CC BY
20Эффективность и безопасность терапии Флувастатином Форте у пожилых пациентов - Открытое Российское наблюдение и анализ приверженности Терапии статинами, программа ЭФФОРТ
М.Г.Бубнова1, Д.М.Аронов1, А.В.Вигдорчик2 (от имени участников программы)* 'ФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва; 2Компания «Новартис Фарма», Москва
Резюме. Цель. В рамках Российской наблюдательной программы изучались назначение и приверженность терапии статинами в реальной клинической практике, проведено исследование эффективности и безопасности/переносимости флувастатина форте в дозе 80 мг у пожилых пациентов с гиперлипидемией (ГЛП) и/или коронарной болезнью сердца (КБС)/коронарным атеросклерозом.
Материал и методы. Исследование проводилось с апреля 2009 г. по май 2010 г. на базе учреждений практического здравоохранения. В исследование были включены 959 пациентов преимущественно (п=944; 98,4%) в возрасте старше 60 лет (средний возраст б8,9±0,2 года с преобладанием возраста 65-74 года у 81,1%) с первичной ГЛП и/или КБС. Все пациенты получали флувастатин форте (препарат Лескол® Форте, компания «Новартис Фарма») в суточной дозе 80 мг в дополнение к стандартной терапии КБС. Общая продолжительность наблюдения составила 3 мес.
Результаты. В когорте пожилых пациентов на фоне ГЛП и/или КБС была выявлена высокая распространенность коронарных факторов риска (ФР): у 93% - артериальная гипертония, у 82,2% - гипертрофия левого желудочка, у 59,6% - абдоминальное ожирение, у 24,6% - сахарный диабет типа 2. 20,4% пациентов курили и 99,1% были физически неактивными. Перенесли инфаркт миокарда 31,6% пациентов и мозговой инсульт - 9,1% пациентов, страдали хронической сердечной недостаточностью 56,5% пациентов. Статины рекомендовали 77% пожилым пациентам, из них 18,7% отказались от их приема и 41,5% принимали курсами. Среди основных причин низкой приверженности пожилых терапии статинами - отсутствие понимания важности постоянного приема (52,6% пациентов), страх перед развитием нежелательного явления (НЯ) (45%), отсутствие мотивации к лечению (21,6%), низкая эффективность лечения (20,7%), проблемы с памятью (17,5%) и полипрагмазия (16,7%). По данным опроса реально только 7,0% пожилых пациентов, принимавших статин до включения в исследование, отказались от него из-за развития НЯ; мышечные/сухожильные НЯ легкой и умеренной выраженности возникли у 9,2%, а бессимптомное повышение креатин-фосфокиназы - у 0,83%. Такой фактор, как стоимость препарата ограничивал прием статина только у 13,6% пожилых пациентов.
После курса терапии флувастатином форте 80 мг отмечалось достоверное снижение уровней общего холестерина (ХС) на 30,4% (р<0,0001), ХС липопротеидов низкой плотности - на 42,2% (р<0,0001), триглице-ридов - на 30,1% (р<0,0001) при повышении концентрации антиатерогенного ХС липопротеидов высокой плотности на 13,8% (р<0,0001). Количество любых НЯ на терапии флувастатином форте было зафиксировано в 1,35% случаев, а любые НЯ, приведшие к отмене статина, - в 0,1% случаев.
Заключение. Российская наблюдательная программа с включением когорты пожилых пациентов выявила высокую распространенность у них ФР и плохой их контроль, определила показатели низкой привержен-
*Авторы благодарят врачей - участников программы: Адамян М.М., Алейникова Л.М., Алуханян О.А., Амирова Г.Ф., Антонова Е.В., Арабаджи Н.И., Арсентьева И.Н., Арустамян Г.С., Афанасьева Н.Б., Ахметзянов Р.В., Ашуркова Е.А., Багдулина Е.Н., Базарнова А.А., Барац И.С., Баталова И.А., Бахарева Н.П., Белан И.А., Беликов О.А., Белоусова Л.В., Бердинских С.Г., Бикуева С.У., Бозиева Ф.Х., Бо-сякова Н.А., Бугаева Е.В., Бузиашвили М.Р., Бушкова Л.Ю., Варнакова Л.Н., Васильева Л.Б., Васильева Н.А., Васильева Н.М., Велижани-на И.А., Верховцева Ю.О., Вершинина А.М., Галиахметова О.В., Гаранин А.В., Гаскина Т.К., Герасимова Т.П., Гибельгаус М.А., Горбачева Е.В., Горбунова Е.Н., Гордина В.И., Горелова М.С., Гофман А.М., Гребенюк С.В., Григоренко И.И., Гришина В.С., Дубова Т.В., Евдокимова О.В., Елисеева Н.П., Еремеева О.А., Еременко И.А., Ерохина И.С., Ефимова А.К., Жевагина И.А., Желомская Л.Г., Жихарева О.В., Иванова А.С., Ивочкина М.И., Игнатова И.Б., Иремашвили НД., Йормарк М.С., Капелович В.Ю., Карташова И.В., Кейнова Е.Е., Клименко Н.В., Клыкова Л.Н., Кобелева Е.В., Колодина М.В., Коротина Н.В., Корчагин Е.А., Корыткина СД., Кузьмина В.А., Кулагина Л.Ю., Куликова Л.А., Куприянова Н.В., Лапшина Е.В., Лебедь О.А., Ляшенко С.А., Мазуркевич С.Ю., Мазыкина О.Г., Макарова Г.В., Маклакова М.П., Манафова Н.П., Мануйлова А.А., Мачкалян ЛЛ., Мерясева Р.Ф., Молчанова И.В., Набиуллина Т.А., Новикова М.В., Омельчук Н.Н., Пала-па С.В., Палехова О.Ю., Пекина И.В., Петрова И.В., Петроченко Н.А., Печенкина Е.А., Пивоварова Н.Г., Пономарева О.В., Потапова Т.П., Пошинова И.В., Прокопьева Э.Р., Простов И.И., Пулатова С.Ю., Ризванова Е.В., Ришко И.Г., Рожкова Т.А., Роккина С.А., Романен-ко В.В., Романова Е.Е., Руда И.В., Рязанцева И.В., Сабитова О.В., Савельева Г.Г., Савельева Н.Ю., Садреев Р.Р., Садчикова А.Н., Самарина О.В., Санкова А.В., Семенова А.А., Семенова Ф.С., Семовских Н.А., Семухина Е.Н., Сердюк И.Ю., Середина Г.И., Силкина Н.Н., Синото-ва Т.Н., Сиротенко Д.В., Ситникова Е.И., Смирнова И.Е., Смирнова М.К., Степанова А.Ю., Степанюченко Е.М., Стрежова Л.Д., Таранен-ко Т.В., Титова Е.А., Титова Т.Ю., Тренева Г.О., Тышкевич С.Н., Фурман О.А., Хитрова Н.А., Хурс Е.М., Хут И.Ю., Чигладзе Э.Ю., Чирков-ская М.В., Чорбинская С.А., Чугунова И.В., Шакиров Н.М., Шарапова Н.Я., Шатова Ю.А., Шатырко Н.К., Шашкова Т.В., Шерстянникова О.М., Шилоносов С.Н., Шуркевич Н.П., Щукин В.В., Юдин В.А., Юрина Н.В., Юферова О.В., Яковенко Е.И., Якушина Е.Г., Ямилова А.Г.
