CC BY
51Гиполипидемическая и гепатопротекторная эффективность фиксированной комбинации эссенциальных фосфолипидов с метионином на фоне терапии аторвастатином у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2, страдающих гиперлипидемией (исследование ОЛИМП, часть I)
М.Г.Бубнова1, Д.М.Аронов1, В.А.Евдаков2
'ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва; 2Городская поликлиника №224, Департамент здравоохранения, Москва
Резюме. Цель исследования - изучение гиполипидемической эффективности, гепатопротекторной активности и переносимости комбинированного препарата Эслидин® в комплексной терапии с аторвастатином у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и сахарным диабетом (СД) типа 2, страдающих гиперлипидемией (ГЛП), с целью оптимизации их лечения в ежедневной клинической практике.
Материалы и методы. В исследование были включены 60 больных (средний возраст - 58,1±4,5 года) СД типа 2. У всех пациентов имелась артериальная гипертензия, у 15,3% - ишемическая болезнь сердца, у 84,8% - ожирение, у 80% по данным ультразвукового исследования отмечались повышенная эхогенность печени и увеличение ее размеров. Пациенты получали стандартную при данной патологии сопутствующую терапию, кроме препаратов, влияющих на уровень холестерина (ХС) крови. После 2 нед выполнения рекомендаций по соблюдению гиполипидемической диеты пациенты рандомизировались в две группы: 1-я группа (п=30) получала аторвастатин в дозе 20 мг/сут, 2-я (п=30) находилась на комбинации аторвастатина в дозе 20 мг/сут с Эслидином, содержащим эссенциальные фосфолипиды и метионин. Продолжительность терапии - 12 нед. Оценивалось влияние терапии на липиды, липопротеиды, печеночные ферменты и показатели качества жизни. Результаты. Через 12 нед в группе пациентов, получавших аторвастатин, достигалось достоверное снижение уровня общего ХС на 42,4%, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - на 44,9% и триглицеридов (ТГ) - на 45,4%, а в группе аторвастатин + Эслидин соответственно на 37,8, 47,9 и 26,4%. Число пациентов с целевым уровнем ХС ЛПНП< 1,8 ммоль/л к концу курса терапии в 1-й группе составило 26,9%, во 2-й - 36,4%. У пациентов с выраженной гиперхоле-стеринемией (уровень ХС ЛПНП>4,2 ммоль/л) снижение ХС ЛПНП было на аторвастатине -46,9 против -54,6% на комбинации аторвастатин + Эслидин® (р<0,05); при повышенном уровне ТГ (1,7 ммоль/л и выше), соответственно, на -36,2 против -47,2% (р<0,05). На фоне терапии аторвастатином и его комбинации с Эслидином не было зарегистрировано повышения уровня креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы и активности аспартатаминотрансферазы. Отмечено повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) на 47% (р<0,05) на терапии аторвастатином, но без превышения верхней границы нормы. У пациентов на комбинированной терапии (аторвастатин + Эслидин®), напротив, активность АЛТ не изменялась, наблюдалось достоверное снижение концентрации общего билирубина, активности глутамилтранс-пептидазы и уровня желчных кислот. Показатели качества жизни достоверно улучшались на комбинации аторвастатина с Эслидином. Нежелательных явлений в исследовании не зарегистрировано.
Заключение. Аторвастатин в дозе 20 мг/сут и его комбинация с Эслидином у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП показали хорошую гиполипидемическую эффективность и переносимость. Добавление Эслидина к терапии статином приводила к большему снижению уровня ХС ЛПНП и ТГ, а также заметно улучшало функциональную активность печени. Ключевые слова: аторвастатин, гепатопротектор, Эслидин, сахарный диабет, гиперлипидемия, жировая болезнь печени.
The hypolipidemic and hepatoprotective efficacies of a fixed-dose combination of essential phospholipids with methionine during atorvastatin therapy in hyperlipidemic patients with cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus (OLYMP trial, рart I)
M.G.Bubnova1, D.M.Aronov1, V.A.Evdakov2
'State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow; 2City Polyclinic Two Hundred and Twenty-Four, Moscow Healthcare Department
Summary. Objective: to study the hypolipidemic efficacy, hepatoprotective activity, and tolerance of the combined drug Eslidi-neR in the combination therapy with atorvastatin in patients with cardiovascular diseases (CVD) and type 2 diabetes mellitus (DM) who suffer from hyperlipidemia (HL) in order to optimize their treatment in daily clinical practice.
Subjects and methods. The trial enrolled 60 patients (mean age 58,1±4,5 years) with type 2 DM. All the patients had essential hypertension, 15,3% had coronary heart disease, 84,8% were obese; 80% had increased echogenicity in the liver and its enlargement, as evidenced by ultrasound study. The patients received standard therapy appropriate for this disease, other than agents affecting blood cholesterol levels. After adherence to a hypolipidemic diet for 2 weeks, the patients were randomized to two groups:
1) 30 patients received atorvastatin in a dose of 20 mg/day; 2) 30 had the drug in the same dose in combination with Eslidine containing essential phospholipids and methionine. The therapy duration was 12 weeks. The impact of therapy on lipid, lipoproteins, hepatic enzymes, and quality-of-life indicators was evaluated.
Results. After 12 weeks, the group of patients receiving atorvastatin showed a significant reduction in the levels of total cholesterol by 42,4%, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol by 44,9%, and triglycerides (TG) by 45,4%; in the atorvastatin + Eslidine group, these indicators decreased by 37,8, 47,9, and 26,4%, respectively. By the end of a course of therapy, the number of patients with LDL cholesterol goals was 26,9 and 36,4% in Groups 1 and 2, respectively. In the patients with significant hypercholesterolemia (LDL cholesterol >4,2 mmol/l), the LDL cholesterol decline was 46,9 and 54,6% in those on atorvastatin and atorvastatin + Eslidine, respectively (p<0,05); in the patients with elevated TG levels (1,7 mmol/l or higher), the fall was 36,2 and 47,2%, respectively (p<0,05). During therapy with atorvastatin and its combination with Eslidine, there was no increase in creatine phosphokinase and alkaline phosphatase levels and aspartate aminotransferase activity. Atorvastatin therapy caused a 47% increase in alanine aminotransferase (ALT) activity (p<0,05), without exceeding the upper normal range. In the patients on combination therapy (atorvastatin + Eslidine), the activity of ALT was, on the contrary, unchanged, there was a significant decrease in total bilirubin concentrations, glutamyl transpeptidase activity, and bile acid levels. The quality-of-life indicators significantly improved in the patients on a combination of atorvastatin and Eslidine. No adverse reactions were recorded during the study. Conclusion. Atorvastatin 20 mg/day and its combination with Eslidine showed a good hypolipidemic efficacy and tolerability in hyperlipidemic patients with CVD and type 2 DM. Addition of Eslidine to statin therapy resulted in a more reduction in LDL cholesterol and TG levels and noticeably improved hepatic functional activity.
