CC BY
18Клиническая Программа Оценки эффективности симвастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или сахаРным диАбетом типа 2 (ПОРА) (Часть I)
М.Г.Бубнова1, Д.М.Аронов1, И.В.Фомин2 (От имени участников программы)
'ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины
Минздрава РФ, Москва;
2Нижегородская государственная медицинская академия
Резюме. Цель - провести анализ реальной практики лечения гиполипидемическими препаратами больных ишемической болезнью сердца и/или сахарным диабетом типа 2 в Российской Федерации, а также оценить эффективность и переносимость годичной терапии симвастатином форте (препарат Зокор Форте®, компания «MSD») в дозе 40 мг/сут в амбулаторной практике врача.
Материал и методы. Клиническая программа ПОРА проводилась в 2008 г. В программе принимали участие кардиологи и эндокринологи (п=87) амбулаторно-поликлинического звена из разных регионов России, и в нее были включены 615 пациентов в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст 56,7±0,3 года). Все пациенты в дополнение к стандартной терапии получали симвастатин форте в суточной дозе 40 мг, но у 68 пациентов доза была увеличена до 80 мг, и 26 пациентам к статину добавлялся ингибитор абсорбции холестерина (ХС) в кишечнике - эзетимиб. В ходе программы было выполнено 6 визитов, общая продолжительность лечения составила 52 нед. В период наблюдения с пациентами было проведено 3 беседы, целью которых являлось повышение приверженности терапии статинами и изменение образа жизни. Результаты. Анализ историй болезни пациентов в программе ПОРА показал кратковременность (курсами или эпизодически) приема статинов в практическом здравоохранении: только 38% пациентов принимали статины регулярно, как и назначения неадекватных доз статинов. Среди основных причин низкой приверженности терапии статинами были названы боязнь развития побочных эффектов (ПЭ), стоимость препарата, отсутствие клинических симптомов повышения ХС крови. 52-недельная терапия симвастатином форте в реальной практике показала его высокую эффективность в снижении уровней атерогенных липидов и липопротеидов крови: общего ХС на 32,4% (р<0,0001), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 47,5% (р<0,0001), триглицеридов на 23% (р<0,0001) на фоне увеличения антиатерогенного ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 16,2% (р<0,0001), что привело к благоприятному уменьшению относительного коэффициента атерогенности сыворотки крови (отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП на 55,6%, р<0,0001). Переносимость терапии симвастатином форте была хорошей: средние значения печеночных ферментов и активность креати-нинфосфокиназы оставались в пределах нормы. Только у 2 (0,33%) пациентов было отмечено повышение верхней границы нормы печеночных ферментов более чем в 3 раза, что повлекло отмену препарата. В целом ПЭ, связанные с приемом симвастатина форте, встречались у очень малого количества пациентов (1,96%). В программе ПОРА было обнаружено достоверное снижение (на 12,1%, р<0,0001) концентрации глюкозы в крови через 1 год терапии симвастатином. Заключение. Российская клиническая программа ПОРА показала хорошую гиполипидемическую эффективность, переносимость и высокий профиль безопасности симвастатина форте (в дозе 40 мг/сут) у пациентов очень высокого и высокого сердечно-сосудистого риска в условиях обычной врачебной практики. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия, симвастатин форте.
Clinical program for evaluation of the efficacy of simvastatin in patients with coronary heart disease and/or type 2 diabetes mellitus (PORA) (Part 1)
M.G.Bubnova1, D.M.Aronov1, I.V.Oommh2 (On behalf of the program participants)
'State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow; 2Nizhny State Medical Academy
Summary. Objective: to analyze the real practice of treatment with hypolipidemic drugs in patients with coronary heart disease and/or type 2 diabetes mellitus in the Russian Federation and to evaluate the efficiency and tolerability of annual therapy with simvastatin forte (Zocor ForteR, MSD) in a dose of 40 mg/day in a physician's outpatient practice.
Subjects and methods. The PORA clinical program was implemented in 2008, by comprising outpatient cardiologists and endocrinologists (n=87) from different regions of Russia and 615 patients aged 35 to 70 years (mean age 56,7±0,3 years). In addition to conventional therapy, all the patients received simvastatin forte in a daily dose of 40 mg; but the dose was increased up to 80 mg in 68 patients and the statin was added by the intestinal cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in 26 patients. During the program, 6 visits were made and the total treatment duration was 52 weeks. During the follow-up, there were 3 patient interviews aimed at enhancing the adherence to statin therapy and at modifying the lifestyle.
Results. Analysis of the case histories of the patients in the PORA program showed their short-term intake (as courses or episodically) of statins in practical health service: only 38% of the patients took statins regularly, as the use of inadequate statin doses. The basic reasons for low adherence to statin therapy included fear of side effects (SE), the cost of a drug, and the absence of clinical symptoms of blood cholesterol increases. Fifty-two-week therapy with simvastatin forte in real practice showed its high efficacy in decreasing the levels of blood atherogenic lipids and lipoproteins: total cholesterol by 32,4% (£<0,0001), low-density lipoprotein (LDL) cholesterol by 47,5% (£<0,0001), triglycerides by 23% (£»<0,0001) with a 16,2% increase in antiatherogenic high-density lipoprotein (HDL) cholesterol (£<0,0001), which caused a favorable reduction in the relative serum atherogenicity coefficient (LDL-C/HDL-C ratio by 55,6%; p<0,0001). The tolerance of simvastatin forte therapy was good: the mean liver enzyme values and
creatinine phosphokinase activity remained within the normal range. Only 2 (0,33%) patients showed an increase in the upper normal range of liver enzymes by more than 3 times, which required that the drug be discontinued. By and large, SE associated with the use of simvastatin forte occurred in very few (1,96%) patients. The PORA program demonstrated a significant (12,1%; ^<0,0001) fall in blood glucose concentration after one-year simvastatin therapy.