ности терапии статинами, показала выраженную эффективность, хорошую переносимость и высокую безопасность назначения флувастатина форте в дозе 80 мг/сут пожилым пациентам в условиях обычной врачебной практики России.
Ключевые слова: пожилые, приверженность, коронарная болезнь сердца, флувастатин форте.
Efficacy and safety of Fluvastatin Forte treatment in elderly patients -Open-label Russian observation and analysis of patients adherence to satin Therapy, EFFORT program
M.G.Bubnova1, D.M.Aronov1, A.V.Vigdorchik2 (on behalf of the program participants) 'State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow; 2Novaris Pharma Company
Summary. Aim. The use of statins and their therapy adherence in real clinical practice was investigated and the efficacy and safety/tolerance of fluvastatin forte in a dose of 80 mg in elderly patients with hyperlipidemia (HL) and/or coronary heart disease (CHD) /coronary atherosclerosis were also studied within the framework of the Russian observational program.
Subjects and methods. The investigation was conducted in health care facilities in April 2009 to May 2010. It enrolled 959 patients mainly (n=944; 98,4%) aged >60 years (mean age 68,9±0,2 years with a predominance of the age 65-74 years in 81,1%) who had primary HL and/or CHD. All the patients received fluvastatin forte (Lescol® Forte, Novartis Pharma) in a daily dose of 80 mg in addition to the standard therapy of CHD. The total duration of observation was 3 months.
Results. The high prevalence of coronary risk factors (RF) was revealed in the cohort of elderly patients with HL and CHD: arterial hypertension (93%), left ventricular hypertrophy (82,2%), abdominal obesity (59,6%), and type 2 diabetes mellitus (24,6%). 20,4% of the patients were smokers and 99,1% were physically inactive. Myocardial infarction (MI) and stroke were experienced by 31,6 and 9,1% of the patients, respectively; 56,5% suffered from chronic heart failure. Statins were recommended for 77% of the elderly patients; of them 18,7% refused to take statins and 41,5% took them as courses. The main reasons for low adherence to statin therapy in the elderly included a misunderstanding of the importance of continuous statin use (52,6%); fear of an adverse reaction (AR) (45%), a lack of motivation to be treated (21,6%), low-efficiency treatment (20,7%), memory problems (17,5%), and polypragmasia (16,7%). According to interviews, actually only 7,0% of the elderly patients who had taken the statin before study inclusion refused to use it because of an AR being developed; there were mild and moderate muscular/tendinous ARs in 9,2% and an asymptomatic creatine phosphokinase increase in 0.83%. The cost of the drug restricted its use only in 13,6% of the elderly patients.
After a course of therapy with fluvastatin forte 80 mg, there were significant reductions in total cholesterol (CS) levels by 30.4% (p<0,0001), low-density lipoprotein CS by 42,2% (p<0,0001), triglycerides by 30,1% (p<0,0001) with a 13,8% increase in the concentration of antiatherogenic high-density lipoprotein CS (p<0,0001). The number of any ARs due to fluvastatin forte therapy was recorded in 1,35% of cases and any ARs resulting in statin discontinuation were seen in 0,1%.
Conclusion. The Russian observational program including a cohort of elderly patients revealed the high prevalence of RFs among them and poor RF control, determined low patient adherence to therapy statins, and showed the marked efficacy, good tolerability, and high safety of fluvastatin forte 80 mg/day given to elderly patients in the routine medical practice of Russia.
Key words: the elderly, adherence, coronary heart disease, fluvastatin forte.
Сведения об авторах
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза ФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]
Аронов Давид Меирович - д-р мед. наук, проф., руководитель лаб. кардиологический реабилитации отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии ФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ Вигдорчик А.В. - канд. мед. наук, старший мед. советник, Компания «Новартис Фарма»
В структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран мира главенствуют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1, 2]. В России от них ежегодно умирают более 1 млн человек (818,2 смертей на 100 тыс. населения), около половины случаев приходится на коронарную болезнь сердца (КБС). Смертность от последней в России в 2-2,5 раза выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии [1-3].
Основная причина ССЗ - атеросклероз, а наиболее важный фактор риска (ФР) развития и прогрессиро-вания заболеваний, связанных с атеросклерозом, -гиперлипидемия (ГЛП). Многочисленные крупные клинические исследования показали положительное влияние статинов - селективных ингибиторов основного фермента синтеза холестерина (ХС) - 3-гидрокси-Зметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-ре-дуктазы на частоту клинических проявлений атеро-
склероза, сердечно-сосудистую и общую смертность в первичной и вторичной профилактике, включая разные группы пациентов [4].
В современном обществе неуклонно растет количество людей пожилого возраста, что ведет к увеличению удельного веса ССЗ в общей структуре заболеваемости. Более чем 80% пациентов, умирающих от КБС, старше 65 лет. В европейской популяции около 25% мужчин и 45% женщин этого возраста имеют уровень общего ХС (ОХС) крови более 6 ммоль/л [4]. Согласно последним (2011 г.) Европейским рекомендациям по управлению дислипидемиями (ДЛП) назначение ста-тинов пожилым показано как в первичной (при наличии как минимум одного из коронарных ФР, исключая возраст, класс рекомендаций 11б и уровень доказательств В), так и во вторичной профилактике (класс рекомендаций I и уровень доказательств В). Однако при назначении статинов пожилым пациентам с ГЛП и/или КБС возникают определенные трудности из-за наличия нескольких сопутствующих заболеваний и приема большого количества лекарственных препаратов. Происходящие в организме пожилого человека изменения фармакокинетики и фармакодинамики принимаемых лекарств увеличивают вероятность развития нежелательных явлений (НЯ). У пожилых прием статина на фоне вынужденной полипрагмазии повышает риск развития миалгии или миопатии с ростом креатинфосфокиназы (КФК), или, но очень редко, рабдомиолиза со значительным подъемом КФК [4]. Все это заставляет врачей обратить особое внимание на проблему безопасности и переносимости ста-тинов в когорте пожилых пациентов, и в первую очередь - на безопасность статинов по отношению к мышечной ткани [5, 6].
Остро стоит вопрос выбора доз статинов для пожилых пациентов. В Европейских рекомендациях 2011 г. указано, что терапию статинами у них целесообразно начинать с низкой дозы и далее титровать ее до достижения целевого уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [4].
Результаты независимого исследования PRIMO (Prediction of Muscular Risk in Observational conditions), проведенного во Франции в общей популяции больных с применением специального опросника пациента, показали, что встречаемость мышечных НЯ легкой и умеренной степени выраженности у пациентов, принимающих высокие дозы статинов, составляет 10,5% [7]. Как установлено в PRIMO, большинство мышечных НЯ развивалось достаточно рано (медиана времени возникновения - 1 мес) после начала терапии статинами. Частота возникновения мышечных НЯ в исследовании PRIMO оказалась наименьшей у пациентов, получавших флувастатин форте (80 мг), чем у пациентов, принимавших другие статины.
Флувастатин форте - это синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Его структурные особенности определяют высокую печеночную селективность, незначительное системное воздействие и самую низкую (среди других статинов) частоту развития НЯ, прежде всего мышечных [8]. Все эти предпосылки создают благоприятную основу для возможности эффективного и безопасного применения флувастати-на форте у пожилых пациентов с ГЛП без или с КБС (коронарным атеросклерозом). Однако в России в условиях реальной клинической практики исследований, подтверждающих эффективность и безопас-
ность применения флувастатина форте (как и любого другого статина) у пожилых пациентов, до настоящего момента не проводилось.