Key words: atorvastatin, hepatoprotector, Eslidine, diabetes mellitus, hyperlipidemia, fatty liver disease.
Сведения об авторах
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ. E-mail: [email protected]
Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ, рук. лаб. кардиологической реабилитации ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ.
Евдаков Валерьян Алексеевич - д-р мед. наук, проф., главный врач городской поликлиники №224 Департамента здравоохранения, Москва
Наличие сахарного диабета (СД) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в значительной степени усугубляет течение основного заболевания и увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1—3]. Этому содействуют выявляемые при СД типа 2 выраженные метаболические (гипергликемия, инсулинорези-стентность) и липидные нарушения. Диабетическая дислипидемия (ДЛП) характеризуется повышенным содержанием в крови атерогенных триглицеридов (ТГ) и низкой концентрацией антиатерогенного холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [4]. Присоединение к СД сердечно-сосудистой патологии значимо повышает уровень общего ХС (ОХС) и его атерогенной фракции - ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).
При СД происходит качественная модификация липопротеидных частиц проатерогенной направленности: 1) увеличивается концентрация мелких и плотных ЛПНП, известных своей агрессивностью в генезе атеросклероза; 2) уменьшается число крупных субфракций ЛПВП на фоне их обеднения фосфоли-пидами (ФЛ) и аполипопротеином А1, что снижает ХС-акцепторную активность этих частиц и ухудшает обратный транспорт ХС из периферических клеток, включая сосудистую стенку, в печень с целью его метаболической утилизации.
То или иное воздействие на периферические ткани и печень (основной орган метаболизма липидов) ли-попротеидные частицы осуществляют через рецепторы, активность которых зависит от состояния биологических клеточных мембран. Известно, что главные структурные компоненты клеточных мембран -это ФЛ, определяющие их «текучесть» и проницаемость. ФЛ - составная часть связанных с мембраной ферментов, участвующих в метаболизме липидов (таких как липопротеидлипаза, печеночная липаза, лецитин-холестерин-ацилтрансфераза - ЛХАТ) [5]. Эссенциальные (незаменимые) ФЛ (ЭФЛ) являются аналогами эндогенных ФЛ. У ЭФЛ - высокое содер-
жание полиненасыщенных жирных кислот (ЖК), главным образом, линолевой (около 70%), а также линоленовой и олеиновой. Следует помнить, что ФЛ - важный компонент всех ЛП крови.
ЭФЛ обладают гиполипидемическим действием умеренной выраженности, но с многосторонними проявлениями: снижают концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и повышают уровень ХС ЛПВП [5-10]. У ЭФЛ есть и другие благоприятные эффекты: анти-оксидантный и антиагрегационный с улучшением реологических свойств крови [11]. Перечисленные свойства ЭФЛ могут быть полезными при комплексной терапии пациентов с ССЗ и СД, страдающих ги-перлипидемией (ГЛП) и ДЛП.
Метионин (незаменимая аминокислота) - другой важный биологический элемент, необходимый для синтеза холина - липотропного вещества, защищающего печень от избыточного накопления свободных ЖК (с ростом синтеза холина увеличивается и продукция эндогенных ФЛ). Метионин повышает синтез глутатиона - природного антиоксиданта, дефицит которого снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему воздействию свободных радикалов. Недостаточность метионина и холина ведет к жировому перерождению печени.
Следствием инсулинорезистентности и ГЛП при СД типа 2 является развитие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), протекающей в двух основных формах: стеатоза (жировая дистрофия печени) и неалкогольного стеатогепатита (нАсГ) [12, 13]. НАЖБП наблюдается примерно у 50-75% пациентов с СД типа 2, при сочетании СД типа 2 с ожирением -у 100% [14]. ГЛП встречается у 50-80% пациентов с НАСГ и рассматривается как самостоятельный гепа-тотоксический фактор [15]. Характерно, что НАСГ чаще сочетается с гипертриглицеридемией (ГТГ), чем с гиперхолестеринемией (ГХС).
ЭФЛ восстанавливают целостность мембран пораженных клеток печени, нормализуют их дезинтокси-кационный и экскреторный потенциал, обладают
Рис. 1. Схема исследования ОЛИМП.
антифиброзным действием (предотвращают развитие и прогрессирование фиброза печени) и снижают воспалительную активность при НАСГ [16].
Поскольку печени принадлежит ведущая роль в регуляции синтеза и метаболизма ХС в организме человека, этот орган становится мишенью воздействия разных классов гиполипидемических препаратов. Сегодня остро стоит вопрос активного назначения гиполипидемических средств, в первую очередь ста-тинов, пациентам с СД типа 2 и ССЗ с целью профилактики ССО. Современные рекомендации подчеркивают клиническую важность использования повышенных доз статинов прежде всего в группе высокого сердечно-сосудистого риска, к которой относят пациентов с СД типа 2 и сСз [17].
