CC BY
82
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ... 61
УДК 616.24-006.-08-059 В.С. Покровский, Е.М. Трещалина, М.Б. Бычков ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контактная информация:
Покровский Вадим Сергеевич, аспирант, лаборант-исследователь лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии.
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 e-mail: vadimpokrovsky@,yandex.ru
Статья поступила: 19.12.2008 г., принята к печати: 23.09.2009 г.
Резюме
Мелкоклеточный рак легкого относится к наиболее злокачественно текущим опухолям и характеризуется быстрым течением, ранним метастазированием. В то же время он оказался высокочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии. Полихимиотерапия является основным методом лечения МРЛ. Эффективность современной ПХТ в комбинации с лучевой терапией при локализованном МРЛ достигает 80-90% с полной ремиссией у 20-25% больных. При распространенном МРЛ эти показатели составляют 60-70 и 10% соответственно. Однако, несмотря на высокую чувствительность к противоопухолевым препаратам, для МРЛ характерны высокая частота рецидивирования и быстрое прогрессирование. Медиана выживаемости при локализованном МРЛ равна 18-24 мес., при распространенном - 8-10 мес. Эффективность ПХТ 2-й линии лечения МРЛ сравнительно низка, и в связи с этим требуется разработка новых режимов и схем лечения распространенного МРЛ.
Ключевые слова: мелкоклеточный рак легкого, полихимиотерапия.
V.S. Pokrovsky, H.M. Treshalina, M.B. Bychkov
DEVELOPMENT OF COMBINED CHEMOTHERAPY
IN DISSEMINATED SMALL-CELL LUNG CANCER TREATMENT
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
Abstract
Small sell lung cancer (SCLC) is highly aggressive tumor. On the other hand SCLC appears to be highly sensitive to radiation and chemotherapy. At present polychemotherapy is the only way to treat patients with SCLC. The efficacy of polychemotherapy in combination with radiation reaches 80-90 %; 20-25 % patients were with no evidence of disease if the tumor was local. If the tumor was wide involvement of adjacent tissue the efficacy of treatment reduce up to 60-70 % and 10 % accordingly. Despite the fact that SCLS is highly sensitive to chemotherapy, this tumor is characterized by local disease advance during a short time and high degree of relapses. Median survival for local disease was 18-24 months, for spread disease - 8-10 months. The efficacy of second line chemotherapy is considerably low. This problem requires further study with employment of new combination of drugs and schedules of their administration.
Key words: small-cell lung cancer, combined chemotherapy.
Введение
До 1970-х гг. МРЛ не считали самостоятельной нозологической единицей, и результаты лечения рака легкого оценивали без учета гистологического типа. После выделения МРЛ как отдельного заболевания прежде всего появились данные об эффективности адриамицинсодержащих схем, например, CAV, и др. В начале 1980-х гг. начали изучать комбинации с производными нитрозомочевины, чуть позже - схемы с этопозидом. В 1990-х гг. появились режимы с включением таксанов и ингибиторов топоизомеразы I (ЕP+ Ш). На протяжении последних 20 лет основой лечения больных МРЛ является ПХТ с включением препаратов платины. Эффективность современных схем достигает 80%, 1-летняя выживаемость превышает 50 % [4; 12; 19; 20; 46; 47; 50].
Эффективность 1-й линии лечения МРЛ
Метаанализ рандомизированных исследований (19 исследований, 4054 пациентов) показал, что применение платиносодержащих схем ПХТ достоверно
увеличивает продолжительность и качество жизни при удовлетворительной переносимости [54]. До последнего времени стандартом лечения считали комбинацию EP. Эффективность EP колеблется от 40 до 70 % при 1-летней выживаемости 30-40 % в зависимости от доз и режимов введения препаратов (табл. 1). Токсичность комбинации ЕР выражена умеренно, что позволяет проводить ПХТ в амбулаторном режиме, и не лимитирует при наличии показаний проведение лучевой терапии. При длительном пероральном приеме этопозида эффективность ПХТ повышается, но при этом значительно возрастает гастроинтестинальная токсичность.
Большинство новых режимов ПХТ разрабатывают на основе стандартной схемы EP: либо заменяют этопозид, либо добавляют другие препараты. Так, «золотым стандартом» 1-й линии лечения МРЛ в Японии стала комбинация ^ (на основе иринотекана), превосходящая по эффективности ЕР при другом профиле токсичности: отсутствие лимитирующей гематологической токсичности при ярко выраженных признаках повреждения желудочно-кишечного тракта [18; 46].