У пациентов 65 лет и старше возникает еще одна серьезная проблема, связанная с лекарственной терапией, - нарушение комплайенса, т.е. недостаточное или неправильное выполнение предписанных врачом рекомендаций [4]. В связи с этим в когорте пожилых пациентов актуально изучить показатели, влияющие на приверженность гиполипидемической терапии (терапии статинами), а также определить мотивации, повышающие ее.
В рамках открытой наблюдательной программы выполнено многоцентровое проспективное наблюдательное (non-interventional) контролируемое исследование (Протокол №CXUO320BRU03) в соответствии с определением «наблюдательные исследования» («non-interventional trials»), опубликованным в Европейской Директиве по Клиническим исследованиям (Directive 2001/20/EC of the European parliament and of the council of 4 April).
Целями исследования стали изучение назначения и выявление приверженности терапии статинами в реальной российской клинической практике и исследование эффективности и безопасности/переносимости флувастатина форте в дозе 80 мг у пожилых пациентов с ГЛП и/или КБС (коронарным атеросклерозом).
Материал и методы
Исследование проводилось с апреля 2009 г. по май 2010 г. на базе учреждений практического здравоохранения. В нем принял участие 161 врач из 10 регионов России. В исследование были включены 959 пациентов (мужчин и женщин) преимущественно пожилого возраста, имеющих первичную ГЛП (IIa и 11б типа по классификации Фредриксона) на фоне диетотерапии и/или КБС (коронарный атеросклероз), а также подписавших информированное согласие. Возраст пациентов для включения в исследование должен был составлять >65 лет (критерий пожилого возраста).
В исследование не включали пациентов с повышенной чувствительностью к флувастатину форте или любому неактивному ингредиенту препарата; активным заболеванием печени; стойким повышением концентрации трансаминаз печени неясной этиологии [более 3 верхних границ нормы (ВГН) при двух последовательных измерениях].
Исходно у пациентов определяли демографические характеристики, включая пол, возраст, образование, регистрировали основные ФР ССЗ, сопутствующую патологию и терапию с анализом приема гиполипидемических препаратов. Пациенты заполняли опросники, касающиеся контроля уровней ли-пидов крови и изучающие их отношение к регулярности и длительности приема липидснижающих препаратов.
Все пациенты, вошедшие в наблюдательное исследование, получали флувастатин форте (препарат Лескол® Форте, компания «Новартис Фарма») в дополнение к стандартной терапии КБС (коронарного атеросклероза) и терапии сопутствующих заболеваний. Доза флувастатина форте составляла 80 мг (1 таблетка замедленного высвобождения) 1 раз в сутки (утром или вечером, независимо от приема пищи).
Таблица 1. Основная характеристика пациентов в исследовании
Показатели n=958
Возраст, лет 68,9±0,2
Мужчины/женщины, % 52,5/47,5
ФК стенокардии, %
I 31,5
II 53,2
III 15,3
Стенокардия покоя, % 2,4
ИМ в анамнезе, % 31,6
ХСН, % 56,5
АГ, % 93
МИ в анамнезе, % 9,1
Курение, % 20,4
Наследственность по ССЗ, % 58,6 (19,8% не знают)
ГЛЖ, % 82,2 (3,8% не знают)
Абдоминальное ожирение, % 59,6
ИМТ, кг/м2 29,4±0,1
СД типа 2, % 24,6
Таблица 2. Характер приема статинов пожилыми пациентами с ГЛП и КБС в реальной клинической практике
Характер приема статинов Общая группа (n=958)
Статины рекомендованы к приему 77%
Из тех, кому рекомендовали прием статинов:
Никогда не принимали статины 18,7%
Регулярно принимают статины 39,8%
Принимают статины курсами 41,5%
Всего не лечатся статинами 60,2%
Станет ли пациент принимать статин, если он будет бесплатным:
- да 74,1%
- не уверен 24,9%
- нет 1%
Назначение лекарственной терапии в исследовании осуществлялось строго в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению, только по зарегистрированным показаниям к применению и в соответствии с принятой клинической практикой. Решение о назначении лекарственной терапии основывалось исключительно на медицинских показаниях и не было поставлено в зависимость от решения врача включить пациента в исследование.
В наблюдательном исследовании не предполагалось проведение дополнительных диагностических процедур, кроме обычно используемых в реальной клинической практике. В исследовании у каждого пациента измеряли антропометрические данные -рост и вес с вычислением индекса массы тела (ИМТ, кг/м2), «офисные» уровни артериального давления (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС). Натощак у пациентов из локтевой вены брали кровь, которую центрифугировали для получения сыворотки. Был исследован липидный спектр крови с определением (в ммоль/л) ОХС, триглицеридов (ТГ), ХС липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП) и вычислением ХС ЛПНП по формуле W.Friedwald. В исследовании контролировали трансаминазы (в ед/л) печени -аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатамино-трансферазу (АСТ), КФК (в ед/л), концентрацию глюкозы (ммоль/л) и креатинина (мкмоль/л).
Была проведена оценка эффективности (по динамике основных показателей липидного спектра крови и достижению целевого уровня ХС ЛНП) и безопасности (регистрация всех НЯ и мышечных НЯ посредством специального опросника и динамика лабораторных показателей) приема флувастатина форте. Продолжительность наблюдения за пациентами в исследовании составила 3 мес. Интервалы визитов пациента к врачу соответствовали принятой клинической практике у данной категории пациентов: четыре визита к врачу.
При статистической обработке результатов использовали компьютерную программу SAS (версия 6.12). Применялись как стандартные методы описа-
тельной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, квинтилей и ранговых статистик и т.д.), так и известные критерии значимости (с2, t-кри-терий Стьюдента, F-критерий Фишера). Непрерывные величины представлены в виде M±SD. Использовались методы аналитической статистики: дисперсионно-ковариационный анализ в версии процедуры SAS PROC GLM (обобщенный линейный анализ). Статистический анализ был выполнен канд. физико-математических наук А.Д.Деевым (ГНИЦ ПМ).
Результаты
Эпидемиология применения статинов в реальной клинической практике
Характеристика когорты пожилых пациентов. Общая характеристика пациентов, участвующих в исследовании, представлена в табл. 1. В исследование было включено достаточное количество женщин (47,5%). Учитывая, что данное исследование было наблюдательным и проводилось в условиях реальной клинической практики, врачами-участниками исследования были включены пациенты разных возрастных категорий: в возрасте от 40 до 59 лет -1,5%, 60-64 - 6,4%, 65-69 - 54,8%, 70-74 - 26,3%, 75-79 -8,7%, от 80 лет и старше - 2,3%. Среди пациентов 75 лет и старше преобладали женщины (64,8%). Несмотря на то что возраст 7,9% пациентов не соответствовал критериям включения в исследование (был менее 65 лет), было принято решение выполнить Intention-to-treat analysis (анализ всех включенных в исследование пациентов), так как их доля была невелика и более 90% пациентов в исследовании были >65 лет, то есть соответствовали условиям протокола. Также был выполнен раздельный анализ пациентов <65 лет и >65 лет.