Conclusion. The PORA Russian clinical program showed the good hypolipidemic efficacy, tolerability, and high safety profBticoKHH npofile of simvastatin forte (40 mg/day) in the patients at very high and high cardiovascular risk in routine medical practice.
Key words: coronary heart disease, hyperlipidemia, simvastatin forte.
Сведения об авторах
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва. E-mail: mbubnova@gnicPM.ru Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., рук. лаб. кардиологической реабилитации отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии, ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва.
Фомин Игорь Владимирович - д-р. мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней Нижегородской государственной медицинской академии
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из ведущих причин преждевременной смертности населения России [1]. В качестве основного фактора, провоцирующего раннее развитие ИБС и ее грозных осложнений (инфаркта миокарда - ИМ, нестабильной стенокардии, внезапной смерти), рассматривается повышенный уровень холестерина (ХС) крови. Появление препаратов (статинов), инги-бирующих активность ключевого фермента в биосинтезе ХС 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-(ГМГ-КоА)-редуктазы, дало надежду на изменение ситуации в сторону снижения распространенности и смертности от ИБС. Результаты крупных рандомизированных клинических исследований демонстрируют, что терапия статинами в течение 3-6 лет уменьшает риск развития сердечно-сосудистых (СС) осложнений на 20-40% без увеличения или даже со снижением риска общей смертности [2, 3].
Статины сегодня - это средство первого выбора при гиперхолестеринемии (ГХС) и комбинированной гиперлипидемии (ГЛП) разной степени выраженности у широкого круга пациентов. Одним из наиболее изученных статинов является симвастатин. Доказательства его клинической эффективности представлены у широкого спектра больных ИБС и лиц с разным уровнем СС риска. Симвастатин был первым гиполипидемическим препаратом, продемонстрировавшим в исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, n=4444) в дозах 2040 мг/сут снижение смертности от всех причин (на 30%, р=0,0003 vs плацебо) и смертности, связанной с СС заболеваниями (на 35%, р<0,0001), у больных ИБС и исходно высоким уровнем общего ХС (5,58,0 ммоль/л) [4]. Впервые в исследовании 4S было показано, что статин (симвастатин) способен оказывать симптоматический эффект, т.е. снижать появление некоронарных ишемических событий (перемежающейся хромоты на 38%, р=0,01) и стенокардии (на 26%,р=0,0001), но при длительном применении.
После другого крупномасштабного исследования HPS (Heart Protection Study, n=20 536) с применением симвастатина в дозе 40 мг впервые был сделан вывод о целесообразности назначения статина всем больным ИБС и ее эквивалентами независимо от уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [5]. Именно на основании исследований с симвастати-ном высказано положение о необходимости назначения статинов больным с высоким СС риском -ИБС и эквивалентами ИБС - даже при нормальном исходном уровне ХС ЛПНП в сыворотке крови.
Впервые удалось доказать, что представитель статинов симвастатин может снижать риск основных коронарных событий при сопутствующих заболеваниях: сахарном диабете (СД) - от 27% (р<0,0001) в исследовании HPS до 55% (р=0,002) в исследовании 4S; артериальной гипертонии (АГ) - на 22% (р<0,05) и при ожирении - на 17% (р<0,05) в исследовании HPS [4, 5]. После проведенных исследований с симвастати-ном заговорили о возможности класса статинов снижать риск развития мозгового инсульта: при ИБС с высоким уровнем ХС - на 28% (р=0,003, исследование 4S), при ИБС и ее эквивалентах с любыми значениями ХС - на 27% (р<0,00001, исследование HPS).
Результаты исследований MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study) и SCAT (The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) выявили взаимосвязь ан-тиатерогенного эффекта симвастатина с замедлением прогрессирования коронарного атеросклероза и возможностью его регресса, по данным коронароан-гиографии (КАГ) [6, 7].
Наибольшую доказательную базу в отношении эффективности и безопасности применения имеет доза симвастатина 40 мг/сут, но явно эффективна и доза 20 мг/сут. Симвастатин - это тот препарат, с которого может быть начата длительная терапия в тех случаях, когда она показана: прежде всего при умеренном повышении уровня ХС ЛПНП и тенденции к снижению антиатерогенного ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Доказано, что симвастатин может быть эффективным компонентом комбинированной гиполипидемической терапии, привлекательной с точки зрения быстрого достижения целевого уровня ХС ЛПНП без применения высоких доз статинов, особенно у пациентов с высоким риском развития мышечных симптомов.
Необходимость учета довольно строгих критериев отбора людей во все исследования со статинами указывает на целесообразность проведения исследовательских программ в условиях реальной клинической практики. Это дает возможность дополнительно оценить воздействие статинов на липидные факторы, вовлеченные в атерогенез, а также изучить их безопасность и переносимость. Кроме того, клинические программы позволяют выявить барьеры на пути применения статинов в реальной практике и изучить частоту их назначения, оценить эффективность лечения и длительность их приема. Адекватность контроля уровня ХС ЛПНП в крови (т.е. достижение его целевых значений) напрямую связана с уменьшением количества госпитализаций (в 4S на
26%, р<0,0001) и сокращением общего числа койко-дней (в 4S на 34%, р<0,0004). Это позволяет экономно использовать госпитальные ресурсы.