Эффективность двухкомпонентных комбинаций на основе цисплатина
Комбинация п пациентов Эффективность, % Мед. выживаемости, мес 1-летняя выживаемость, %
Цисплатин Этопозид 395 69 9,4 31[12]
345 46 9,4 36[/и]
322 55 8,9 33[46]
282 68 9,9 37[47]
110 73 9,9 35[50]
110 44 10,2 35[19]
109 61 9,3 29[55]
41 31 9,5 24[40]
Цисплатин Иринотекан 323 59 9,7 39[46]
221 48 9,3 35[19]
37 97 11,1 44[18]
28 89 16,5 67[36]
Цисплатин Топотекан 389 63 9,2 31[12]
358 56 10,3 40[/и]
Цисплатин Гемцитабин 80 53 8,8 28[24]
46 46 9,0 34[10]
Цисплатин Пеметрексед 40 35 7,6 33[69]
Цисплатин Амрубицин 41 88 13,6 56[49]
Таблица 2
Эффективность трех- и четырехкомпонентных комбинаций на основе цисплатина____________________________
Комбинация п пациентов Эффективность, % Мед. выживаемости, мес 1-летняя выживаемость, %
Цисплатин Этопозид Гемцитабин 54 72 10,0 38[9]
46 52 8,0 36[10]
Цисплатин Этопозид Иринотекан 56 80 15,1 57[52]
30 83 8,9 40м
30 77 12,9 57[а5]
Цисплатин Этопозид Паклитаксел 88 57 11,0 43[27]
33 45 7,0 19[4и]
283 75 10,6 38[47]
Цисплатин Этопозид Топотекан 21 53 6,6 Нет данных[74]
Цисплатин Этопозид Ифосфамид 81 73 9,0 Нет данных[38]
Цисплатин Этопозид Нимустин 68 65 11,0 36[5]
Цисплатин Этопозид Адриамицин Циклофосфамид 117 76 10,5 40[55]
229 72 9,0 30[76]
Цисплатин Этопозид Адриамицин Винкристин 85 87 11,8 Нет данных[44]
Таблица 3
Эффективность двухкомпонентных комбинаций на основе карбоплатина_____________________________________
Комбинация п пациентов Эффективность, % Мед. выживаемости, мес 1-летняя выживаемость, %
Карбоплатин Этопозид 110 73 10,6 41[50]
Карбоплатин Иринотекан 34 79 9,7 32[28]
35 69 11,0 43[/и]
Карбоплатин Топотекан 100 84 11,7 40[64]
Карбоплатин Бендамустин 55 73 8,3 Нет данных[31]
Карбоплатин Пеметрексед 38 40 10,4 39[69]
Таблица 4
Эффективность трехкомпонентных комбинаций на основе карбоплатина_____________________________________
Комбинация Число пациентов Эффективность, % Медиана выживаемости, мес 1-летняя выживаемость, %
Карбоплатин Иринотекан Иматиниб 68 66 8,4 35[71]
Карбоплатин Паклитаксел Ифосфамид 35 71 9,5 43[68]
Эффективность трехкомпонентных комбинаций на основе карбоплатина Таблица 4 (окончание)
Карбоплатин Этопозид Топотекан 34 71 10,8 Нет данных[15]
Карбоплатин Этопозид Талидомид 25 68 10,1 40[37]
Карбоплатин Этопозид Паклитаксел 60 78 10,6 39[16]
Таблица 5
Эффективность комбинаций, не содержащих препараты платины____________________________________________
Комбинация Число пациентов Эффективность, % Медиана выживаемости, мес 1-летняя выживаемость, %
Циклофосфамид Адриамицин Этопозид 228 52 8,9 27[76]
Циклофосфамид Адриамицин Винкристин 97 55 9,9 Нет данных[14]
Гемцитабин Этопозид 42 46 10,5 37[77]
Паклитаксел Топотекан 36 68 9,4 34[39]
32 69 12,6 50[5о]
38 53 9,1 45[42]
60 48 9,1 35[1о]
Паклитаксел Этопозид 55 64 Нет данных 42[53]
Топотекан Этопозид 28 46 7,0 Нет данных[58]
15 40 7,0 29[41]
Иринотекан Этопозид 50 66 11,5 43[32]
Иринотекан Амрубицин 13 100 17,4 77[51]
Топотекан Циклофосфамид 42 41 9,0 32[23]
Гемцитабин Доцетаксел 33 27 4,0 14[17]
Таблица 6
Эффективность комбинаций 2-й линии полихимотерапии МРЛ _______________________________________________
Комбинация Число пациентов Эффективность, % Стабилизация, % Медиана времени до прогрессирования, мес
Цисплатин Этопозид 26 35 15 5,2[63]
Цисплатин Карбоплатин Этопозид 33 48 12 7,8[63]
Паклитаксел Карбоплатин 32 25 22 3,0[25]
Топотекан Цисплатин 68* 29 37 4 7[6]
* * 2 4 24 26 3,0[о]
Паклитаксел Ифосфамид Цисплатин 33 73 15 4,9[29]
Иринотекан Карбоплатин 28 31 Нет данных 3,5[45]
Топотекан Паклитаксел 41 27 Нет данных 4,0[72]
Иринотекан Гемцитабин 35 17 20 3,4[о/]
* 5 3 31 31 3,1[59]
* * 6 3 11 31 1,6[59]
Паклитаксел Гемцитабин 31 26 Нет данных 2,2[11]
Гемцитабин Винорельбин 35 6 23 Нет данных[57]
*ремиссия после 1-й линии лечения; **нет ответа на 1-ю линию лечения.
Таблица 7
Новые препараты - потенциальные комбинаты для ПХТ МРЛ__________________________________________________
Класс препаратов Препарат
Комплексные соединения платины Оксалиплатин, Сатраплатин, Пикоплатин, 7Б0473
Ингибиторы топоизомеразы I Белотекан, Лютротексан, СКБ-602
Производные нитрозомочевины Араноза, Бендамустин
Антрациклиновые антибиотики Амрубицин, Сабарубицин
Эффективность комбинаций ТС (на основе топотекана) и ЕР сопоставима по выживаемости в течение 1 года и составляет 31 %. Нейтропения при применении ТС выражена меньше, чем при использовании ЕР, а выраженная тромбоцитопения и анемия встречаются чаще. В целом комбинация ТС не уступает ЕР по результатам лечения и профилю токсичности, а также по качеству жизни [12; 20].