Большинство пациентов страдали стенокардией II функционального класса (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов. К началу исследования каждый третий пациент перенес инфаркт миокарда (ИМ), чаще встречаемый у мужчин чем у женщин (40 против 22,4%, р=0,001). Практически каждый второй пациент имел признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН), чаще мужчины (60,4 против 52,3% женщин, р=0,006). По классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) I стадию ХСН имели 25% пациентов, II стадию - 63,1% и III стадию - 11,7%.
Атеросклеротическое поражение сонных артерий встречалось у 45,5% пожилых пациентов и чаще у мужчин, чем у женщин (52,3 против 38%, р=0,001).
Атеросклероз периферических артерий был диагностирован у 19,5% пациентов и в 2 раза чаще у мужчин, чем у женщин (25,8 против 12,5%, р=0,001).
В обследуемой когорте пожилых пациентов была выявлена высокая распространенность артериальной гипертонии (АГ) независимо от пола и преобладали II и III стадия болезни. У 9% АГ осложнилась перенесенным мозговым инсультом, а в 82,2% случаев сочеталась с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ). Различные нарушения ритма сердца встречались у каждого 3-го (32,5%) пожилого пациента.
Каждый 5-й пациент курил, чаще мужчины (33,4%), чем женщины (5,9%, р=0,001). Большое количество (-60%) пациентов имели абдоминальное ожирение, чаще женщины, чем мужчины (66,8 против 54,7%, р=0,001). Такая же направленность прослеживалась и в отношении ИМТ. Частота распространения сахарного диабета (СД) типа 2 у пожилых женщин была почти в 2 раза выше, чем у мужчин (30,8 против 19,1%, р=0,001). Заболевания щитовидной железы выявляли у 13,1% пациентов (5,4% нет данных) и в 4 раза чаще у женщин, чем у мужчин (21,1 против 5,8%, р=0,001).
Среди включенных пациентов регулярную физическую активность поддерживали только 0,94%. Потребляли алкоголь 30% пожилых пациентов, чаще мужчины (47,1 против 11,3% женщин,р=0,001). Большинство (87%) потребляли менее 2 порций алкоголя в день (менее 20 г/день чистого этилового спирта). При анализе сопутствующей терапии обращалось внимание на прием препаратов, не связанных с ССЗ, но способных определенным образом повлиять на развитие НЯ статинов. Противодиабетические препараты получали 14,5% пациентов, антиретровирус-ные препараты - 0,73, антидепрессанты - 2, анксио-литические препараты - 0,94, р-агонисты - 0,42 и кортикостероиды - 0,42%.
Причины низкой приверженности пожилых пациентов терапии статинами. Большинству (п=738, 77%) пожилых пациентов с атерогенной ГЛП и/или КБС врачи рекомендовали принимать статины (табл. 2). Однако 18,1% (п=173) пациентов никогда не получали рекомендацию от врача принимать статин. Из пациентов, которым статин был рекомендован, большее количество вообще не принимали его (п=138) или принимали нерегулярно (п=30б). Причины, по которым пожилые пациенты с ГЛП и/или КБС (п=738) отказались от его приема, следующие:
• слишком много таблеток (16,7%);
• забывчивость (16%);
• нет веры в то, что лекарство существенно повлияет на продолжительность жизни (12,5%);
• препарат не помогал (11,4%);
• уровень ХС плохо контролировался (9,3%);
• согласно рекомендациям врача (8,1%);
• появление НЯ (7,0%);
• по собственному мнению не нуждаются в приеме лекарства (5,3%);
• не хватает средств на приобретение лекарства (4,6%);
• просто нет желания (3,8%);
• не в состоянии придерживаться схемы приема (1,5%). Итак, среди главных причин, заставляющих пожилого пациента полностью отказаться от приема статинов, были отсутствие мотивации к лечению (21,6%), низкая эффективность лечения (20,7%), про-
Длительность приема статинов пожилыми пациентами (%) с ГЛП и КБС в России.
70 65,8
27,3
до 3 мес 4-12мес до 5 лет более 5 лет
блемы с памятью (17,5%) и полипрагмазия (16,7%). Снижение памяти (когнитивные расстройства) - одно из серьезных препятствий в ведении пожилых пациентов. Так, название принимаемых препаратов практически каждый второй пожилой пациент не помнил (помнили только 50,1%).
Анализ опросников показал, что 59,2% пожилых пациентов смирились с необходимостью принимать лекарства длительно (пожизненно), хотя 12,8% пациентов считают, что их постоянный прием наносит вред организму. 24,2% пациентов не считают, что пожизненный прием препаратов действительно необходим (чаще так думают мужчины, чем женщины, р=0,022).
Среди причин, объясняющих, почему пациенты, которым был рекомендован статин (п=738), принимают его курсами (п=30б), можно выделить следующие:
• нет желания принимать препарат при хорошем самочувствии (42,1%);
• опасение НЯ, о которых написано в инструкции к препарату (или случившихся у знакомых) (33,1 %);
• думают, что постоянный прием лекарств вреден (12,8%);
• не знают, что необходим постоянный прием лекарств (10,4%);
• препараты слишком дороги (8,4%).
Итак, с одной стороны, у 52,6% пожилых пациентов отсутствует четкое понимание важности непрерывного приема статина, хотя большинству из них (69,3%) лечащий врач объяснял цель назначения препарата и принцип его действия (только 9,6% пациентов не получали такой информации от врача). С другой стороны, у пожилых пациентов имеется страх перед развитием НЯ (у 45%). В то же время реально только 7,0% (п=52) пациентов, из тех, кому был рекомендован статин, прекратили ранее его прием вследствие НЯ.
Оказалось, стоимость препарата не является ведущей причиной, лимитирующей широкое применение статина в клинической практике (только 13,6% пациентов из-за этого принимали статин курсами или вообще не принимали). Это подтверждает и тот факт, что практически каждый четвертый пациент не будет принимать статин даже если он будет выдаваться бесплатно (см. табл. 2).
В российской клинической практике большинство пожилых пациентов высокого ССР принимают ста-тины в пределах 3 мес (до 65,8%) и от 4 мес до 1 года (30,1%) (см. рисунок). На длительный прием стати-нов настроено ничтожно малое количество (всего 6,9%) пациентов. В когорте пожилых пациентов с выраженной ГЛП и/или КБС (коронарным атероскле-
Таблица 3. Влияние терапии флувастатином форте на уровни АД, ЧСС, липидов и глюкозу крови у пожилых пациентов с ГЛП и КБС (П=958)
Показатели Визиты
Исходно Через 1 мес Через 3 мес
САД, мм рт. ст. 143,5±0,6 134,1±0,4* 129,9±0,3*
ДАД, мм рт. ст. 86,8±0,3 82,1±0,3* 80,0±0,2*
ЧСС, уд/мин 72,8±0,3 69,8±0,2* 69±0,2*
ОХС, ммоль/л 6,85±0,04 5,50±0,03* 4,75±0,06*
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,62±0,04 3,40±0,03* 2,66±0,03*
ТГ, ммоль/л 2,19±0,03 1,74±0,02* 1,53±0,02*
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,23±0,01 1,30±0,01* 1,39±0,01 *
Глюкоза, ммоль/л 5,71 ±0,04 5,45±0,04* 5,34±0,03*
*р<0,0001 - достоверность изменений к исходному значению.