Выполнение клинической Программы ПОРА (Оценка эффективности симвастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или сахаРным диАбетом типа 2) преследовало две цели:
• провести анализ реальной практики лечения гипо-липидемическими препаратами больных ИБС и/или СД типа 2 в Российской Федерации (РФ);
• оценить эффективность и переносимость годичной терапии симвастатином (препарат Зокор® форте, компания «MSD») в дозе 40 мг/сут в лечении больных ИБС и/или СД типа 2, а также возможность достижения целевых уровней липидов крови в амбулаторной практике врача.
Материал и методы
Клиническая программа ПОРА проводилась в 2008 г. В программе принимали участие кардиологи и эндокринологи (п=87) амбулаторно-поликлиниче-ского звена из разных регионов России. В программу ПОРА были включены 615 пациентов в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст 56,7±0,3 года).
Критерии включения в клиническую программу ПОРА:
1) наличие документированной ИБС (положительные нагрузочные тесты, перенесенный ИМ, проведение КАГ, оперативные вмешательства на коронарных артериях);
2) стабильное течение ИБС;
3) перенесенный ИМ более чем за 3 мес до включения в программу, а инвазивные и реконструктивные вмешательства на коронарных артериях более чем за 6 мес до включения в программу и/или.
4) СД типа 2 в стадии компенсации или субкомпенсации.
Критерии исключения из клинической программы ПОРА:
1) уровень общего ХС в сыворотке крови выше 10 ммоль/л;
2) уровень триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови выше 4,5 ммоль/л;
3) вторичная дислипидемия (за исключением СД типа 2);
4) заболевания печени в активной стадии или стойкое повышение активности трансаминаз - аспартата-минотрансферазы (АСТ) и аланинамино-трансфе-разы (АЛТ) в сыворотке крови неясной этиологии более чем в 3 раза верхней границы нормы (ВГН);
5) тяжелая почечная недостаточность по клиническим показателям;
6) острые состояния (инфекция, обострение хронических заболеваний, травма, хирургические вмешательства) за последние 2 мес от начала исследования;
7) злоупотребление алкоголем;
8) гиперчувствительность при применении статинов в анамнезе;
9) беременность и лактация.
До включения в исследования были проанализированы амбулаторные карты пациентов с целью их соответствия критериям включения/исключения и оценки проводимой терапии, в первую очередь ги-полипидемической.
Больным, страдающим ИБС и/или СД типа 2, не получавшим или получающим гиполипидемическую терапию в соответствии с Рекомендациями ВНОК (2007 г.) и не достигшим целевого (<2,5 ммоль/л)
уровня ХС ЛПНП, был назначен симвастатин (препарат Зокор® форте, компания «MSD») в дозе 40 мг/сут. Назначение лекарственной терапии в клинической программе ПОРА осуществлялось строго в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению препарата Зокор® форте, по зарегистрированным показаниям к его применению и в соответствии с принятой клинической практикой.
В период выполнения клинической программы ПОРА пациенты получали также стандартную терапию, обычно назначаемую при ИБС и/или СД типа 2 в соответствии с существующей практикой здравоохранения России, с клиническим суждением врача и рекомендациями ВНОК. Причиной преждевременного прекращения клинической программы было возникновение нежелательных явлений (НЯ), которые вынуждали врача к отмене препарата и/или к отказу пациента от участия в ней.
В ходе посещения врача с пациентом проводилось три беседы:
• 1 - о факторах риска (ФР) развития ИБС и СД типа 2;
• 2 - об изменении образа жизни и питания как средствах лечения ИБС и СД типа 2;
• 3 - о необходимости длительного приема гиполи-пидемических препаратов и в первую очередь -статинов.
Цель бесед - повысить приверженность пациентов лечению, в том числе статинами. Пациентам был предоставлен наглядный материал по изменению образа жизни.
Протокол клинической программы: исходно (визит 1) симвастатин (препарат Зокор® форте, компания «MSD») назначался в дозе 40 мг/сут; через 6 (визит 2) и 12 нед (визит 3) оценивались его эффективность (по липидам крови) и переносимость (по клиническим и биохимическим параметрам). При отсутствии терапевтического эффекта (достижения целевого уровня ХС ЛПНП<2,5 ммоль/л согласно Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), 2007 г. [8]) предусматривалось увеличение дозы до 80 мг (40 мг 2 раза в сутки) или добавление другого гиполипидемического препарата - эзе-тимиба (препарат Эзетрол®, компании «MSD-Schering Plough») в дозе 10 мг/сут.
Последующие визиты больного с целью оценки эффективности и переносимости лечения состоялись через 18 (визит 4), 26 (визит 5) и 52 нед. Общая продолжительность клинической программы ПОРА составила 52 нед (6 визитов), из которых на активную часть наблюдения за пациентом были отведены первые 26 нед (т.е. с 1 по 5-й визит). Период с 5 по 6-й визит (26 нед) был периодом самостоятельного приема пациентом рекомендуемых врачом препаратов. Если врач считал необходимым, он мог в любой момент наблюдения за больным попросить его дополнительно посетить поликлинику.
Зокор® форте 40 мг выдавали пациенту бесплатно на визитах 1, 3 и 4, но на 2 и 5-м визитах пациентам предлагали самостоятельно приобретать препарат. Пациентов предупреждали о необходимости приносить на визиты оставшиеся таблетки и пустые блистеры для оценки приверженности лечению (т.е. комплаенса).