Сопоставимы с ЕР по эффективности и токсичности двухкомпонентные комбинации циспла-тина с пеметрекседом, паклитакселом и гемцитаби-ном [10; 21; 69]. Многообещающие результаты получены на II фазе изучения комбинации цисплати-на с амрубицином: эффективность 88 % при медиане выживаемости более 13 мес. [49].
Добавление третьего препарата к ЕР повышает эффективность лечения, однако при этом отдаленные результаты улучшаются редко, а токсичность в ряде случаев возрастает (табл. 2). Добавление топотекана к ЕР не приводит к увеличению частоты ремиссий и продолжительности жизни больных [74]. Добавление ифосфамида приводит к увеличению выживаемости больных в случае достижения ПР, однако сопровождается выраженной токсичностью, в том числе мие-лосупрессией Ш-1У степени, иногда с летальным исходом [38]. Эффективность комбинации 1ЕР достигает 80 % при медиане выживаемости более 15 мес. Лечение по схеме 1ЕР сопровождается гематологической и гастроинтестинальной токсичностью нелимитирующего характера [52; 65].
В отделении ХТ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН разработана схема А УР, показавшая выраженную противоопухолевую активность при МРЛ и, что особенно важно, при метастазах болезни в ГМ. Недостатки схемы АУР связаны с отсроченной миелосупрессией, характерной для производных нитрозомочевины, и необходимостью длительного контроля кроветворной функции [5].
Замена цисплатина на карбоплатин не приводит к снижению эффективности ПХТ при более низкой нефротоксичности, но сопровождается более выраженной миелосупрессией. Комбинации с этопо-зидом, иринотеканом и паклитакселом аналогичны по эффективности двухкомпонентным комбинациям с цисплатином (табл. 3). Так, эффективность схемы ЕС колеблется от 50 до 80 %, а медиана продолжительности жизни иногда достигает 12 мес. Эффективность комбинации топотекан+карбоплатин достигает 84 % при медиане выживаемости 11,7 мес. Токсичность выражена умеренно, лимитирует лечение миелосупрессия [64]. Трехкомпонентные комбинации на основе карбоплатина аналогичны по эффективности соответствующим комбинациям с цисплатином: 70-80 %, медиана выживаемости 11 мес (табл. 4). Однако выраженная гематологическая токсичность карбоплатина не позволяет включать в схемы ПХТ другие препараты с аналогичным спектром токсичности. Так, схема ифосфамид + карбоплатин + этопозид оказалась высокоэффективной, но лимитированной гематологической токсичностью [9].
Добавление к ЕС облимерсена (антисенс Ьс1-2 олигонуклеотид) не увеличивает частоту ремиссий (61 и 60 %), однако существенно уменьшает 1летнюю выживаемость больных: 47 % в случае ЕС и 24 % для ЕС с облимерсеном. При этом значительно повышается гематологическая токсичность лечения [60]. Добавление к ЕС талидомида также снижает эффективность лечения и приводит к увеличению токсичности [37].
Несмотря на то, что комбинации с препаратами платины являются основой ПХТ МРЛ, в некото-
рых случаях назначают схемы без них. Так, пациентам с метастазами в ГМ показаны производные нит-розомочевины, триазены и другие препараты, проникающие через ГЕБ. Эффективность таких комбинаций несколько уступает схемам с включением препаратов платины и колеблется от 40 до 70% при 1-летней выживаемости менее 50 % (табл. 5). Многообещающие результаты получены при изучении комбинации иринотекана с новым антрациклиновым антибиотиком амрубицином: частота ремиссий достигает 100 %, 1-летняя выживаемость - 77 %. Однако малое число наблюдений (n=13) снижает его значимость [51].
Альтернирующие режимы
Попытки увеличить эффективность ПХТ за счет повышения разовых доз препаратов были неудачными. Практически во всех доступных исследованиях эффективность комбинаций при плановых и высоких дозах препаратов оказалась сопоставимой, а токсичность при высоких дозах - значительной. Сокращение интервалов между введениями препаратов также не приводило к увеличению эффективности. Предполагалось также, что одним из возможных путей повышения эффективности ПХТ станет чередование различных схем лечения, т. н. альтернирующие режимы. Но одновременно с повышением эффективности появлялась выраженная токсичность, которая иногда приводила к летальному исходу и не позволила рекомендовать такие режимы для широкого применения [73; 75].