Таблица 4. Влияние терапии флувастатином форте на биохимические параметры у пожилых пациентов с ГЛП и КБС (п=958)
Показатели Визиты
Исходно Через 1 мес Через 3 мес
Креатинин, мкмоль/л 90,6±0,8 90,0±0,9 89,9±0,9
АСТ, ед/л 28,6±0,5 30,7±0,5** 31,5±0,6**
АЛТ, ед/л 29,9±0,5 32,2±0,6** 33,1±0,6**
КФК, ед/л 92,6±2,6 95,8±2,6 93,6±2,5*
*р<0,05, **р<0,0001 - достоверность изменений к исходному значению.
розом) в реальной практике повышенные и средние суточные дозы статинов принимали 29,7%: симваста-тин 40-80 мг - 16,1%, аторвастатин 40-80 мг - 8,5%, розувастатин 20-40 мг - 4,8% и флувастатин форте 80 мг - 0,64%.
Мышечные НЯ в анамнезе. В когорте преимущественно пожилых пациентов, включенных в исследование, наличие патологии со стороны мышц в анамнезе было только у 0,84% пациентов (п=8), а бессимптомное повышение КФК - у 2,1% (п=20). У 13,7% пациентов такая информация отсутствовала.
У пожилых пациентов (п=600), реально получавших гиполипидемические препараты до включения в исследование, повышение КФК наблюдалось только у 0,83% (п=5). При опросе удалось выяснить, что на фоне предшествующей гиполипидемической терапии мышечные и сухожильные осложнения встречались у 9,2% пациентов (п=55): на аторвастатине - у 1,3% (п=8), на симвастатине - у 1,17% (п=7), на розу-вастатине - у 1% (п=6), на ловастатине - у 0,17% (п=1), на флувастатине - у 0,17% (п=1), на фибратах -у 0,17% (п=1) и на никотиновой кислоте - у 0,17% (п=1). У оставшихся 30 пациентов не удалось идентифицировать гиполипидемическое средство, прием которого спровоцировал мышечные или сухожильные осложнения.
Изучение эффективности флувастатина форте у пожилых пациентов
Характеристика изучаемых показателей исходно и под влиянием терапии (в течение 3 мес) флувастати-ном форте в суточной дозе 80 мг представлена в табл. 3.
Исходно средний уровень систолического АД (САД) у пациентов в исследовании превышал целевое значение, а среднее значение диастолического АД (ДАД) находилось в пределах целевого (менее 90 мм рт. ст.). Через 1 мес терапии флувастатином форте наблюдалось снижение уровней САД (на 9,4±0,4 мм рт. ст., р<0,0001) и ДАД (на 4,6±0,3 мм рт. ст., р<0,0001). К окончанию 3-го месяца терапии САД
снижалось (от исходного) на 13,7±0,3 мм рт. ст. (р<0,0001), ДАД - на 6,9±0,2 мм рт. ст. (р<0,0001). При разделении всех включенных в исследование пожилых пациентов по возрасту на 2 подгруппы <65 лет (п=76) и >65 лет (п=876), показано, что уровни САД и ДАД на фоне приема флувастатина форте снижались в равной степени.
В исследовании на фоне флувастатина форте было выявлено достоверное (р<0,0001) уменьшение ЧСС: в подгруппе пациентов <65 лет на 4,5±0,8 уд/мин и в подгруппе >65 лет - на 3,6±0,2 уд/мин. Следует отметить, что ЧСС у пациентов >65 лет против пациентов <65 лет была достоверно (р<0,05) ниже как исходно (72,6±0,3 уд/мин против 74,5±1,1 уд/мин), так и через 3 мес (68,9±0,2 уд/мин против 69,8±0,8 уд/мин).
У включенных в исследование пациентов исходно выявлялась выраженная гиперхолестеринемия (ГХС). Под влиянием 80 мг флувастатина форте концентрация ОХС в сыворотке крови снижалась (от исходного) через 4 нед на 19,7% (р<0,0001) и через 3 мес - на 30,4% (р<0,0001). Также уменьшалось содержание ХС ЛПНП на 26,2% (р<0,0001) через 1 мес и на 42,2% через 3 мес (р<0,0001). В результате через 3 мес количество пациентов с целевым уровнем ОХС (менее 4,5 ммоль/л) составило 40,2% и ХС ЛПНП (менее 2,5 ммоль/л) 42,7%. Трехмесячная терапия флува-статином форте в отношении снижения уровней ОХС и ХС ЛПНП была эффективной у пациентов <65 лет (соответственно 29,1 и -39,0%, р<0,0001) и >65 лет (-30,3 и -42,6%, р<0,0001).
Уровни ТГ в сыворотке крови на фоне приема 80 мг флувастатина форте достоверно снижались через 1 мес (на 20,5%, р<0,0001) с нарастанием эффекта -через 3 мес (-30,1% от исходного, р<0,0001). Степень снижения концентрации ТГ к 3-му месяцу лечения была одинаковой у пациентов <65 лет лет (на 32,3%, р<0,0001) и >65 лет (на 29,7%, р<0,0001).
Важной особенностью действия флувастатина форте стало достоверное (р<0,0001) повышение уровня антиатерогенного ХС ЛПВП (от исходного)
через 1 мес на 5,7% и через 3 мес - на 13,8%. К концу 3-го месяца средняя концентрация ХС ЛПВП составляла в целом по группе 1,39±0,01 ммоль/л (у пациентов <65 лет - 1,40±0,05 ммоль/л и >65 лет - 1,39± 0,01 ммоль/л). В результате такого позитивного воздействия 80 мг флувастатина форте на систему показателей прямого и обратного транспорта ХС величина отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП уменьшилась через 3 мес с 3,76±0,02 до 1,9±0,01 усл. ед., т.е. на 49,5% (р<0,0001).
Обращает на себя внимание выявленное у пожилых пациентов на фоне приема 80 мг флувастатина форте умеренное, но достоверное (р<0,0001) снижение концентрации глюкозы крови от исходного: через 1 мес на 4,6% и через 3 мес на 6,7%. При этом гликемия после лечения снижалась в большей степени у пациентов <65 лет (на 8,7%, р<0,0001), чем у пациентов >65 лет (на 6,3%, р<0,0001).
Переносимость флувастатина форте
у пожилых пациентов
Переносимость и безопасность терапии флуваста-тином форте в суточной дозе 80 мг у пожилых людей оценивали по показателям, представленным в табл. 4. Уровень креатинина крови в процессе терапии не изменялся и оставался стабильным в обеих возрастных (<65 лет и >65 лет) подгруппах пациентов.
На фоне терапии у пожилых пациентов отмечалось достоверное (р<0,0001), но малое увеличение (от исходного) концентрации трансаминаз печени: к 1-му месяцу АЛТ на 7,7% и АСТ на 7,3%, а к 3-му месяцу соответственно на 10,7 и 10,1%. Важно отметить, то средние значения АСТ и АЛТ оставались в пределах нормы. При анализе подгрупп <65 и >65 лет достоверные изменения ферментов печени выявлялись только у пациентов >65 лет, при этом их увеличение было в пределах ВГН: через 3 мес АЛТ+11,1% (с 29,9±0,6 ед/л до 33,2±0,7 ед/л, р<0,0001) и АСТ - на 10,1% (с 28,7±0,5 ед/л до 31,6±0,6 ед/л,р<0,0001).
КФК к окончанию курса терапии флувастатином форте несколько увеличилась (на 1%, р<0,05), но это не имело практического значения, поскольку средняя величина КФК находилась в пределах нормы (93,6±2,5 ед/л). Повышение КФК в пределах ВГН (с 92,5±2,6 ед/л до 93,9±2,6 ед/л, т.е. + 1,5%, р<0,05) обнаружено только у пациентов >65 лет и только к окончанию 3-го месяца терапии.