В клинической программе не предполагалось проведение дополнительных диагностических процедур, кроме тех, которые обычно используются в реальной клинической практике. План обследования каждого пациента включал: сбор анамнеза, измерение антропометрических данных - роста, веса с вы-
Таблица 1. Основная характеристика пациентов в клинической программе ПОРА
Показатели, % пациентов n=615
Мужчины/женщины 52,5/40,7
Образование:
высшее 63,6
среднее 33,6
начальное 2,8
Семейное положение:
состояли в браке 81,5
одинокие 18,5
ИБС 94,8
ИМ в анамнезе 45,5
СД типа 2 35,1
АГ 66,7
Курение 23,3
ГЛП 99,4
числением индекса массы тела (ИМТ в кг/м2), офисных уровней артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). Натощак у пациентов из локтевой вены бралась кровь, которая центрифугировалась для получения сыворотки. Исследовался липидный спектр крови с определением (в ммоль/л) общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП и вычислением ХС ЛПНП по формуле Friedwald WT. В исследовании контролировались трансаминазы печени - АЛТ и АСТ (в ед/л), а также креатинфосфокиназа - КФК (в ед/л) и концентрация глюкозы (ммоль/л).
Предусматривалась также оценка эффективности и переносимости лечения со стороны врача и пациента по четырем градациям - от «отлично» до «плохо». В программе ПОРА оценивались эффективность (по динамике основных показателей липидного спектра крови и достижению целевого уровня ХС ЛПНП) и безопасность (регистрация всех НЯ) терапии препаратом Зокор® форте.
Статистика. При статистической обработке результатов использовалась компьютерная программа SAS (версия 6.12). Применялись как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений и ранговых статистик и т.д.), так и известные критерии значимости (c2, t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера). Непрерывные величины представлены в виде M±SD. Использовались методы аналитической статистики: дисперсионно-ковариационный анализ в версии процедуры SAS PROC GLM (обобщенный линейный анализ). Статистический анализ был выполнен кандидатом физико-математических наук А.Д.Деевым (ФГБУ ГНИЦ ПМ).
Результаты и обсуждение
Характеристика пациентов, включенных в программу ПОРА. Как видно из табл. 1, в исследование было включено достаточное количество женщин (40,7%). Основную подгруппу составили паци-
енты в возрасте от 40 до 50 лет - 48%, до 40 лет было 17% пациентов, от 50 до 60 лет - 33%. У подавляющего большинства пациентов имелась ИБС. Практически каждый третий пациент страдал СД типа 2. К началу программы ПОРА 45,5% пациентов перенесли ИМ и имели несколько ФР, что позволило отнести почти каждого второго пациента к группе очень высокого СС риска.
Практически все (94,2%) пациенты получали СС препараты, из них ацетилсалициловую кислоту - 85,4%, антигипертензивные препараты - 85,9%, сахаросни-жающие препараты (из числа страдающих СД) - 88%.
Гиполипидемическая терапия. Гиполипидеми-ческие средства когда-либо за период заболевания принимали 81% пациентов, но на момент включения в клиническую программу ПОРА - 54% пациентов. К сожалению, 20% пациентов с очень высоким риском СС осложнений для снижения и контроля уровня ХС в крови использовали биологически активные добавки, даже при отсутствии доказательной базы их эффективности.
Анализ историй болезни пациентов в клинической программе ПОРА показал кратковременность (курсами или эпизодически) приема статинов в практическом здравоохранении - только 38% пациентов принимали статины регулярно. Таким образом, реально 62% пациентов не проводилось полноценной и жизнеобеспечивающей терапии статинами, которую, согласно современным рекомендациям, обязан принимать каждый (при отсутствии противопоказаний) из пациентов ИБС независимо от исходного уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови.
Наихудшая ситуация складывается и с подбором доз статинов. В табл. 2 представлены средние дозы назначаемых статинов и процент пациентов, принимавших в реальной практике их условно «максимальные» дозы. Сегодня очевидно, что причиной недостижения целевого значения общего ХС и ХС ЛПНП большинством пациентов является не только отсутствие постоянного приема статинов, но и назначение «неработающих» доз статинов.
Оказалось, что средний уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови составлял:
• у пациентов, никогда не принимавших статин, -
4.5 ммоль/л;
• у пациентов, принимавших статин нерегулярно
(курсами или эпизодически), - 3,8 ммоль/л;
• у пациентов, регулярно принимавших статин, -
3.6 ммоль/л (это превышает рекомендуемую цель
ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л в 2 раза!) [9].