Назначение статинов больным с НАЖБП (стеато-зом и НАСГ) не противопоказано (согласно данным липидной ассоциации США, NLA, 2006; рекомендациям европейского общества по атеросклерозу и европейского общества кардиологов, EAS/ESC, 2011) [18, 19]. Гепатотоксичность статинов и других классов гиполипидемических средств (производных никотиновой кислоты и фибратов) в виде повышения активности печеночных трансаминаз более 3 верхних границ нормы (ВГН) встречается редко (при терапии статинами от 0,1 до 3% пациентов) и имеет до-зозависимый эффект [18]. Так, в исследовании TNT (Treating to New Targets Study) в группе больных ише-мической болезнью сердца (ИБС), получавших 80 мг аторвастатина, 3-кратное повышение трансаминаз регистрировалось в 6 раз чаще, чем у больных, принимавших малую дозу препарата (10 мг), - 1,2% против 0,2% [20]. В метаанализе, посвященном безопасности высоких доз статинов, у 27 548 больных с острым коронарным синдромом в 4 клинических исследованиях (средний период наблюдения - 3,4 года) анализировались нежелательные явления: лечение симвастатином и аторвастатином в дозе 80 мг/сут было связано с риском достоверного повышения трансаминаз печени в 4,5 раза [21]. Проблемы с повышением активности печеночных трансаминаз в крови (особенно на высокой дозе статина) чаще возникают у пожилых (4,3% пациентов в исследовании SAGE, Study Assessing Goals in the Elderly) и/или у женщин (5,3% в исследовании CHESS, The Comparative HDL Efficacy and Safety Study) [22, 23].
В клинической практике встречаются ситуации, когда статины назначают по жизненным показаниям. Очевидно, что у пациентов с заболеваниями печени или сопутствующими заболеваниями (СД типа 2, ожирением, подагрой и т.д.) назначение стати-на (или других гиполипидемических препаратов) в адекватной дозе и на длительный срок может быть ограничено. Возможный путь решения такой непростой клинической ситуации - это совместное применение гиполипидемического препарата с гепато-протектором. Так, Д.М.Аронов и соавт. показали, что назначение метионина пациентам с ИБС и ГЛП поз-
волило предотвратить ранее зафиксированный у них гепатотоксический эффект никотиновой кислоты [24].
Целью исследования было изучение гиполипиде-мической эффективности, влияния на метаболические факторы атерогенеза, гепатопротекторной активности и переносимости комбинированного препарата Эслидин® (ЭФЛ + метионин) в комплексной терапии с аторвастатином у больных с ССЗ и СД типа 2, страдающих ГЛП, с целью оптимизации их лечения в ежедневной клинической практике. Это было открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование ОЛИМП (исследование эффективности и безопасности препарата Эслидин® в комплексной терапии больных с ССЗ и СД типа 2, страдающих ГЛП). В этой статье представлены дизайн исследования, исходная характеристика больных, результаты гиполипидемической эффективности, влияние на активность печеночных ферментов, а также переносимость комбинации Эслидина с аторвастатином в сравнении с монотерапией аторвастатином. В последующей публикации планируется изложить результаты воздействия двух препаратов на показатели углеводного обмена, функциональную активность эндотелия и маркер воспаления - высокочувствительный С-ре-активный белок.
Материал и методы
В исследование были включены 60 больных (средний возраст - 58,1±4,5 года), из которых 42,4% составили мужчины. В исследование включались мужчины (М.) и женщины (Ж.) в менопаузе, подписавшие информированное согласие, с СД типа 2 в стадии компенсации или субкомпенсации, имеющие ИБС и/или артериальную гипертензию (АГ), с уровнем ОХС в сыворотке крови 5,0 ммоль/л и более на фоне отсутствия приема любых препаратов, влияющих на уровень ХС крови, и биологически активных добавок, содержащих ЭФЛ и/или метионин в течение не менее 2 мес до начала исследования.
Противопоказания: перенесенный острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт, операции на сосудах сердца не менее чем 6 мес назад; неконтролируемая АГ (артериальное давление - АД>160/100 мм рт. ст.); хроническая сердечная недостаточность выше II ст. по N^1^; ОХС в сыворотке крови более 7,8 ммоль/л и/или ТГ>4,5 ммоль/л; вторичная ДЛП (кроме диабетической); заболевания печени в активной стадии и повышение активности трансаминаз в 2 раза и более ВГН; уровни креатинфосфокиназы (КФК) в 5 раз от ВГН; почечная недостаточность; злоупотребление алкоголем; гиперчувствительность к применяемому ста-тину и компонентам препарата Эслидин®; прием циклоспорина, эритромицина, кларитромицина, азитро-мицина, кетоконазола или итроконазола.
Протокол исследования. Тип исследования ОЛИМП - открытое сравнительное рандомизированное, контролируемое в параллельных группах (рис. 1). После 2 нед соблюдения рекомендованной гиполипидеми-ческой диеты пациенты были рандомизированы (с применением таблицы случайных чисел) в две группы: 1-я (А) - 30 больных, получающих аторваста-тин (препарат Атомакс®, ОАО «Макиз-Фарма», Россия, ООО «ШТАДА Маркетинг») в дозе 20 мг/сут; 2-я (А+Э) - 30 больных, получающих комбинацию аторвастатина (препарат Атомакс®) в дозе 20 мг/сут с препаратом Эслидин® (ОАО «Нижфарм», Россия, ООО «ШТАДА Маркетинг») по 2 капсулы 3 раза в день.
КАПСУЛЫ Nm30
Комбинированный гепатопротектйр с гмполипидемическим действием
лтор
ем Ж
Жк
СОЧЕТАННАЯ ПАТОЛОГИЯ
Эслидин® - комбинированный препарат, содержащий в качестве активных компонентов 300 мг ЭФЛ (липоид ППЛ-400, при пересчете на 100% содержание полиненасыщенных Фл из соевого лецитина -фракция PPL) и 100 мг метионина. Основная фракция ЭФЛ в препарате представлена фосфатидилхо-лином (73%), являющимся главным компонентом биологических мембран.
Схема исследования ОЛИМП представлена на рис. 1. Исследование предусматривало 4 визита пациента в клинику. Визит «0» (-2 нед) - это визит для скрининга. На нем пациент подписывал информированное согласие об участии в исследовании и получал от врача рекомендации (в том числе в виде распечатки) по соблюдению гиполипидемической диеты.
На визите 1 (0-я неделя) после проведения физи-кального обследования, забора крови и заполнения опросника пациент включался в исследование, и ему выдавался или аторвастатин (препарат Атомакс®) в дозе 20 мг/день, или препарат Эслидин® по 2 капсулы 3 раза в день вместе с аторвастатином (препаратом Атомакс®) в дозе 20 мг/день. Визит 2 проводился через 4 нед (±3 дня) от начала исследования, визит 3 - через 8 нед (±3 дня) и визит 4 (заключительный) - через 12 нед (±3 дня). Дозы аторвастатина и комбинированного препарата Эслидин® в исследовании не изменялись.