Нежелательные явления в исследовании
Прекратили участие в исследовании 18 (1,9%) пациентов (10 мужчин и 8 женщин). Любые НЯ встречались у 13 (1,35%) пациентов (11 мужчин и 2 женщины). Из них у 5 НЯ были описаны: тяжесть в мышцах - 1 (0,1%) пациент , сухость во рту -1 (0,1%) пациент, дискомфорт в подреберье - 1 (0,1 %) пациент, повышение ферментов печени - 1 (0,1%) пациент, у 1 (0,1%) пациента тяжесть в подреберье, привела к отмене препарата.
В целом переносимость 3-месячного лечения препаратом флувастатином форте в высокой дозе 80 мг была хорошей, и только у 2,7% пожилых пациентов, по мнению врача, и у 3,8% пациентов, по мнению самих пациентов, оценивалась как неудовлетворительная.
Высокая эффективность и хорошая переносимость лечения повлияли на приверженность приема
80 мг флувастатина форте, которая была высокой (низкий комплайенс отмечен только у 5,4% пожилых пациентов).
Обсуждение
Последние 30 лет отмечается глобальное старение населения планеты, и Россия здесь не является исключением. Доля пожилых пациентов в практике врачей многих специальностей, особенно кардиологов, неуклонно увеличивается. Выявление у пожилых факторов, способствующих прогрессированию атеросклероза или стремительному развитию клинической симптоматики, очень важно. Имеется настоятельная необходимость в исследованиях, направленных на изучение ситуации, связанной со здоровьем и лечением пожилого населения России.
Некоторые авторы считают, что даже средняя продолжительность жизни более 80 лет может быть еще увеличена на 8 лет за счет адекватных профилактических вмешательств, направленных на предупреждение ССО [9]. В рамках реальной клинической практики важно продемонстрировать возможности коррекции кардиоваскулярных ФР посредством препаратов с доказанным положительным эффектом на прогноз жизни. В настоящем исследовании таким препаратом стал статин - флувастатин форте.
В наблюдательную программу были включены преимущественно (98,4%) пожилые пациенты >60 лет (с преобладанием возрастной категории 65-74 года -81,1%) с атерогенной ГЛП и/или документированной КБС (коронарным атеросклерозом), которым терапия статинами однозначно показана.
Полученные в исследовании результаты показывают, что каждый 3-й пациент перенес ИМ и у каждого 2-го имеется ХСН (преимущественно умеренно выраженная). У пожилых пациентов обращает на себя внимание системный характер распространения атеросклероза: кроме поражения коронарных артерий у каждого 2-го выявлен атеросклероз сонных артерий и у каждого 10-го - атеросклероз периферических артерий ног.
Отличительная особенность пациентов пожилого возраста - полиморбидность, т.е. наличие у большинства нескольких заболеваний, способных ухудшать прогноз основного заболевания и качество жизни. Так, 93% пожилых пациентов с ГЛП и/или КБС имеют АГ, что подтверждает факт высокой вероятности ее развития с возрастом и прежде всего изолированной систолической АГ. Сочетание АГ с ГЛП у пожилых людей негативно влияет на сосудистую стенку, нарушая функцию эндотелия, ускоряет прогресс атеросклероза и риск его ССО. АГ сопровождается высокой частотой развития ГЛЖ (82,2%), а также выявляется высокая распространенность таких ФР, как курение, патогенное абдоминальное ожирение и СД типа 2, что указывает на низкий их контроль в реальной клинической практике.
Одним из путей позитивного влияния на прогноз заболевания и качество жизни пожилых пациентов является более активное применение статинов. В реальной клинической практике 2009-2010 гг. врачи рекомендовали статины достаточно часто (в 77%). Проблема заключается в том, что пациенты либо отказываются от их приема (18,7%), либо предпочитают курсовое лечение (41,5%). Здесь имеется 6 основных причин:
1) отсутствие четкого понимания важности непрерывного приема статина (52,6% пациентов);
2) страх перед развитием НЯ (45%);
3) отсутствие мотивации к лечению (21,6%);
4) низкая эффективность лечения (20,7%);
5) проблемы с памятью (17,5%);
6) полипрагмазия (16,7%).
Если ввести критерий «отсутствие влияния статина на состояние», то он встречается у 42,3% пациентов. Это в 2 раза чаще, чем в другом российском исследовании ОСКАР у пациентов высокого ССР (22,6%), у которых средний возраст был на 11,2 лет ниже, чем в нашей когорте [10]. Возможно, у пожилых вычленить позитивный эффект статинов в силу полиморбидно-сти достаточно трудно (известно, что с возрастом число сопутствующих заболеваний увеличивается).
Такие факторы, как полипрагмазия, полиморбид-ность, наличие нескольких ФР, высокий (до лечения) уровень ХС ЛПНП в крови существенно снижают приверженность пациентов терапии статинами в любом возрасте, но особенно после 60 лет (собственные данные) [11, 12]. Приверженность лечению существенно возрастает при достижении показателя эффективности терапии статинами - целевого уровня ХС ЛПНП [13]. Об этом свидетельствуют и результаты настоящего исследования, поскольку каждый 10-й пациент отказывался принимать статин именно из-за отсутствия его позитивного влияния на уровень ХС крови. Ь'ЭДФ и соавт. показали, что у пациентов с целевым значением ХС ЛПНП на фоне высокой приверженности терапии относительно тех, кто забывал принимать статин и, следовательно, имел ГХС, наблюдалось более заметное снижение риска ССО, включая смертность, на 59% (относительный риск 0,41, 95% доверительный интервал 0,35-0,48) [13].
Многочисленные клинические исследования подтверждают важность непрерывного приема статинов в течение длительного времени (расхождение кривых выживаемости наступает по меньшей мере через
2 года). Как показано в нашем исследовании, реально активный прием статинов осуществляется в первые
3 мес. По мере отдаления от инициации терапии приверженность резко снижается: до 5 лет принимает статин только каждый 3-й пациент, а более 5 лет -всего 6,9% пациентов!
Результаты исследования определили две важные тенденции в современной терапии статинами, которые развенчивают сложившиеся в последние годы мифы. Во-первых, стоимость статина - не ведущая причина, ограничивающая их широкое применение в клинической практике. Причем 25,9% пожилых пациентов отказываются принимать даже «бесплатный» статин. В исследовании ОСКАР, проводимом в 2005-2006 гг., «стоимость препарата» была причиной отказа или курсового приема статина у 28,8% (это в 2 раза больше, чем в нашем исследовании, проводимом в 2009-2010 гг.).
Во-вторых, реальное развитие НЯ на фоне приема статинов в 6,4 раза ниже, чем чувство страха, возникающее у пациента перед приемом статина (соответственно 7 против 45%). Реально зафиксированное повышение КФК, связанное с приемом гиполипиде-мической терапии, встречалось у 0,83% включенных в исследование (например, в исследовании ОСКАР у 0,8% пациентов), т.е. процент пациентов ничтожно низкий.