Как видно, разница между средними значениями ХС ЛПНП пациентов, находившихся на терапии ста-тинами и не получавших ее, равнялась 0,9 ммоль/л. Что дает такое «неэффективное» использование статинов в клинической практике? Возможность снизить величину СС риска у пациента только до 19% при условии непрерывного приема препарата в течение 2 лет, в то же время при адекватном снижении концентрации ХС ЛПНП (до 1,8 ммоль/л) можно ожидать снижение СС риска за этот период времени
Таблица 2. Дозы статинов, принимаемые больными ИБС/СД типа 2 в реальной клинической практике (программа ПОРА)
Статин Средние дозы, мг Максимальные дозы статинов, назначаемые врачами в практике, мг Пациенты, получавшие максимальные дозы статинов, %
Ловастатин 17 20 50
Симвастатин 17 40 3
Аторвастатин 13 20 28
Розувастатин 9 10 17
Таблица 3. Причины низкой приверженности больных ИБС/СД типа 2 терапии статинами в реальной клинической практике (программа ПОРА). Мнение пациентов и врачей
Причины низкой приверженности пациентов терапии статинами % пациентов % врачей
Больной думает, что постоянный прием лекарств вреден, боится побочных эффектов 32,8 76
Высокая стоимость препарата 32,8 81
Отсутствие симптомов повышения ХС 30,4 -
Слишком много таблеток 25,5 0
Отмена препарата после достижения целевого уровня ХС 23,9 -
Пациент забывает принимать таблетки 21,9 53
Не знают, что необходим постоянный прием лекарств 16,6 0
Неэффективность ХС-снижающей терапии 9,3 0
Таблица 4. Влияние терапии препаратом Зокор® форте на уровни липидов и липопротеидов сыворотки крови в программе ПОРА
Показатели, ммоль/л Визиты
Исходно Через 26 нед Через 12 мес
Общий ХС 6,30±0,05 4,18±0,03* 4,26±0,05*
ХС ЛПНП 4,21 ±0,05 2,18±0,03* 2,21±0,05*
ТГ 2,0±0,03 1,41 ±0,02* 1,54±0,02*
ХС ЛПВП 1,17±0,02 1,36±0,01* 1,36±0,02*
Примечание. Здесь и далее на рис. 1, в табл. 5, 6: *р<0,0001 - к исходному значению.
на 33% (практически более чем в 1,7 раза). Недостижение целевого уровня ХС ЛПНП напрямую связано с отсутствием эффективности проводимых профилактических мероприятий против атеросклероза.
Причины низкой приверженности пациентов терапии статинами в реальной практике. Анкетирование пациентов в клинической программе ПОРА выявило несколько главных причин низкой приверженности пациентов терапии стати-нами в России (табл. 3). Так, каждый третий пациент на фоне приема статинов опасается развития побочных эффектов, каждого третьего пациента тревожит ценовая составляющая, практически каждый третий «не чувствует» повышения уровня ХС, и поэтому каждый пятый забывает принимать статин. Очень тревожный сигнал - пациенты не понимают, зачем контролировать уровень ХС, если он «не болит», и тем более постоянно принимать статин.
Врачи связывают низкую приверженность терапии статинами в первую очередь с высокой их стоимостью, боязнью развития НЯ на фоне лечения и забывчивостью пациентов (см. табл. 3). При этом ни один из врачей не учитывает полипрагмазию, не акцентирует внимание на важности постоянного приема препарата (пациент может этого и не знать) и тем более не считает проводимую им терапию неэффективной. Кроме того, врачи полагают, что 34,5% пациентов не имеют вообще желание принимать препарат, а 17,2% пациентов выгодно иметь инвалидность.
Все это определяет актуальность оптимизации схемы лечения атерогенных ГЛП посредством статина и тестирование профиля их безопасности в реальной клинической практике с целью последующего снижения риска СС осложнений у пациентов, страдающих ИБС и/или СД типа 2.
Гиполипидемическая эффективность препарата Зокор® форте в реальной практике. Исходно в программу ПОРА вошло 615 пациентов, на 5-м визите их было в исследовании 608 (1,1%) человек. К 6-му визиту (т.е. через 26 нед после 5-го визита, когда пациенты лечились самостоятельно и им не измерялся уровень ХС в сыворотке крови) в программе осталось 379 человек, т.е. 38,4% пациентов по разным причинам перестали принимать препарат. В иссле-
довании ОСКАР, проводимом в 2005-2006 гг., количество пациентов, прекративших прием статина к первому году, составило 77,8%, что в 2 раза больше, чем в программе ПОРА 2008 г. [10]. С одной стороны, это обусловлено наличием положительной динамики в отношении понимания пациентами важности более длительного контроля уровня ХС в крови, но, с другой стороны, проблема невысокой приверженности пациентов терапии статинами по-прежнему остается актуальной в практической кардиологии.
По существу, в программе ПОРА сравнивались две стратегии контроля уровня ХС в крови, в реальной практике способные влиять на приверженность терапии. В первые 26 нед происходило титрование дозы статина до цели на фоне частого измерения содержания ХС в сыворотке крови, тогда как в последующие 26 нед пациентам рекомендовалось принимать ранее подобранную для них гиполипидемиче-скую терапию без частого посещения врача и контроля содержания ХС в крови. Сравнение подобных двух терапевтических стратегий в исследовании L.Wei и соавт. показало явные преимущества первой с титрованием дозы статина до целевого значения под жестким контролем содержания ХС в крови, поскольку именно она была сопряжена с меньшей вероятностью развития СС событий (на 59%, ОР 0,41, 95% ДИ 0,35-0,48), чем стратегия менее жесткого ли-пидного контроля, при которой пациенты чаще забывали принимать статин [11]. В результате к концу исследования L.Wei и соавт. уровень Хс в крови был ниже именно в группе пациентов, где доза статина титровалась под постоянным контролем содержания липидов крови. Результаты программы ПОРА показывают, что частый контакт больного с врачом, напоминание о важности точного соблюдения режима лечения и контроль уровня ХС в крови играют существенную роль в повышении приверженности больного назначенной терапии.