Доза аторвастатина могла быть изменена в исследовании, если активность трансаминаз печени превышала ВГН в 3 раза и более. В этом случае рекомендовалось уменьшить дозу до 10 мг/сут и повторить определение трансаминаз в сыворотке крови через
2 нед. При отсутствии снижения активности транс-аминаз или в случае дальнейшего их повышения пациент исключался из исследования. В случае повышения уровня КФК в 10 раз и более ВГН рекомендовалось отменить аторвастатин. Если при повторном анализе (через 2 нед) активность КФК снижалась, то дозу аторвастатина рекомендовалось уменьшить до 10 мг/сут с продолжением участия пациента в исследовании (в других случаях пациент исключался из исследования). В процессе наблюдения доза аторва-статина не была изменена ни у одного пациента.
В период исследования рассчитывался комплаенс приема препаратов пациентами. Препараты в исследовании назначались в комплексе с общепринятой базовой терапией больных с ССЗ и СД типа 2. Исследование ОЛИМП продолжалось 12 нед (3 мес).
Методы обследования
В исследовании изучалась история болезни пациента, оценивались данные анамнеза и жалобы, измерялись масса тела (кг), рост (см) с определением индекса массы тела (ИМТ, кг/м2), окружность талии (ОТ, см), уровни АД (после 10 мин отдыха в положении сидя с вычислением среднего значения после
3 измерений на одной руке), частота сердечных сокращений (ЧСС).
Кровь у пациента брали через 12 ч после последнего приема пищи (натощак) из локтевой вены. В полученной сыворотке крови на биохимическом автоматическом анализаторе «Architect C8000» фирмы Abbot (США) определяли концентрации (в ммоль/л) ОХС и ТГ с помощью ферментативных наборов фирмы Abbot (США). Содержание (в ммоль/л) ХС в ЛПНП и ЛПВП определяли прямым методом (без преципитации) на биохимическом анализаторе модели 912 фирмы «Хофман ля Рош» (Швейцария). Концентрация ХС не-ЛПВП (ммоль/л), отражающая общую сумму атеро-
| www.con-med.ru | 2012 | ТОМ 3 | № 3 | КАРДИОСОМАТИКА
Таблица 1. Сопутствующие заболевания и терапия на момент включения в исследование ОЛИМП (п=60)
Число пациентов
абс. %
Сопутствующие заболевания
Заболевания печени (НАЖБП) 48 80
Заболевания желудочно-кишечного тракта 10 16,7
Заболевания почек 4 6,7
Курение 23 38,3
Общее число факторов риска (M±SD) 6,83±0,87 -
Сопутствующая терапия
Гипогликемические препараты 60 100
Антагонисты кальция 3 5
Диуретики 21 35
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 56 9,3
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 3 5
р-Адреноблокаторы 8 13,3
Примечание. М±SD здесь и в табл. 2-8 - средний показатель и стандартное отклонение.
Таблица 2. Исходная характеристика больных и сопутствующая терапия в исследовании ОЛИМП
Показатели, M±SD Группы Достоверность, р
1-я А (n=30) 2-я А+Э (n=30)
Возраст, лет 58,7±4,8 57,5±4,2 нд
Наличие ИБС, % 15,4 15,2 нд
Длительность СД, мес 30,9±16,3 24,8±12,1 нд
Число факторов риска 7,1±0,8 6,6±0,9 нд
Курение, % 57,7 21,2 <0,01
Наличие ожирения, % 84,6 84,9 нд
ИМТ, кг/м2 32,5±2,7 33,2±4,4 нд
ОТ, см 116,8±9,4 115,5±9,6 нд
Гликированный гемоглобин, % 6,40±0,54 6,45±0,76 нд
САД, мм рт. ст. 145,8±9,2 146,5±7,1 нд
ДАД, мм рт. ст. 82,1±5,3 81,1 ±5,0 нд
ЧСС, уд/мин 69,0±4,4 71,2±4,6 нд
Примечание. Здесь и в табл. 3-7: нд - недостоверно.
генных частиц в сыворотке крови, вычислялась по формуле: ОХС-ХС ЛПВП. В работе оценивали общую окислительную активность крови (в ед.), свидетельствующую об уровне оксидативного стресса.
Для контроля безопасности лечения проводилось определение биохимических параметров: активности КФК (ед/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ, ед/л), аланинаминотрансферазы (АЛТ, ед/л), щелочной фосфатазы (ЩФ, ед/л), глутамилтранспептидазы (ГГТП, ед/д) с использованием набора фирмы Abbot (США) на биохимическом автоматическом анализаторе «Architect C8000» фирмы Abbot (США). Уровни общего билирубина (мкмоль/л) и желчных кислот (в мкмоль/л) определяли фотометрическим методом на биохимическом автоматическом анализаторе «Ar-chitect C8000» фирмы Abbot (США).
Качество жизни оценивали по опроснику Д.М.Аро-нова и В.П.Зайцева (1982, 2002 гг.) на 1 и 4-м визитах.
Статистический анализ
При статистической обработке результатов использовалась компьютерная программа SAS (версия 6.12). Применялись как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений и ранговых статистик и т.д.), так и известные критерии значимости (с2, t-критерий
Стьюдента, F-критерий Фишера). Непрерывные величины представлены в виде M±SD. Использовался метод аналитической статистики: дисперсионно-ковариационный анализ в версии процедуры SAS PROC GLM (обобщенный линейный анализ). Проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r) или Спирмена (R) с установлением его значимости по критерию t. Различия, при которых p<0,05, рассматривались как статистически значимые.
Результаты
Общая характеристика пациентов. Все 60 включенных в исследование пациентов (100%) имели АГ, у 9 (15,3%) выявлялась ИБС. Страдали ожирением 84,8% больных со средним ИМТ 32,9±3,7 кг/м2 и средней ОТ 116,1±9,6 см (у М. - 120,2±6,5 см и у Ж -112,6±9,5 см), что свидетельствует о выраженном типе абдоминального ожирения. Другие сопутствующие заболевания, встречающиеся у включенных в исследование пациентов, представлены в табл. 1.
