозы в лечении диссеминированной меланомы кожи // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2000. - № 2. - С. 27-30.
4. Муханов В.И., Платонова Г.Н., Перетолчина Н.М. и др. Новый противоопухолевый препарат араноза // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1980. - вып. 32. - С. 133-9.
5. Перетолчина Н.М., Клочкова Т.И., Михайлова Л.М., Бородкина А.Г. Араноза - новый противоопухолевый препарат. - М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2000. - 36 с.
6. Семина О.В. Новые производные нитрозомочевины в лечении мелкоклеточного рака легкого. Авторефер. дис... канд. мед. наук. - М., 2003 г. - 27 с.
7. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. - В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей ред. Р.У. Хабриева. - 2 изд. - М., Медицина, 2005. - С. 637-51.
8. Chabner B.A., Longo D.L. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. - 3rd ed., Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001. - P. 678-99.
9. Eckardt J.R., von Pawel J., Papai Z. et al. Open-label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2044-51.
10. Hanna N., Bunn P.A., Langer C. et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24(13). - P. 203843.
11. Ohe Y., Negoro S., Matsui K. et al. Phase I-II study of amrubicin and cisplatin in previously untreated patients with extensive-stage small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16. - P. 430-6.
12. Zupi G., Greco C., Sacchi A., Calabresi F. Etoposide prior to cis-Diamminedichloroplatinum in combination chemotherapy: in vitro and in vivo studies // Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. - 1985. - Vol. 21. - P. 1501-6.