В программе ПОРА средняя доза симвастатина составила: через 6 нед - 40,0 мг, через 12 нед - 40,7± 0,2 мг, через 18 нед - 40,8±0,2 мг, через 26 нед -41,3±0,3 мг и через 52 нед - 42,1±0,5 мг. В процессе всего периода наблюдения симвастатин в дозе 80 мг получали 68 человек, а второй гиполипидемический
Рис. 1. Динамика изменений уровней липидов и липопротеидов сыворотки крови (в %) на фоне терапии препаратом Зокор® форте в исследовании ПОРА.
д.% о
-5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -10
Общий ХС
-22,2
-га ,7
д,% 0 -
ХС ЛПНП
-10 -20 -3D -40
-31,7 _зд 7 .32 4 ,50
Д,% О
бнед 12 нед 18 нед 28 нед год
тг
-31,1
■41,3
-46,1 .47Э -47,5
"6D S нед 12 нед 18 нед 26 нед
-5 -10 -15 -20 -25 -30 -35
-18
-23,5
-26
-30
го is
16 14 12 10 В 6 4 2 О
ХС лпвп
15,4
18,2
12.8
7,7
Ж
16,2
6 нед 12 мпд 1 в код 26 нед год
6 нед 12 нед 18 нед 26 нед год
Рис. 2. Достижение целевого уровня ХС ЛПНП<2,5 ммоль/л у пациентов с ГХС на терапии препаратом Зокор® форте в программе ПОРА.
100 -ао ■ во 40
20 0 -
65 76
6 нед
12 нед
18 нед
26 нед
Рис. 3. Оценка самочувствия пациента на терапии препаратом Зокор® форте в программе ПОРА.
И 70 £ ВО | 50 40 ™ 30
J 20 * 10 о
75:2 70,6 71,4
NT1Я
9,3
23 4,8 Щ
Очень хорошее Хорошее Удовлетворительное Плохое □ бнед ■ 26 нед □ 12 мес
Рис. 4. Оценка переносимости терапии препаратом Зокор® форте пациентами в программе ПОРА.
73,1
65,6 63,6
80 70 а 60 -
| 50-
з 40 33,2 34 to
зо 24,: 20 10 О ■ 1
Очень хорошее Хорошее Удовлетворительное Плохое П бнед Я 26нед □ 12мес
2,6 1,2 2,4
0 0 0
препарат - ингибитор абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб - 26 пациентов.
У включенных в исследование пациентов исходно выявлялась выраженная ГХС. Характеристика изучаемых показателей липидного спектра крови исходно и через 52 нед терапии препаратом Зокор® форте представлена в табл. 4.
Заметное снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ уже было обнаружено к 6-й неделе приема препарата Зокор® форте 40 мг/сут (рис. 1). Наиболее выраженные позитивные изменения в липидном спектре крови произошли на 5-м визите (26 нед).
В среднем снижение уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови у пациентов в программе ПОРА составило 1,97±0,05 ммоль/л - почти 2 ммоль/л. Результаты ме-таанализа рандомизированных клинических исследований с включением более 170 тыс. пациентов, который был выполнен членами объединенной группы исследователей гипохолестеринемической терапии (Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration), показали, что снижение уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л (~40 мг/дл) сопровождается снижением частоты развития СС осложнений и смертности от ССЗ на 22%, риска смерти от всех причин - на 10% и развития инсульта - на 17% [3]. Учитывая эти расчеты, через 1 год терапии препаратом Зокор® форте в программе ПОРА у пациента можно ожидать снижение риска указанных осложнений на 43,3, 19,7 и 33,5% соответственно.
Целевого значения ХС ЛПНП<2,5 ммоль/л (согласно Европейским рекомендациям по профилактике ССЗ 2007 г.) на терапии препаратом Зокор® форте или его комбинации с эзетимибом (в 4,3% случаев) достигало большинство (76%) пациентов (рис. 2).
В программе ПОРА обращает на себя внимание заметное повышение уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови на всем протяжении приема препарата Зокор®
форте с максимальным ростом (на 18,2%) через 26 нед. Свойство симвастатина повышать содержание в крови антиатерогенного ХС ЛПВП - ценная особенность препарата, отмеченная в многочисленных клинических исследованиях. Доказано, что низкий уровень ХС ЛПВП напрямую связан с повышенным риском развития СС осложнений (впервые на это указало Фремингемское исследование) [12]. Каждое увеличение ХС ЛПВП на 0,03 ммоль/л ведет к снижению СС риска на 2-3% [13]. Сегодня активно обсуждается роль ЛПВП в предупреждении прогрес-сирования атеросклероза, их вазо- и кардиопротек-тивные свойства, антивоспалительные и антитром-ботические эффекты. В ряде работ было отмечено, что в отличие от оригинального симвастатина (Зокор®) некоторые его генерики либо не способны повышать содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови, либо даже снижают его концентрацию, что является неблагоприятным фактором [14, 15].
У пациентов, включенных в программу ПОРА, под влиянием терапии симвастатином произошло благоприятное снижение величины относительных коэффициентов атерогенности - ХС ЛПНП/ХС ЛПВП: на 55,6% (р<0,0001) через 52 нед. Это важный факт, поскольку в исследовании ЮТЕКНЕАКТ установлено, что рост величины соотношения апобелка В, содержащегося в ЛПНП, к апобелку А1, входящему в состав ЛПВП, есть наиболее сильный предиктор развития ИМ относительно других ФР [16].
На всем протяжении годичной терапии препаратом Зокор® форте в программе ПОРА чаще выявлялось «очень хорошее» или «хорошее» самочувствие пациента (через 6 нед у 90,5% и через 52 нед у 95,2% пациентов). Это свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата Зо-кор® форте у подавляющего большинства пациентов, нуждающихся в его назначении (рис. 3).