У 80% пациентов по данным ультразвукового исследования отмечались повышенная эхогенность печени и увеличение ее размеров. При пальпации печень выступала из-под реберной дуги (от 1 до 3 см) у 12 пациентов (20%).
Таблица 3. Исходная характеристика нарушений в липидном спектре крови у пациентов обеих групп в исследовании ОЛИМП
Показатели, M±SD Группы Достоверность, р
1-я А (n=30) 2-я А+Э (n=30)
ГЛП IIa типа*, % 23,3 48,5 <0,01
ГЛП II6 типа**, % 76,7 56,7 <0,05
Низкий уровень ХС ЛПВП***, % 43,3 46,7 нд
ОХС, ммоль/л 6,77±0,74 6,37±0,86 нд
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,28±0,71 4,05±0,60 нд
ТГ, ммоль/л 2,29±0,77 1,78±0,60 <0,01
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,17±0,30 1,28±0,40 нд
ХС не-ЛПВП, ммоль/л 5,59±0,73 5,09±0,85 <0,05
ОХС/ХС ЛПВП, усл. ед. 6,07±1,38 5,37±1,48 нд
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, усл. ед. 3,79±0,89 3,44±1,06 нд
ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП, усл. ед. 4,78±1,38 4,07±1,48 нд
*ОХС>5 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л; **ОХС>5 ммоль/л, ТГ>1,7 ммоль/л; ***ХС ЛПВП<1 ммоль/л для М. и менее 1,2 для Ж.
Таблица 4. Влияние терапии аторвастатином (1-я группа) на показатели липидного спектра крови пациентов с ССЗ и СД типа 2 с ГЛП
Показатели, M±SD 1 -я группа А Д, изменение (визиты 1 -4), достоверность, р
Визит 1 0-я неделя (n=30) Визит 2 4-я неделя (n=29) Визит 4 12-я неделя (n=29)
ОХС, ммоль/л 6,77±0,74 4,28±1,03### 3,90±0,90 -2,87±1,17***
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,28±0,71 2,69±0,87### 2,36±0,86 -1,92±1,10***
ТГ, ммоль/л 2,29±0,77 1,70±0,53## 1,25±0,43 -1,04±0,99***
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,17±0,30 1,20±0,37 1,27±0,28 0,10±0,41 нд
ХС не-ЛПВП, ммоль/л 5,59±0,73 3,07±0,90### 2,63±0,81 -2,97±1,07***
ОХС/ХС ЛПВП, усл. ед. 6,07±1,38 3,68±0,87### 3,13±0,66 -2,94±1,43***
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, усл. ед. 3,79±0,89 2,33±0,84### 1,89±0,66 -1,91 ±0,96***
ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП, усл. ед. 4,78±1,38 2,56±0,87### 2,07±0,66 -2,94±1,44***
Примечание. Здесь и в табл. 5: #р<0,05; ##р<0,01; ###р<0,001 - сравнение показателей между визитами 1 и 2; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - сравнение показателей между визитами 1 и 4.
Длительность СД типа 2 составила в среднем 27,5±14,3 мес (от 6 до 72 мес). Все пациенты в исследовании получали гипогликемические препараты, в первую очередь метформин в средней дозе 1980± 76 мг/сут (от 1700 до 2000 мг/сут). Средний уровень гликированного гемоглобина (НЬА1С) составлял 6,43±0,66%. При назначении диуретиков предпочтение отдавалось индапамиду (принимали 11 человек -18,3%), гипотиазиду (9 человек - 15%). Среди ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента 8 человек принимали периндоприл (13,3%), 7 - энала-прил (11,7%), 6 - лизиноприл (10%).
Средний уровень систолического АД (САД) в общей группе составил 146,2±8,0 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) - 81,5±5,1 мм рт. ст., т.е. на момент включения у больных СД типа 2, имеющих ССЗ, уровень АД был выше рекомендуемого сегодня целевого значения для этой категории пациентов. У 66% пациентов в исследовании выявлялась ГЛП 11б типа (по Фредрексону) и у 34% - ГЛП 11а типа. Средняя концентрация ОХС сыворотки крови равнялась 6,54±0,83 ммоль/л, ХС ЛПНП -4,15±0,66 ммоль/л, ТГ - 2,0±0,72 ммоль/л и ХС ЛПВП -1,23±0,36 ммоль/л.
Характеристика пациентов по группам представлена в табл. 2. Пациенты двух групп не различались по возрасту, величине ИМТ и ОТ, уровню АД и ЧСС. Они в равной степени страдали ИБС, ожирением, имели одинаковое число коронарных факторов риска, однако во 2-й группе было меньше курящих (в 2,7 раза).
Пациенты двух групп не различались по длительности заболевания СД. Различий между группами в базовой лекарственной терапии не отмечалось.
Средняя доза принимаемого метформина в 1-й группе была 1976,9±81,5 мг/сут и во 2-й группе - 1981,8± 72,7 мг/сут (различия недостоверны).
Влияние терапии на показатели липидного спектра крови
Одним из условий участия пациентов в исследовании ОЛИМП было наличие ГХС (исходный уровень ОХС>5 ммоль/л, но менее 7,8 ммоль/л). Как видно из табл. 3, ГХС имелась у всех пациентов, но в 1-й группе она достоверно чаще сочеталась с повышенным (более 1,7 ммоль/л) уровнем ТГ сыворотки крови. Уровень ХС не-ЛПВП, отражающий сумму атерогенных фракций ЛП сыворотки крови и рекомендуемый к определению, особенно в условиях ГТГ, также был достоверно выше у пациентов 1-й группы.
Пациенты двух групп не различались по уровню ХС ЛПВП сыворотки крови (его низкий уровень встречался в группах с одинаковой частотой), по величинам относительных показателей атерогенности крови, определяемых как соотношение ОХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП.
На фоне приема аторвастатина и его комбинации с Эслидином у пациентов произошли положительные сдвиги в системе липидного транспорта, которые оказались достоверными уже через 4 нед лечения (табл. 4 и 5).