Эффективность 2-й линии химиотерапии
Поскольку после 1-й линии ПХТ рецидив МРЛ развивается у S0 % пациентов с локализованным и почти у 100 % с диссеминированным процессом, отдаленный прогноз крайне неблагоприятный. 2-я линия ПХТ достоверно увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни пациентов с диссеминированным МРЛ. Выбор схемы для 2-й линии ХТ зависит, главным образом, от характера ответа на схему 1-й линии, а также от срока после окончания лечения. При химиочувствительном рецидиве МРЛ, т.е. развившемся более чем через 3 мес. после окончания лечения, высока вероятность ответа на ПХТ по той же схеме на 2-й линии. При возникновении рецидива в более ранние сроки схема лечения заменяется. Эффективность схемы EP во 2-й линии лечения (после CAV) не превышает 25-30 %, а эффективность схемы CA V (после EP) колеблется от 9 до 20 %. Современные схемы ПХТ 2-й линии лечения МРЛ включают ингибиторы топоизомеразы I (ирино-текан, топотекан), винкаалкалоиды (винорельбин), таксаны, гемцитабин и др. (табл. 6). Так как «золотым стандартом» 2-й линии лечения МРЛ в настоящее время считают монотерапию топотеканом, перспективно изучение двухкомпонентных схем с его включением. В частности, эффективность комбинаций с цисплатином, паклитакселом или этопозидом достигает 30 % при медиане продолжительности жизни 4-7 мес [6].
Новые препараты
Источником поиска новых препаратов для ПХТ МРЛ являются эксперименты in vitro и in vivo на адекватных моделях. Первоначальный отбор проводится на культурах клеток МРЛ, высокоэффективные вещества тестируются на перевиваемых опухолях мышей и подкожных ксенографтах МРЛ человека у иммунодефицитных животных, после чего начинаются клинические испытания. Современные препараты, которые можно считать перспективными комбинан-тами для ПХТ, представлены в табл. 7.
Комплексные соединения платины продолжают оставаться основой схем ПХТ МРЛ, несмотря на ряд существенных недостатков. Так, для циспла-тина характерна выраженная нефротоксичность и нейротоксичность, а для карбоплатина - гематологическая токсичность. Известны новые препараты платины с эффективностью при МРЛ. В частности, резистентные к цисплатину клетки оказались чувствительными к оксалиплатину. Пероральные препараты платины пикоплатин и сатраплатин, синтезированные в 1990-х гг., были изучены в клинике. Сат-раплатин был эффективен при МРЛ у 10 из 26 пациентов (частичная ремиссия) при умеренной гематологической и гастроинтестинальной токсичности и полном отсутствии нефротоксичности [13].
На доклинических испытаниях находятся и другие комплексные соединения платины, например, 100473, который показал эффективность на культурах клеток МРЛ в комбинации с гемцитаби-ном, паклитакселом, доцетакселом, винорельби-ном, иринотеканом и пеметрекседом [26].
Ингибиторы топоизомераз
Вторым по значению классом препаратов, активных при МРЛ, по праву следует считать ингибиторы топоизомераз, в том числе производные камптотецина (белотекан, люртотекан и др.). Ремиссия после применения белотекана в монотерапии МРЛ в качестве 1-й линии лечения отмечена у 7 из 11 (64 %) пациентов [35]. Также в 1-й линии лечения эффективность белотекана в комбинации с цисплатином изучена у 17 пациентов с распространенным МРЛ, частичная ремиссия отмечена у 13 пациентов (76 %) [34].
Эффективность лютротекана изучена у 66 больных с рецидивом МРЛ после 1-й линии: частичная ремиссия отмечена у 10 % больных с МРЛ, не ответивших на 1-ю линию и у 21 % больных с ремиссией после 1-й линии, стабилизация - у 32 % больных. Лимитирует лечение нейтропения и тромбоцитопения, для препарата нехарактерна гастроинтестинальная токсичность [66].
Эффективность некоторых других ингибиторов топоизомеразы I изучена на подкожных гетеротрансплантатах МРЛ у бестимусных мышей. Например, показана эффективность липосомального СК0-602 на гетеротрансплантатах Н82 [78].
Производные нитрозомочевины начали использовать при МРЛ в конце 1970-х гг. Схемы с включением нимустина и ломустина демонстрировали высокую эффективность, однако небольшой диапазон терапевтических доз и выраженная отсроченная гематологическая токсичность плохо прогнозировались и приводили к необходимости постоянного контроля состояния кроветворения. В последние годы изучаются новые препараты из класса нитрозопроизводных - бендамустин и араноза. Эффективность бендамустина изучена у 21 пациента с рецидивом МРЛ после 1-й линии лечения. У 6 пациентов отмечена частичная регрессия, и у 6 - стабилизация процесса. Лимитирует лечение нейтропения [61]. Эффективность комбинации бендамустина с карбоплатином в качестве 1-й линии лечения достигает 73 % при медиане выживаемости 8,3 мес [31].
Араноза - отечественный препарат из группы нитрозопроизводных мочевины. Для аранозы характерны большой диапазон терапевтических доз, отсутствие отсроченной гематологической токсичности и высокая эффективность при применении в комбинации с комплексными соединениями плати-
ны и другими противоопухолевыми препаратами [3]. Комбинация аранозы с доксорубицином и винкри-стином не уступает по эффективности наиболее распространенным схемам 2-й линии лечения, например монотерапии топотеканом, при благоприятном профиле токсичности. Эффективность АгБУ в качестве 2-й линии лечения МРЛ составляет 23 %, медиана продолжительности жизни - 7 мес. Комбинация высокоэффективна при метастазах в головной мозг. Токсичность не лимитирует лечение, проявляется в основном кратковременной анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией І-ІІ степени [2].
Противоопухолевые антибиотики
Среди противоопухолевых антибиотиков следует отметить новые антрациклины амрубицин и сабарубицин. Изучена эффективность амрубици-на в комбинациях с цисплатином, топотеканом, иринотеканом и карбоплатином. Эффективность комбинации с цисплатином достигает 88 %, с ири-нотеканом - 100 % [49, 51].