Мышечные и сухожильные НЯ легкой и умеренной выраженности выявлены у 9,2% пожилых пациентов, что соотносимо с данными французского исследования PRIMO (мышечные НЯ развивались у 10,5% пациентов). Однако в нашем исследовании это были преимущественно (>90%) пожилые (>65 лет) пациенты, среди которых 70% принимали низкие дозы статинов и только 30% - повышенные дозы, тогда как в исследовании PRIMO пациентов >65 лет было 30,2% и все 100% (n=7924) получали повышенные дозы статинов. В целом бессимптомное повышение КФК, мышечные и сухожильные осложнения на фоне гипо-липидемической терапии (преимущественно терапии статинами) встречались у 10% пожилых пациентов, вошедших в российское исследование. В обследованной когорте пожилых пациентов не было зафиксировано ни одного случая развития рабдомио-лиза на фоне терапии статинами.
При назначении статинов пожилым пациентам, конечно, оправдан взвешенный подход, основанный на применении статина с наименьшим риском развития НЯ, прежде всего мышечного характера. Это важно, поскольку в связи с хроническим течением атеросклеротического процесса существует необходимость длительного приема статина.
Пожилой возраст, сниженная мышечная масса тела, гипотиреоз, наличие мышечной патологии в анамнезе, СД, злоупотребление алкоголем, полипрагмазия - это факторы, которые повышают риск развития миопатии [7]. В развитии мышечных НЯ определенное значение придается фармакологическим свойствам статина. Как показывают опыты на животных, в большей степени миотоксическое действие присуще липофильным статинам, активно проникающим в мембраны миоцитов [14]. Так, высокая частота развития миопатий и рабдомиолиза была зарегистрирована в двух крупных многоцентровых клинических исследованиях - A to Z и SEARCH на фоне приема липофильного симвастатина в дозе 80 мг, а также в исследованиях, посвященных риску развития мышечных НЯ, - PRIMO, В2406, ADRAC на дозах симвастатина 40-80 мг (в сравнении с другими статина-ми) [7, 15-18]. По результатам этих исследований сделано заключение о необходимости осторожного назначения высоких доз статинов пожилым людям (особенно старше 70 лет), пациентам с почечной и печеночной недостаточностью, при гипотиреозе и диабете.
К статинам, наиболее подходящим для пожилых пациентов, вполне обосновано относят флуваста-тин форте. Низкий риск миопатий на фоне 80 мг флувастатина форте относительно других статинов в высоких дозах продемонстрирован в исследовании PRIMO [7]. Особый интерес представляет рандомизированное исследование В2406, в которое включали лиц (n=199) с историей развития мышечных НЯ при отсутствии или повышении КФК более 3 ВГН на статинах [17]. У 84% пациентов с мышечными НЯ на фоне статинов после их перевода на 80 мг флувастатина форте в монотерапии или комбинации с эзетимибом удалось избежать повторного развития этих осложнений. Не было зафиксировано ни одного случая повышения КФК более 5 ВГН. Высокой безопасности флувастатина форте в отношении мышечных НЯ способствуют его фармакологические особенности:
• иной путь метаболизма через изофермент CYP2C9, что резко снижает риск межлекарственных взаимодействий;
• меньшая липофильность, а значит и тропность к мышечной ткани;
• особая лекарственная форма в виде медленного высвобождения активного вещества, позволяющая избегать пикового повышения его концентрации в плазме крови, но поддерживать достаточную терапевтическую концентрацию в течение 8 ч (установлено, что миотоксическое действие статинов зависит именно от их концентрации в крови) [14]. Важно подчеркнуть образовательную ценность
российской наблюдательной программы. Пациенты в программе не получали флувастатин форте бесплатно, тем не менее врачам удалось их убедить следовать рекомендациям и принимать купленное ими самими лекарства. Флувастатин форте назначали пациентам в высокой дозе - 80 мг/сут, что привело к существенному снижению уровней атерогенных липи-дов и липопротеидов сыворотки крови: ОХС - на 30,4%, ХС ЛПНП - на 42,2%, ТГ - на 30,1%. Выполненный в 2005 г. метаанализ 14 крупных исследований со статинами (n>90 000) обнаружил снижение риска основных коронарных осложнений на 23% и сосудистых осложнений на 21% на каждый 1 ммоль/л уменьшения ХС ЛПНП (в нашем исследовании ДХС ЛПНП через 3 мес терапии флувастатином форте 80 мг составила 1,95±0,03 ммоль/л) [19].
Гиполипидемическая эффективность флувастати-на форте в российской когорте пожилых пациентов оказалась более выраженной, чем в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FAME (Flu-vastatin Assessment of Morbid-Mortality in the Elderly), включавшем 1229 пациентов в возрасте 70-85 лет с первичной ГХС (в FAME снижение ОХС составляло 25%, ХС ЛПНП - 33 и ТГ - 13%) [20].
Отличительной от других статинов особенностью флувастатина форте является заметное повышение концентрации антиатерогенного ХС ЛПВП: в нашем исследовании это +13,8%. Наиболее выраженное (на 21%) повышение ХС ЛПВП при приеме флувастатина форте выявлено у лиц с уровнем ТГ сыворотки крови более 3,4 ммоль/л, имеющих исходно низкую концентрацию ХС ЛПВП [21].
В нашем исследовании на флувастатине форте 80 мг отмечено некоторое снижение уровня АД (ДСАД - 13,7 мм рт. ст. и ДДАД - 6,9 мм рт. ст.). На гипотензивный эффект статинов обращали внимание и другие авторы [9, 22-24]. Milionis и соавт., анализируя исследования по влиянию статинов на уровни АД в различных группах пациентов, показали возможность снижения САД (в пределах 8-13 мм рт. ст.) и ДАД (в пределах 5-7 мм рт. ст.) [25]. Метаанализ 20 клинических рандомизированных контролируемых исследований (n=828) установил, что АД-снижаю-щий эффект статинов тем выраженнее, чем выше исходное АД [26]. Нетрадиционный для статинов гипотензивный эффект может реализоваться через их ва-зопротективное действие, возможность уменьшать плотность ангиотензиновых рецепторов типа 1 и их чувствительность к ангиотензину II [9, 22, 24].
В нашем исследовании, выполняемом в условиях реальной клинической практики, у пожилых пациентов были обнаружены умеренный гипогликемиче-ский эффект флувастатина форте, стабильность кон-
центрации креатинина, отсутствие заметного (выше ВГН) повышения среднего уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ) и КФК, что указывает на отличную переносимость данного статина. На фоне приема флува-статина форте в дозе 80 мг пожилыми пациентами в исследовании любые НЯ были зафиксированы в 1,35% случаев, любые НЯ, приведшие к отмене стати-на, в 0,1% случаев. Это меньше, чем в других российских исследованиях, выполненных на более молодой группе пациентов. Так, в исследованиях ОСКАР (сим-вастатин 20 мг и аторвастатин 10 мг) любые НЯ развивались у 2,7% пациентов, АТЛАНТИКА (аторвастатин 10-80 мг) - у 2,1%, ПОРА (симвастатин 40 мг) - у 2,3% [9, 24].
В настоящем исследовании только у 1 пациента была зарегистрирована мышечная слабость, а у другого - повышение ферментов печени. Такие результаты свидетельствуют о хорошей переносимости и высокой безопасности флувастатина форте в дозе 80 мг у пожилых пациентов. Это согласуется с данными, полученными в крупном исследовании FAME (n=1229 70-85 лет) и в объединенном анализе двойных слепых исследований 2005 г. (n=3717 >65 лет) [20, 27].