В группе аторвастатина к 12-й неделе произошло достоверное снижение в сыворотке крови уровня ОХС на 42,4% (р<0,001), ХС ЛПНП на 44,9% (р<0,001), ТГ на 45,4% (р<0,001) и ХС не-ЛПВП на 52,9% (р<0,001) (см. табл. 4). Концентрация ХС ЛПВП не изменялась,
Таблица 5. Влияние комбинированной терапии аторвастатином и Эслидином (2-я группа) на показатели липидного спектра крови больных с ССЗ и СД типа 2 с ГЛП
2-я группа А+Э А, изменение (визиты 1 -4), достоверность, р
Показатели, M±SD визит 1 0-я неделя (п=30) визит 2 4-я неделя (п=30) визит 4 12-я неделя (п=30)
ОХС, ммоль/л 6,37±0,86 4,41 ±0,87### 3,96±1,07 -2,41 ±1,38***
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,05±0,60 2,57±0,73### 2,11 ±0,89 -1,94±1,09***
ТГ, ммоль/л 1,78±0,60 1,58±0,51 1,31 ±0,46 -0,46±0,68***
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,28±0,40 1,29±0,28 1,30±0,32 0,02±0,53 нд
ХС не-ЛПВП, ммоль/л 5,09±0,85 3,20±0,89### 2,67±0,91 -2,43±1,22***
ОХС/ХС ЛПВП, усл.ед 5,37±1,48 3,42±1,13### 3,09±0,62 -2,28±1,63***
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, усл. ед. 3,44±1,06 2,05±0,86### 1,63±0,53 -1,81±1,23***
ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП, усл. ед. 4,37±1,48 2,48±0,87### 2,05±0,66 -2,32±1,63***
Рис. 2. Процент пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП на терапии аторвастатином и при его сочетании с препаратом Эслидин®.
ХС ЛЛНЛ<2,5 ммоль/л ХС ЛПНП<1,Б ммоль/л
4-я неделя 12-я неделя 4-и неделя 12-я неделя
и 1-я группа А я 2-я группа А+Э
но достоверно снижались относительные показатели атерогенности сыворотки крови: ОХС/ХС ЛПВП на 48,4% (р<0,001), ХС ЛПНП/ХС ЛПВП на 50,1% (р<0,001) и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП на 56,7% (р<0,001).
В группе сочетанной терапии аторвастатином и Эслидином к 12-й неделе отмечено достоверное снижение в сыворотке крови уровня ОХС на 37,8% (р<0,001), ХС ЛПНП на 47,9% (р<0,001), ТГ на 26,4% (р<0,001) и ХС не-ЛПВП на 47,5% (р<0,001) (см. табл. 5). Содержание ХС ЛПВП сыворотки крови в процессе лечения не изменялось. На фоне комбинированной терапии наблюдалось заметное снижение относительных показателей атерогенности сыворотки крови: ОХС/ХС ЛПВП - на 42,4% (р<0,001), ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - на 52,6% (р<0,001) и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП - на 53,1% (р<0,001).
Как видно из рис. 2, число пациентов с целевыми уровнями (менее 2,5 ммоль/л и менее 1,8 ммоль/л) липидных показателей к 12-й неделе было достоверно больше (р<0,05) на комбинации аторвастатина с Эслидином (2-я группа), чем на монотерапии аторва-статином (1-я группа).
К концу исследования концентрация ТГ в большей степени снижалась в группе аторвастатина, нежели в группе аторвастатин + Эслидин® (в 1,7 раза, р<0,05). Это было связано с исходно более высокой концентрацией ТГ у пациентов 1-й группы относительно пациентов 2-й (см. табл. 3). Во всяком случае к концу срока наблюдения уровни ТГ в обеих группах практически сравнялись (1,25 ммоль/л в 1-й группе, 1,31 ммоль/л - во 2-й).
Для детализации гиполипидемического действия двух видов вмешательства - монотерапии аторваста-тином в дозе 20 мг/сут и комбинации аторвастатина 20 мг/сут с Эслипидом (ЭФЛ + метионин) был выполнен анализ динамики липидов и ЛП на фоне выраженных отклонений в липидном спектре крови.
Пациенты каждой из двух групп распределялись на подгруппы в зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП (менее 4,2 ммоль/л - умеренная ГХС; 4,2 ммоль/л и более - выраженная ГХС); ТГ (менее 1,7 ммоль/л - норма; 1,7 ммоль/л и более - ГТГ); ХС ЛПВП (1 ммоль/л и более для М. и 1,2 ммоль/л и более для Ж. - норма; менее чем 1 ммоль/л и менее 1,2 - гипоальфахолестеринемия) - табл. 6 и 7.
У пациентов с выраженной ГХС на фоне терапии аторвастатином и его комбинации с Эслидином отмечалось большее снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП, чем при исходно умеренной ГХС. Следует заметить, что при выраженной ГХС уровень ХС ЛПНП сыворотки крови на комбинации аторвастатина с Эслидином снижался в большей степени (на 54,6%), чем у пациентов, получавших только аторвастатин (46,9%, р<0,05).
На фоне терапии аторвастатином, как и его комбинации с Эслипидом, более выраженное снижение уровня ТГ отмечалось у пациентов с исходной ГТГ, при этом больше (на 11%, р<0,05) на комбинации препаратов. У пациентов с исходно низкой концентрацией ХС ЛПВП более выраженное повышение наблюдалось при любом виде вмешательства (монотерапия аторвастатином или комбинация аторвастати-на с Эслидином).
Оцениваемая в исследовании общая окислительная активность крови у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП при исходно одинаковых значениях оказалась менее выраженной на фоне комбинации аторва-статина и Эслидина: 0,51±0,19 против 0,73±0,29 единиц на терапии аторвастатином (разница -30,1%, р<0,05). К 12-й неделе наиболее заметные изменения общей окислительной активности крови произошли у пациентов с исходной ГТГ и гипоаль-фахолестеринемией. Общая окислительная активность крови на комбинации аторвастатина с Эсли-дином в сравнении с монотерапией аторвастати-ном была достоверно ниже при исходной ГТГ (на 64%, р<0,05) и низком уровне ХС ЛПВП (на 19,2%, р<0,05).