Таблица 5. Влияние терапии препаратом Зокор® форте на концентрацию глюкозы (в ммоль/л) в плазме крови у пациентов с СД типа 2 и без СД типа 2 в программе ПОРА
Группы пациентов Визиты
Исходно Через 26 нед Через 12 мес
Все пациенты 6,43±0,11 5,98±0,12* 5,65±0,12*
Пациенты без СД типа 2, п=399 5,11 ±0,06 4,97±0,06 4,96±0,07
Пациенты с СД типа 2, п=216 7,48±0,16 6,62±0,11 * 6,41 ±0,22*
Таблица 6. Влияние терапии препаратом Зокор® форте на биохимические параметры в программе ПОРА
Показатели, ед/л Визиты
Исходно Через 26 нед Через 12 мес
АСТ 26,78±0,41 30,52±0,53* 31,30±0,73*
АЛТ 29,75±0,63 32,42±0,63* 32,74±0,75*
КФК 92,11 ±2,24 94,84±2,02 103,23±3,03
Нелипидные эффекты препарата Зокор® форте в реальной практике. У пациентов, включенных в программу ПОРА, средний исходный уровень систолического АД (САД) был 136,2±0,7 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) - 83,4±0,4 мм рт. ст. Через 1 мес терапии препаратом Зокор® форте наблюдалось достоверное снижение уровней как САД (на 5,2±0,6 мм рт. ст., р<0,0001), так и ДАД (на 2,7± 0,3 мм рт. ст., р<0,0001). К концу 26 нед терапии уровень САД снижался (от исходного) на 9,3±0,6 мм рт. ст. (р<0,0001) и ДАД - на 4,9±0,3 мм рт. ст. (р<0,0001), а к концу года соответственно на 6,7±0,7 мм рт. ст. (р<0,0001) и 3,9±0,4 мм рт. ст. (р<0,0001). На гипотензивный эффект статинов обращали внимание и другие авторы [17, 18]. H.Milionis и соавт., анализируя исследования по влиянию статинов на уровни АД в разных группах пациентов, показали возможность снижения САД (в пределах 8-13 мм рт. ст.) и ДАД (в пределах 5-7 мм рт. ст.) [19]. Метаанализ 20 клинических рандомизированных контролируемых исследований (n=828) установил, что АД-снижающий эффект статинов тем выраженнее, чем выше исходное АД [20]. Плейотропный гипотензивный эффект стати-нов может реализоваться через их вазопротективное действие и способность уменьшать плотность ангио-тензиновых рецепторов типа 1 и их чувствительность к ангиотензину II [17, 18].
В исследовании ПОРА на фоне препарата Зокор® форте выявлено небольшое, но достоверное (р<0,01) уменьшение ЧСС: с 70,6±0,4 до 68,4±0,4 уд/мин (на 1,32 уд/мин).
Влияние препарата Зокор® форте на концентрацию глюкозы плазмы крови. Обращает на себя внимание выявленное в программе ПОРА небольшое, но достоверное снижение концентрации глюкозы в крови на терапии препаратом Зокор® форте (через 26 нед на 7%, р<0,0001 и через 52 нед -на 12,1%, р<0,0001) (табл. 5). Учитывая тот факт, что в программу ПОРА включались и пациенты с СД типа 2 (n=216), анализ динамики концентрации глюкозы в крови на фоне терапии препаратом Зокор® форте был выполнен в этой подгруппе.
Достоверное снижение уровня глюкозы крови наблюдалось лишь у пациентов, страдающих СД типа 2: от исходного через 26 нед на 11,5% (р<0,0001) и к концу исследования - на 14,3% (р<0,0001). Анализ результатов исследования HPS у больных СД типа 2 (n=5963), показал, что 40 мг симвастатина (n=2291) через 4,6 года не вызывало у них достоверного повышения уровня гликированного гемоглобина (исходно НЬА1С - 6,99% и к концу исследования - 7,14% против группы плацебо, соответственно 7,06 и 7,14%)
[21]. Между группами пациентов, включенных в HPS, не было обнаружено различий в отношении развития СД: он развивался у 335 (4,6%) пациентов, находившихся на терапии симвастатином, и у 293 (4,0%) пациентов - на плацебо (р=0,10) [5].
Переносимость препарата Зокор® форте в реальной практике. Переносимость и безопасность терапии препаратом Зокор® форте в программе ПОРА оценивалась по показателям, представленным в табл. 6.
На фоне терапии препаратом Зокор® форте у пациентов наблюдалось достоверное (р<0,0001), но малое увеличение концентрации трансаминаз печени: через
1 год повышение АЛТ от исходного уровня составило 16,9%, АСТ - 10,1%. Важно отметить, что средние значения АСТ и АЛТ не превышали пределов нормы. Активность КФК к 1-му году терапии препаратом Зокор® форте оставалась без изменений. Повышения КФК более 5 ВГН не обнаружено ни у одного пациента в программе.