На ксенографтах МРЛ у бестимусных мышей высокоэффективна комбинация цисплатина с сабарубицином [7].
Таргетная терапия
В конце 1990-х гг. большие надежды возлагали на таргетные (адресные) препараты, в том числе ингибиторы ангиогенеза, блокаторы передачи внутриклеточных сигналов и др. Однако результаты клинического изучения многих таргетных препаратов не оправдали этих надежд. Так, при диссеминированном МРЛ неэффективными оказались селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста ИЕЯ-1 гефитиниб (Иресса), ингибитор фарнезилтрансферазы типифарниб, ингибитор антиапоптотических сигнальных путей Ьс1-2 бортезомиб, ингибитор матриксных металлопротеи-наз маримастат, ингибитор т-ТОЯ темсиролимус и др. [22, 33, 43, 67]. Таким образом, следует признать, что на сегодняшнем этапе развития лекарственной терапии таргетные препараты не способны решить проблему лечения МРЛ. Можно ожидать, что в отдаленной перспективе терапевтически значимые мишени для таргетной терапии найдут свою нишу, но ближайшее будущее ПХТ МРЛ связано с созданием и изучением новых препаратов из уже известных групп «традиционных» цитостатиков.
Еще один способ лечения основан на особенностях регуляции роста и деления клеток с помощью внеклеточных механизмов. Клетки МРЛ часто сек-ретируют различные биологически активные вещества и экспрессируют на поверхности рецепторы к ним. Так, при гиперэкспрессии рецепторов к сомато-статину на ксенографтах МРЛ показана эффективность аналогов соматостатина, конъюгированных с флюоресцеином или родамином [30]. На культурах клеток и ксенографтах МРЛ также эффективен антагонист брадикинина СП201. Препарат эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с цисплати-ном, адриамицином, этопозидом, винорельбином и паклитакселом [8].
Одна из возможных причин лекарственной устойчивости опухолевых клеток к антрациклино-вым антибиотикам, винкаалкалоидам, подофилло-токсинам, таксанам и другим препаратам связана с высокой активностью Р-гликопротеина, который «выбрасывает» препараты из клетки. Введение хинолинового деривата МБ-209 ингибирует рост подкожных ксенографтов МРЛ и уменьшает резистентность клеток к этопозиду и адриамицину [48].
Заключение
В последние годы были предприняты многочисленные попытки изучения новых лечебных стратегий, а также изменения уже существующих схем ПХТ путем добавления третьего препарата к двухкомпонентным схемам или увеличения доз применяемых препаратов под «прикрытием» колониестимулирующих факторов или аутотрансплантации клеток костного мозга. Некоторые новые схемы лечения оказались более эффективны, чем «золотой стандарт» 1990-х гг. EP, однако качественно улучшить отдаленные результаты лечения диссеминированного МРЛ пока не удалось. При увеличении эффективности ПХТ зачастую одновременно повышается токсичность, и не изменяются отдаленные результаты лечения.
Отдаленные перспективы лекарственного лечения диссеминированного МРЛ связаны с изучением молекулярной биологии опухолевого роста и разработкой новых таргетных препаратов, направленных на терапевтически значимые мишени, поиск которых постоянно продолжается. Однако, учитывая низкую эффективность при МРЛ современной таргетной терапии, не теряет актуальности и разработка схем ПХТ на основе новых «традиционных» цитостатиков, учитывающая механизмы действия и особенности спектра токсичности комбинируемых препаратов. Так, высокоэффективными препаратами для ПХТ могут стать новые комплексные соединения платины (пико-платин, сатраплатин), ингибиторы топоизомеразы I (люртотекан, белотекан), противоопухолевые антибиотики (амрубицин, сабарубицин) и производные нитрозомочевины (бендамустин, араноза).
Литература
1. Бычков М.Б., Дгебуадзе Э.Н., Большакова С.А. Мелкоклеточный рак легкого // Практическая онкология. -
2005. - № 4. - С. 213-9.
2. Кузьминов А.Е. Разработка новых режимов комбинированной химиотерапии диссеминированного мелко-
клеточного рака легкого. Авторефер. дис... канд. мед. наук - М., 2007. - 28 с.
3. Манзюк Л.В., Бородкина А.Г., Артамонова Е.В. и др. Опыт применения лекарственных комбинаций на
основе аранозы в лечении диссеминированной меланомы кожи // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2000. - № 2. - С. 27-30.
4. Орел Н.Ф. Пути повышения эффективности консервативного лечения мелкоклеточного рака легкого. Авторефер. дис... д-ра мед. наук - М., 1997. - 44 с.
5. Семина О.В. Новые производные нитрозомочевины в лечении мелкоклеточного рака легкого. Автореферат канд. дисс. - М., 2003. - 27 с.
6. Ardizzoni A., Manegold C., Debruyne C. et al. Phase II study of topotecan in combination with cisplatin as second-
line treatment of refractory and sensitive small-cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2003. - 9. - P. 143-50.
7. Bigioni M., Benzo A., Irrissuto C. et al. Antitumour effect of combination treatment with sabarubicin and
cisplatin in human lung tumour xenograft // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol. 62. - P. 621-9.