Оценка безопасности и переносимости терапии
В исследовании ОЛИМП осуществлялся контроль за безопасностью и переносимостью проводимой терапии. Через 12 нед исследование завершили все пациенты, кроме одного из 1-й группы, отказавшегося от приема аторвастатина из-за большого количества принимаемых препаратов. После 2-го визита в обеих группах нежелательных явлений на терапии зафиксировано не было. В обеих группах пациентов
Таблица 6. Динамика уровней липидов и ЛП сыворотки крови через 12 нед монотерапии аторвастатином (1-я группа) при разных липидных нарушениях
Показатели, ммоль/л M±SD Уровень ХС ЛПНП, подгруппы
<4,2 ммоль/л (n=12) >4,2 ммоль/л (n=18)
визит 1 0-я неделя визит 4 12-я неделя А, % визит 1 0-я неделя визит 4 12-я неделя А, %
ОХС 6,15±0,72 3,91 ±0,67 -36,4*** 7,04±0,59 3,9±0,99 -44,6*** <0,05
ХС ЛПНП 3,59±0,81 2,19±0,66 -39** 4,59±0,37 2,43±0,95 -46,9*** <0,05
Уровень ТГ, подгруппы
<1,7 ммоль/л (n=7) >1,7 ммоль/л (n=23)
ТГ 1,20±0,34 1,23±0,15 2,5 нд 2,43±0,69 1,55±0,46 -36,2*** <0,001
Уровень ХС ЛПВП, подгруппы
<1,0 ммоль/л - М. и <1,2 ммоль/л - Ж. (n=13) >1,0 ммоль/л М. и >1,2 ммоль/л Ж. (n=17)
ХС ЛПВП 0,92±0,11 1,21 ±0,29 31,5*** 1,31 ±0,29 1,26±0,35 -3,8 нд <0,001
*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - сравнение показателей до и после лечения внутри подгрупп; *р - достоверность различий между подгруппами.
Таблица 7. Динамика уровней липидов и ЛП сыворотки крови через 12 нед комбинированной терапии аторвастатином и Эслидином (2-я группа) при разных липидных нарушениях
Показатели, ммоль/л M±SD Уровень ХС ЛПНП, подгруппы р#
<4,2 ммоль/л (n=17) >4,2 ммоль/л (n=13)
Визит 1 0-я неделя Визит 4 12-я неделя А, % Визит 1 0-я неделя Визит 4 12-я неделя А, %
ОХС 6,0±0,6 4,03±1,03 -32,8*** 6,93±0,90 3,84±1,16 -44,4*** <0,05
ХС ЛПНП 3,70±0,41 2,13±0,91 -42,4*** 4,58±0,44 2,08±0,88 -54,6*** <0,05
Уровень ТГ, подгруппы
<1,7 ммоль/л (n=13) >1,7 ммоль/л (n=17)
ТГ 1,34±0,25 1,31 ±0,53 -2,2 НД 2,29±0,53 1,21 ±0,40 -47,2*** <0,001
Уровень ХС ЛПВП, подгруппы
<1,0 ммоль/л - М. и <1,2 ммоль/л - Ж. (n=14) >1,0 ммоль/л - М. и >1,2 ммоль/л и более - Ж. (n=16)
ХС ЛПВП 0,94±0,11 1,31 ±0,29 39,4*** 1,53±0,36 1,29±0,34 -15,6 нд <0,001
*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - сравнение показателей до и после лечения внутри подгрупп; *р - сравнение значений на визите 4 между 2 подгруппами; *р - достоверность различий между подгруппами.
Таблица 8. Лабораторные показатели через 12 нед при монотерапии аторвастатином (1-я группа) и комбинированной терапии аторвастатином и Эслидином (2-я группа) у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП в исследовании ОЛИМП
Лабораторные показатели, M±SD Аторвастатин1-я группа Аторвастатин + Эслидин® 2-я группа
Визит 1 0-я неделя Визит 4 12-я неделя Визит 1 0-я неделя Визит 4 12-я неделя
КФК, ед/л 120,6±74,9 107,2±55,3 117,6±65,9 100,2±42,6
АЛТ, ед/л 25,1±9,0 36,9±9,9* 25,9±7,9 23,6±7,9
АСТ, ед/л 22,1±6,5 22,2±6,8 21,6±5,5 20,2±5,9
ГГТП, ед/л 39,6±28,2 35,2±23,7 36,8±20,7 27,3±21,3*
ЩФ, ед/л 161,6±34,5 175,4±70,8 182,9±52,7 180,8±70,5
Общий билирубин, мкмоль/л 12,8±6,5 10,0±3,4 13,3±4,6 9,4±3,8**
Желчные кислоты, мкмоль/л 6,0±1,9 5,7±1,8 6,7±2,4 5,2±1,6*
*р<0,05; **р<0,01 - сравнение показателей между визитами 1 и 4.
в процессе лечения не было отмечено динамики со стороны ИМТ, ОТ, уровней АД и ЧСС.
На фоне монотерапии аторвастатином и при его комбинации с Эслидином не было зарегистрировано повышения уровня КФК, активности ЩФ и АСТ (табл. 8). Обращало на себя внимание достоверное повышение активности АЛТ (на 47%, р<0,05) у пациентов на фоне лечения аторвастатином, но при этом среднее значение АЛТ не превышала ВГН. В то же время у пациентов на комбинированной терапии (аторваста-тин + Эслидин®) активность АЛТ не изменялась. Добавление препарата Эслидин® к аторвастатину у пациентов с СД типа 2 и ССЗ привело к достоверному снижению уровня общего билирубина (на 29,3%, р<0,01),
активности ГГТП (на 25,8% р<0,05) и концентрации желчных кислот (на 22,4%, р<0,05) - в группе аторва-статина эти показатели не изменялись.
В исследовании были выявлены прямые корреляционные связи между активностью печеночных ферментов и атерогенными липидными показателями сыворотки крови. Так, отмечена взаимосвязь активности АСТ и индекса атерогенности ОХС/ХС ЛПВП (r=0,56, р<0,01); активности АЛТ, индекса атерогенности ОХС/ХС ЛПВП (r=0,54, p<0,0l) и концентрации ХС не-ЛПВП (r=0,42, р<0,05); активности ГГТП и индекса атерогенности ОХС/ХС ЛПВП (r=0,47, р<0,01); уровня ТГ (r=0,40, р<0,05) и содержания ХС не-ЛПВП (r=0,53, р<0,01).