Ня, связанные с приемом препарата Зокор® форте, в программе ПОРА встречались у 12 (1,96%) человек, однако они не требовали отмены препарата. Только у
2 (0,33%) пациентов отмечено повышение АСТ и АЛТ в 3 раза выше ВГН, что повлекло за собой отмену препарата. Итак, НЯ в клинической программе ПОРА, проводимой в реальной клинической практике в РФ, продемонстрировали высокий уровень безопасности препарата Зокор® форте в дозе 40 мг. Это согласуется с данными исследования HPS, где повышение печеночных трансаминаз было низким и наблюдалось более 4 ВГН только у 0,42% пациентов, принимавших симвастатин 40 мг (против 0,32% в группе плацебо, различие недостоверно) [5]. Доза симвастатина 40 мг в день считается безопасной и в плане развития мышечных симптомов: в исследовании HPS повышение КФК более 10 ВГН регистрировалось только у 0,11% пациентов (против 0,08% на плацебо, различие недостоверно).
В целом переносимость годичной терапии препаратом Зокор® форте была «очень хорошая» или «хорошая», и только у 2,4% пациентов она оказалась «удовлетворительная» (рис. 4).
Наблюдение за больными, включенными в исследование 4S, после окончания срока планового наблюдения еще в течение 2 лет демонстрировало высокую степень комплаентности пациентов, принимавших симвастатин [22]. Симвастатин после завершения исследования продолжили принимать 82,6% больных из основной «группы симвастатина» и начали принимать 78,6% больных контрольной «группы плацебо».
Заключение
Результаты Российской клинической программы ПОРА, выполненной в реальной клинической практике, свидетельствуют о целесообразности оптимизации мер по улучшению назначения и качества терапии статинами у пациентов очень высокого и высокого СС риска. Клиническая программа ПОРА продемонстрировала высокую клиническую эффективность сим-вастатина (Зокор® форте) и его дозы 40 мг в коррекции атерогенных нарушений в липидном спектре крови у больных ИБС и/или СД типа 2. Ценным выводом программы ПОРА явилось заключение о хорошей безопасности и переносимости 40 мг симвастатина в реальной практике. Это еще раз подчеркивает необязательность активного мо-ниторирования печеночных ферментов и КФК в ежедневной практике у пациентов очень высокого и высокого СС риска, получающих Зокор® форте.
Литература
1. БокерияЛА, Гудкова РГ. Сердечно-сосудистая хирургия. М.: Изд-во НЦССХ им. АНБакулева РАМН, 2010.
2. Rosenson R. Statins: can the new generation make an impression?Expert Opin EmergDrug 2004;9 (2): 269-793. Cholesterol Treatment Triallists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000participants in 26 randomized trials. Lancet 2010; 376:1670-81.
4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444patients with coronary heart disease the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).Lancet 1994; 344:1383-9.
5. Heart Protection Study. Collaborative Group MRS/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancent 2002; 360: 7-22.
6. MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the multicentre anti-athe-roma study (MAAS). Lancet 1994; 344:633-8.
7. The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial Group. The Simvastatin Atherosclerosis Trial (SCAT). Presented at the 48 Annual Scientific Session on the American College of Cardiology 1999.
8. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur J Cardiovasc Prevention and Rehabilitation 2007;4 (Suppl. 2).
9. Catapano AL, Reiner Z, Backer G et al. ESC/EAS Guidelinesfor the management of dyslipidaemias. The Task Force the management of dyslipidaemias of the ESC and EAS. Atherosclerosis 2011,217S: S1-S44.
10. Шальнова СА,Деев АД. Уроки исследования ОСКАР - «ЭпидемиОлогия и особенности терапии пациентов высоКогориска вреАльной клинической пРактике» 2005-2006 гг. Кардиоваск. тер. и профил. 2007; 6:47-53.
11. Wei L, MacDonald TM, Watson AD, Murphy MJ. Effectiveness of two statin prescribing strategies with respect to adherence and cardiovascular outcomes: observational study. Phar-macoepidemiology and drug safety 2007; 16: 385-92.
12. Gordon T, Castelli WP, HjortlandMC et al. High density lipoprotein as a protectivefactor against coronary heart disease. The Framing-ham Study. AmJ Med 1977; 62: 707-1413. Gordon T, ProbstfieldJL, Garrison RJ et al. High density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Fourprospective American studies. Circulation 1989; 79: 8-15.
14. Марцевич СЮ, Перова Н.В., Кутишенко НП. и др. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина - сим-вастола. Клин. фармакология и терапия. 2005; 14 (3): 1-6.
15. Аронов ДМ., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П. и др. Эффективность и безопасность применения Симло (симвастатина) у больных коронарной болезнью сердца с ги-перхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследовмния). РМЖ 2003; 11:1149-58.
16. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries
(the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364:93 7-52. 17- Мирилашвили ТШ, Виллевальде СВ., Ко-товская Ю.В., Кобалава ЖД. Эффекты
флувастатина и валсартана и их комбинации на состояние эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией и дис-липидемией. Кардиоваск. тер. и профил. 2009; 8:28-32.
18. van der Linde NAJ, Sijbrands EJG, Bo-omsma F, van der Meiracker AH. Effect of low-density lipoprotein cholesterol on angiotensin IIsensitivity: A randomized trial with fluvasta-tin. Hypertension 2006; 47:1125-30.
19. Milionis HJ, Liberopoulous EN, ElisafMS, Mikhailidis DP. Analysis of antihypertensive effects of statin. CurrHypertens Rep 2007; 9: 175-83.
20. Stazzullo P, Kerry SM, Barbato A et al. Do Statin Reduce Blood Pressure? A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Hypertension 2007; 49: 792-8.
21. MRS/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963peop-le with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003,361:2005-16.
22. Pedersen TR, Wilhelmsen C, Faergeman O et al. On behalf of the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group «Follow up study of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering». Am J Cardiol 2000; 86 (3): 257-62.