8. Chan C.D., Gera L., Stewart J.M. et al. Bradykinin antagonist dimer, CU201, inhibits the growth of human lung cancer cell lines in vitro and in vivo and produces synergistic growth inhibition in combination with other antitumor agents // Clin. Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 1280-7.
9. De Marinis F., Migliorino M.R., Paoluzzi L. et al. Phase I/II trial of gemcitabine plus cisplatine and etoposide in patients with small cell lung cancer // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 39(3). - P. 331 8.
10. De Marinis F., Nelli F., Lombardo M. et al. A multicenter, randomized, phase II study of cisplatin, etoposide, and gemcitabine or cisplatin plus gemcitabine as first-line treatment in patients with poor-prognosis small-cell lung carcinoma // Cancer. - 2005. - Vol. 103. - P. 772-9.
11. DongiovAnn.i V., Buffoni L., Berruti A. et al. Second-line chemotherapy with weekly paclitaxel and gemcitabine in patients with small-cell lung cancer pretreated with platinum and etoposide: a single institution phase II trial // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58. - P. 203-9.
12. Eckardt J.R., von Pawel J., Papai Z. et al. Open-label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2044-51.
13. Fokkema E., Groen H.J.M., Bauer J. et al. Phase II study of oral platinum drug JM216 as first-line treatment in patients with small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 3822-7.
14. Fukuoka M., Furuse K., Saijo N. et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small-cell lung cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 1991. - Vol. 83. - P. 855-61.
15. Gillenwater H.H., McCune J.S., Lindley C. et al. A phase I trial defining the maximum tolerated systemic exposure of topotecan in combination with carboplatin and etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer // Cancer Invest. - 2005. - Vol. 23. - P. 511-9.
16. Greco F.A., Thompson D.S., Morrissey L.H. et al. Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus paclitaxel/topotecan for extensive-stage small-cell lung cancer: randomized, prospective phase II trial // The Oncologist. - 2005. -Vol. 10. - P. 728-33.
17. Hainsworth J.D., Carrell D., Drengler R.L. et al. Weekly combination chemotherapy with docetaxel and gem-citabine as first-line treatment for elderly patients and patients with poor performance status who have exten-sive-stage small-cell lung carcinoma // Cancer. - 2004. - Vol. 100. - P. 2437-41.
18. Han J.Y., Lee D.H., Lee S.Y. et al. A phase II study of dose-intensified weekly concomitant administration of cisplatin and irinotecan in chemonaive patients with extensive-disease small-cell lung cancer // Med. Oncol. -2005. - Vol. 22. - P. 281-90.
19. Hanna N., Bunn P.A., Langer C. et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24(13). - P. 2038 43.
Литература (продолжение)
20. Heigener D.F., Freitag L., Eschbach C. et al. Topotecan/cisplatin compared to cisplatin/etoposide for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: finalthresults of randomized phase III trial // Program. and abstracts of the American Sosiety of Clinical Oncology 44th Annual Meeting. - 2008. - Abstr. 751З.
21. Hesketh P.J., Chansky K., Israel V. et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in patients with previ-
ously untreated extensive stage small-cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2007. - Vol. 2. - P. 440-4.
22. Heymach J.V., Johnson D.H., Khuri F.R. et al. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in
patients with sensitive relapse small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15. - P. 1187-9З.
23. Hobdy E.M., Kraut E., Masters G. et al. A phase II study of topotecan and cyclophosphAm.ide with G-CSF in patients with advanced small-cell lung cancer // Cancer Biol Ther. -2004. - Vol. З. - P. 89-9З.
24. Jett J.R., Hatfield A.K., Hillman S. et al. Alternating chemotherapy with etoposide plus cisplatin and topotecan plus paclitaxel in patients with untreated, extensive-stage small-cell lung carcinoma: a phase II trial // Cancer.
- 200З. - Vol. 97. - P. 2498-50З.
25. Kakolyris S., Mavroudis D., Tsavaris N. et al. Paclitaxel in combination with carboplatin as salvage treatment in refractory small-cell lung cancer: a multicenter phase II study // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - P. 19З-7.
26. Kanzawa F., AkiyAm.a Y., Saijo N., Nishio K. et al. In vitro effects of combinations of cis-Amminedicloro (2-methylpyridine) platinum (II) with other novel anticancer drugs on the growth of SBC-З, a human small-cell lung cancer cell line // Lung Cancer. - 200З. - Vol. 40. - P. З25-З2.
27. Kelly K., Lovato L., Bunn P.A. et al. Cisplatin, etoposide, and paclitaxel with granulocyte colony-stimulating factor in untreated patients with extensive-stage small cell lung cancer: a phase II trial of the Southwest Oncology Group // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7(8). - P. 2З25-9.
28. Kinoshita A., Fukuda M., Soda H. et al. Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated small-cell lung cancer // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 94. - P. 1267-71.
29. Kosmas C., Tsavaris N.B., Malam.os N.A. et al. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin as second-line treatment in relapsed small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 18. - P. 119-26.
30. Kostenich G., Livnah N., Bonasera T.A. et al. Targeting small-cell lung cancer with novel fluorescent analogs of somatostatin // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 50. - P. З19-28.
31. Koster W., Heider A., Niederle N. et al. Phase II trial with carboplatin and bendamustine in patients with extensive-stage small-cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2007. - Vol. 2. - P. З12-6.