Комплайенс (регулярность приема флувастатина форте) в исследовании был высоким - 94,6%. Для ста-тинов имеется тот минимальный комплайенс, сопряженный с предельным уровнем их терапевтического действия, который необходимо поддерживать для получения позитивного клинического эффекта. Так, субгрупповой анализ в исследовании WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) показал, что у пациентов, регулярно принимающих статин (комплайенс >75%), вероятность смерти уменьшается на 1/3 относительно пациентов с низким компла-йенсом (более 75%) [28]. Wei и соавт. обнаружили, что у более 5500 пациентов, перенесших ИМ, вероятность развития повторного ИМ уменьшается при регулярном приеме статинов (комплайенс более 80%) [29].
Заключение
Сегодня очевидно, что пожилой возраст не является помехой к активному применению статинов с целью профилактики ССО. Выявленные факторы низкой приверженности пожилых пациентов рекомендациям по приему статинов демонстрируют очевидную необходимость приобретения врачом навыков ведения данной когорты пациентов. Рациональное ведение пожилого пациента обязательно предполагает достижение взаимопонимания и согласия между ним и лечащим врачом.
Проведенная наблюдательная программа четко показала, что в условиях обычной врачебной практики России флувастатин форте, назначаемый однократно в суточной дозе 80 мг пожилым пациентам, проявляет себя как эффективный препарат с широким спектром выраженного действия по снижению уровней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и повышению концентрации «кардиопротективного» ХС ЛПВП. Это сочетается с хорошей переносимостью, отличным профилем безопасности и высокой приверженностью пациентов лечению. При сопоставлении полученных результатов с данными международных многоцентровых рандомизированных исследований можно сделать заключение об обоснованности и целесообразности
применения флувастатина форте в практическом здравоохранении России для лечения пожилых (от 60 до 80 лет и старше) пациентов с КБС (коронарным атеросклерозом) и/или атерогенными ГЛП и ДПЛ. Представленную российскую наблюдательную программу можно считать первым шагом на пути внедрения в реальную практику профилактических технологий по снижению риска ССО, увеличения продолжительности и качества жизни у пожилых пациентов высокого ССР
Литература
1. Оганов РГ, Масленникова ГЯ. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2002; 3:4-8.
2. Hamm CW, Heeschen C, Falk E et al. Acute Coronary Syndromes: Pathophysiology, Diagnosis and Risk Stratification. In Camm AJ, Luscher T, Serruys PW(eds): The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine, Edition Blackwell Publishing Ltd. 2006; 333-65.
3. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1998 (1999) г. (статистические материалы).
4. Catapano AL, ReinerZ, Backer GD et al. ESC/EAS Guidelinesfor the management of dyslipidaemias. Atherosclerosis 2011; 217S: S1-S44.
5. Pasternak RC, Smith SCJr, Bairey-Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 56J7-72.
6. McKenneyJM, Davidson MHJacobson TA, Guyton JR. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol2006; 97:89-947. Bruckert E, Hayem G, Dejager Set al. Mild to Moderate Muscular Symptoms with High-Dosage Statin Therapy in Hyperlipidemic Patients - ThePRIMO Study CardiovascDrugs Ther2005; 19 (6): 403-148. Barilla D, Prasad P, Hubert M, Gumbhir-Shah K. Steady-state pharmacokinetics offluvastatin in healthy subjectsfollowing a new extended releasefluvastatin tablet, LescolXL. Biopharm Drug Dispos 2004; 25:51-9.
9. Kannel W. Coronary Heart Disease Risk factors in the Elderly Am J Geriatr Cardiol2002; 11 (2): 101-7.
10. Шальнова СА,Деев АД. Уроки исследования ОСКАР Эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005-2006 гг. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2007; 6:47-53.
11. Perreault S, BlaisL, Dragomir A et al. Persistence and determinants of statin therapy among middle-aged patientsfree of cardiovascular disease. Eur J Clin Pharmacol2005; 61:667-74.
12. CaspartH, ChanAK, Walker AM. Compliance with a statin treatment in a usual-care setting: retrospective database analysis over 3 years after treatment initiation in health maintenance organization enrollees with dyslipidemia. Clin Ther2005;27 (10): 1639-46.
13. Wei L, MacDonald TM, Watson AD, Murphy MJ. Effectiveness of two statin prescribing strategies with respect to adherence and cardiovascular outcomes: observational study. Pharmacoepidemiology and drug safety 2007; 16:385-92.
14. Rosenson RS Current Overview of Statin-Induced Myopathy. Am J Med2004; 116:408-16.
15- de LemosJA, Blazing MA, Wiviott SD et al. A to Z investigators/Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy inpаtients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292:1307-16.
16. SEARCH Study Collaborative Group. Study of the effectiveness of additional reductuons in cholesterol and homocysteine (SEARCH): characteristics of randomized trial among 12064 myocardial infarction survivors.AmHeartJ2007; 154:815-23,823.e1-823.e6.
17. Stein EA, Ballantyne CM, Windler E et al. Efficacy and tolerability of Fluvastatin XL 80 mg alone, Ezitimibe alone, and Combination of Fluvastatin XL 80 mg with Ezitimibe un Patients with a history of muscle-related side effects with other statin. Am J Cardiol2008; 101:490-6.
18. Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Risk factorsfor myopathy and rhabdomyolysis with the statins. Aust Adv Drug Reactions Bull2004; 23 (1): 1-2.
19- Cholesterol Treatment Trialists" (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90056participants in 14 randomised trial of statins. Lancet 2005; 366:1267-78.
20. Bruckert E, Linvre M, GiralP et al. Short-term efficacy and safety of extended-release fluvastatin in a large cohort of elderly patients. Am J Geriatr Cardiol2003; 12 (4): 225-31.
21. Ballantyne CM, PazzucconiF, Pinto X et al. Efficacy and tolerability offluvastatin extended-release delivery system: a pooled analysis. Clin Ther2001;23:177-92.
22. Мирилашвили Т.Ш., Виллевальде СВ, КотовскаяЮВ, Коба-лава ЖД. Эффекты флувастатина и валсартана и их комбинации на состояние эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией и дислипидемией. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 8:28-32.
23-Мареев ВЮ, Беленков ЮН, Оганов РГ, Барбик-Жагар Б. от имени рабочей группы. Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и дислипидемией и высоким общим риском: оценка эффективности и безопасности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА. Кардиология. 2008; 11:4-13.
24- van derLinde NAJ, Sijbrands EJG, Boomsma F, van derMeiracker AH. Effect of low-density lipoprotein cholesterol on angiotensin II sensitivity: A randomized trial with fluvastatin. Hypertension 2006; 47: 1125-30.
25- Milionis HJ, Liberopoulous EN, Elisaf MS, Mikhailidis DP. Analysis of antihypertensive effects of statin. Curr Hypertens Rep 2007; 9: 175-83.
26. Stazzullo P, Kerry SM, Barbato A et al. Do Statin Reduce Blood Pressure?AMeta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Hypertension 2007;49: 792-8.
27-BruckertE, VerpilleuxMP,DejagerS,IsaacsohnJ. Comparison of efficacy and safety assessment offluvastatin in patients <65 years versus > or =65 years of age. Am J Cardiol2005; 96 (8): 1142-8. 28. ShepherdJ, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men eith hypercholesterolemia: West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N EnglJ Med 1995:333 (20): 1301-7.
29- Wei L, WangJ, Thompson P et al. Adherence to statin treatment and readmission of patients after myocardial infarction: a six year follow up study Heart2002; 88:229-33.
*