32. Kudoh S., NakAm.ura S., Nakano T. et al. Irinotecan and etoposide for previously untreated extensive-disease small-cell lung cancer: a phase II trial // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 49. - P. 26З-9.
33. Lara P.J., Chansky K., Davies A.M. et al. Bortezomib in relapsed or refractory extensive-stage small-cell lung cancer: a phase II trial // J. Thorac. Oncol. - 2006. - Vol. 1. - P. 996-1001.
34. Lee D.H., Kim S.W., Bae K.S. et al. A phase I and pharmacologic study of belotecan in combination with cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 1З. - P. 6182-6.
35. Lee D.H., Kim S.W., Suh C. et al. Belotecan, new camptothecin analogue, is active in patients with small-cell lung cancer: results of a multicenter early phase II study // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19. - P. 12З-7.
36. Lee J.E., Park H.S., Jung S.S. et al. Phase II study of a З-week schedule of irinotecan combined with cisplatin in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer // Oncology. - 2007. - Vol. 7З. - P. 76-80.
37. Lee S.M., James L., Buchler T. et al. Phase II trial of thalidomide with chemotherapy and as maintenance therapy for patients with poor prognosis small-cell lung cancer // Lung Cancer. - 2008. - Vol. 59. - P. З64-8.
38. Loehrer P.J.S., Ansari R., Gonin R. et al. Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 1995. - Vol. 1З. - P. 2594-9.
39. Lynch T.J., Herndon J.E., Lyss A.P. et al. Paclitaxel+topotecan for previously untreated extensive small-cell lung cancer // ProgrAm. and abstracts of the American Sosiety of Clinical Oncology З6* Annual Meeting. -2000. - Abstr. 1922.
40. Mavroudis D., Papadakis E., Veslemes M. et al. A multicenter randomized Clinical trial comparing paclitaxel-etoposide versus cisplatin-etoposide as first-line treatment in patients with small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - P. 46З-70.
41. Mok T.S., Wong H., Zee B. et al. A phase I-II study of sequential administration of topotecan and oral etoposide in the treatment of patients with small cell lung carcinoma // Cancer. - 2002. - Vol. 95. - P. 1511-9.
42. Molina J.R., Jett J.R., Foster N. et al. Phase II trial of oral topotecan and paclitaxel with G-CSF support in patients with previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer // Am. J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 29.
- P. 246-51.
43. Moore A.M., Einhorn L.H., Estes D. et al. Gefitinib in patients with chemo-sensitive and chemo-refractory relapsed small-cell cancers: phase II trial // Lung Cancer. - 2006. - Vol. 5З. - P. 255.
44. Murray N., Livingston R.B., Shepherd F.A. et al. Randomized study of CODE versus alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 18. - P. 2З00-8.
45. Naka N., Kawahara M., Okishio K. et al. Phase II study of weekly irinotecan and carboplatin for refractory or relapsed small-cell cancer // Lung Cancer. - 2002. - Vol. З7. - P. З19-2З.
46. Natale R.B., Lara P.N., Chansky K. et al. A randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated exthtensive-stage small-cell lung cancer // Program. and abstracts of the American Sosiety of Clinical Oncology 44th Annual Meeting. - 2008. - Abstr. 7512.
47. Niell H.B., Herndon J.E., Miller A.A. et al. Randomized phase III intergroup trial of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulocyte colony-stimulating factor in patients with extensive stage small cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 97З2 // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 2З(16). - P. З752 9.
48. Nokihara H., Yano S., Nishioka Y. et al. A new quinoline derivative MS-209 reverses multidrug resistance and inhibits multiorgan metastases by P-glycoprotein-expressing human small-cell lung cancer lines // Jpn. J. Cancer Res. - 2001. - Vol. 92. - P. 785-92.
Литература (окончание)
49. Ohe Y., Negoro S., Matsui K. et al. Phase I-II study of Amrubicin and cisplatin in previously untreated patients with extensive-stage small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16. - P. 430-6.
50. Okamoto H., Watanabe K., Kunikane H. et al. Randomized phase III trial of carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients with extensive-stage small-cell lung cancer // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 97. - P. 162-9.
51. Oshita F., Saito H., Yamada K. Dose escalation study of Amrubicin in combination with fixed-dose irinotecan in patients with extensive small-cell lung cancer // Oncology. - 2008. - Vol. 74. - P. 7-11.
52. Pectasides D., Samantas E., Fountzilas G. et al. Combination chemotherapy with cisplatin, etoposide and iri-notecan in patients with extensive small-cell lung cancer: a phase II study of the Hellenic Co-operative Oncology Group // Lung Cancer. - 2007. - Vol. 58(3). - P. 355-61.
53. Perez E.A., Geoffroy F.J., Hillman S. et al. Phase II study of oral etoposide and intravenous paclitaxel in extensive-stage small-cell lung cancer // Lung Cancer. - 2004. - Vol. 44. - P. 347-53.
54. Pujol J.L., Carestia L., Daures J.P. Is there a case for cisplatin in the treatment of small cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatin-containing regimen vs a regimen without this alkylating agent // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 83. - P. 8-15.
55. Pujol J.L., Daures J.P., Riviere A. et al. Etoposide plus cisplatin with or without the combination of 4’-epidoxorubicin plus cyclophosphamide in treatment of extensive small cell lung cancer: a French Federation of Cancer Institutes multicenter phase III randomized study // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93(4). - P.300-8.
56. Ramalinam S., Belani C.P., Day R. et al. Phase II study of topotecan and paclitaxel for patients with previously untreated extensive stage small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15. - P. 247-51.
57. Rapti A., Agelidou A., Stergiou I. et al. Combination of vinorelbine plus gemcitabine in previously treated patients with small cell lung cancer: a multicentre phase II study // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 49. - P. 241-4.
58. ReckM., Groth G., Buchholz E. et al. Topotecan and etoposide as first-line therapy for extensive disease smallcell lung cancer: a phase II trial of a platinum-free regimen // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 48. - P. 409-13.
59. Rocha-Lima C.M., Herndon J.E., Lee M.E. et al. Phase II trial of irinotecan/gemcitabine as second-line therapy for relapsed and refractory small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18. - P. 331-7.
60. Rudin C.M., Salgia R., WangX. et al. Randomized phase II study of carboplatin and etoposide with or without the bcl-2 antisense oligonucleotide oblimersen for extensive-stage small-cell lung cancer//J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26. - P. 870-6.
61. Schmittel A., Knodler M., Hortig P. et al. Phase II trial of second-line bendamustine chemotherapy in relapsed small-cell lung cancer // Lung Cancer. - 2007. - Vol. 55. - P. 109-13.
62. Schuette W., Nagel S., Juergens S. et al. Phase II trial of gemcitabine/irinotecan in refractory or relapsed smallcell lung cancer // Clin. Lung Cancer. - 2005. - Vol. 7. - P. 133-7.
63. Sculier J.P., Lafitte J.J., Lecomte J. et al. A phase II randomized trial comparing the cisplatin-etoposide combination chemotherapy with or without carboplatin as second-line therapy for small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13. - P. 1454-9.
64. Seifart U., Fink T., Schade-Brittinger C. et al. Randomized phase II study comparing topotecan/carboplatin administration for 5 versus 3 days in the treatment of extensive-stage small-cell lung cancer//Ann. Oncol. -2007. - Vol. 18. - P. 104-9.
65. Sekine I., Nishiwaki Y., Noda K. et al. Randomized phase II study of cisplatin, irinotecan and etoposide combinations administered weekly or every 4 weeks for extensive small-cell lung cancer//Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 14. - P. 709-14.
66. Sessa C., Wanders J., Roelvink M. et al. Second-line treatment of small-cell lung cancer with the camptothecin-derivative GI147211 // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11. - P. 207-10.
67. Shepherd F., Giaccone G., Seymour L. et al. Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of marimastat after response to first-line chemotherapy in patients with small-cell lung cancer//J. Clin. Oncol. -2002. - Vol. 21. - P. 4434-9.
68. Socinski M.A., Neubauer M.A., Olivares J. et al. Phase II trial of paclitaxel, ifosfamide and carboplatin in extensive-stage small-cell lung cancer // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 40. - P. 91-7.
69. Socinski M.A., Weissman C., Hart L.L. et al. Randomized phase II trial of pemetrexed combined with either cisplatin or carboplatin in untreated extensive-stage small-cell lung cancer//J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 4840-7.
70. Sohn J.H., Choi H.J., Chang J. et al. A phase II trial of fractionated irinotecan plus carboplatin for previously untreated extensive-disease small-cell lung cancer // Lung Cancer. - 2006. - Vol. 54. - P. 365-70.
71. Spigel D.R., Hainsworth J.D., Simons L. et al. Irinotecan, carboplatin, and imatinib in untreated extensive-stage small-cell lung cancer: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network//! Thorac. Oncol. - 2007. - Vol. 2(9). - P. 854-61.
72. Stathopoulos G.P., Christodoulou Ch., Stathopoulos J. et al. Second-line chemotherapy in small-cell lung cancer in a modified administration of topotecan combined with paclitaxel: a phase II study // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2006. - Vol. 57. - P. 796-800.
73. Tabata M., Kiura K., Okimoto N. et al. A phase II trial of cisplatin and irinotecan alternating with doxorubicin, cyclophosphamide and etoposide in previously untreated patients with extensive-disease small-cell lung cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2007. - Vol. 60. - P. 1-6.
74. Tas F., Derin D., Guney N. et al. Addition of topotecan to standard cisplatin/etoposide combination in patients with extended stage small-cell lung carcinoma // Lung Cancer. - 2007. - Vol. 57. - P. 79-83.
75. Unsal M., Erturk D. Cisplatin and etoposide alternating ifosfamide, vincristine, epirubicin in small-cell lung cancer // Saudi Med. J. - 2003. - Vol. 24. - P. 628-31.
76. Urban T., Chastang C., Lebas F.X. et al. The addition of cisplatin to cyclophosphamide-doxorubicin-etoposide combination chemotherapy in the treatment of patients with small-cell lung carcinoma//Cancer. - 1999. - Vol. 86. - P. 2238-45.
77. Vansteenkiste J., Gatzemeier U., Manegold C. et al. Gemcitabine plus etoposide in chemonaive extensive disease small-cell lung cancer: a multicenter phase II study // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - P. 835-40.
78. Yu N.Y., Conway C., Pena R.L. et al. Stealth liposomal CKD-602, a topoisomerase I inhibitor, improves the therapeutic index in human tumor xenograft models // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27. - P. 2541-5.