Показатели качества жизни, оцениваемые по опроснику, через 12 нед терапии у пациентов, принимавших аторвастатин, оставались на том же уровне, а у пациентов на комбинированной терапии (аторвастатин + Эслидин®) достоверно улучшились (повысились на 5,1%, р=0,003).
Обсуждение
СД типа 2 - это тяжелое постоянно прогрессирующее хроническое заболевание, сопровождающееся развитием микро- и макрососудистых осложнений. При СД типа 2 нарушается метаболизм углеводов, происходят комплексные изменения жирового обмена, формируется эндотелиальная дисфункция с повреждением стенки артерий на фоне хронического неспецифического воспаления и выраженного ок-сидативного стресса. Все эти механизмы ускоряют процессы атерогенеза и лежат в основе развития ССО при СД [25].
У 69% больных СД выявляются атерогенные нарушения в липидном спектре крови, чаще в виде комбинированной ГЛП и ДЛП [26]. В то же время признано, что ГХС и ГТГ являются независимыми предвестниками развития стеатоза, встречающегося у большинства больных СД типа 2. Поэтому для больных СД, как в связи с этиопатогенезом основного заболевания, так и с позиции высокой частоты встречаемости при СД коморбидной патологии, актуально использование в составе комплексной терапии и гепа-топротекторов, и статинов [27].
Больные, страдающие СД типа 2, особенно при наличии у них ССЗ, остро нуждаются в пожизненном назначении статинов [28]. Вопрос клинической пользы от применения статинов при СД типа 2 продолжает активно обсуждаться, особенно с точки зрения их плейотропных эффектов, способных позитивно влиять на общие патогенетические модули развития СД типа 2 и ССЗ.
ОЛИМП - это первое рандомизированное клиническое исследование, в котором изучались гиполи-пидемическая и плейотропная (влияние на маркеры воспаления, функцию эндотелия и углеводный обмен) эффективность, а также гепатопротекторная активность препарата Эслидид®, содержащего ЭФЛ и метионин, в комбинации с аторвастатином (20 мг) у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП. В этой статье были изложены результаты части исследования, касающиеся изменений в системе липидного транспорта, показателей печеночной функции и качества жизни пациентов.
Аторвастатин - синтетический статин III поколения, хорошо изученный в многочисленных рандо-мизируемых исследованиях, в том числе у больных СД типа 2. В этих клинических исследованиях оценивались как гиполипидемическая эффективность аторвастатина, так и его влияние на «конечные твердые точки» - ССО: исследование TNT, CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipidlowering arm), ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus) [29-32].
В исследование ОЛИМП были включены больные очень высокого сердечно-сосудистого риска, имеющие, помимо СД типа 2, ИБС и/или АГ и страдающие нарушениями липидного обмена (100%) и ожирением (до 84,4%). В сумме у 80% участников исследования было обнаружено 7 и более коронарных факторов риска. У 80% пациентов выявлялись изменения
со стороны печени (по данным анамнеза и ультразвукового обследования). В целом по углеводному обмену пациенты были относительно компенсированы, тогда как средние уровни АД у них превышали рекомендуемые сегодня целевые значения.
Больные СД типа 2 с ССЗ одной группы принимали препарат аторвастатина Атомакс® в дозе 20 мг/сут. К 12-й неделе такой терапии удалось достоверно снизить уровни ОХС (на 42,4%) и ХС ЛПНП (на 44,9%), что было сопоставимо с литературными данными, оценивающими эффект аторвастатина (например, исследование CURVES) и с результатами исследования, изучающими действие Атомакса [33, 34]. Присоединение к аторвастатину препарата Эслидин® (ЭФЛ + метионин) привело к аналогичному снижению уровня ОХС (-37,8%) и ХС ЛПНП (47,9%).
В 1-й группе больных с уровнем ОХС<4,2 ммоль/л снижение уровня ХС составило 39%, в то время как при холестеринемии >4,2 ммоль/л оно равнялось 46,9%. Аналогичная картина наблюдалась и у больных 2-й группы (42,4 и 54,6%).
Дополнительный ХС-снижающий эффект Эслиди-на был заметен при выраженной ГХС и составил 16,4%. Кроме того, на комбинации аторвастатина с Эслидином большее число больных достигало целевого уровня ХС ЛПНП. Результаты ОЛИМПа показали наличие у Эслидина, основу которого составляют ЭФЛ, умеренного гипохолестеринемического эффекта.
На фоне терапии аторвастатином 20 мг/сут отмечалось достоверное снижение уровня ТГ на 45,4% (при исходном среднем уровне 2,29±0,77 ммоль/л) против 26,4% на комбинации аторвастатина 20 мг/сут с Эслидином (при исходном уровне ТГ 1,78+0,60 ммоль/л). Известно, что с ростом содержания ТГ в сыворотке крови гипотриглицеридемическая активность аторва-статина увеличивается (от 26,5 до 45,8%) [35]. Действительно, у пациентов с исходной ГТГ снижение концентрации ТГ в сыворотке крови составило при 20 мг аторвастатина 36,2%, а при его комбинации с Эслидином - 47,2% (больше на 11%).
Достоверное повышение концентрации ХС ЛПВП в сыворотке крови в обеих группах было отмечено только у больных с исходной гипоальфахолестери-немией (на 31,5% в группе аторвастатина и на 39,4% в группе аторвастатин + Эслидин®).
Гиполипидемический механизм влияния аторва-статина сегодня хорошо известен - это ингибирова-ние биосинтеза ХС в печени и периферических клетках в течение длительного периода времени (до 20 ч) благодаря наличию активных метаболитов [36]. В результате этого увеличивается число активных рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, усиливается захват и катаболизм частиц ЛПНП (скорость их катаболизма увеличивается в 2-3 раза), а также уменьшаются синтез и секреция ЛП очень низкой плотности - основных носителей эндогенных ТГ.
Возможность ЭФЛ (основной компонент Эслиди-на) умеренно уменьшать выраженность ГХС и ГТГ у больных СД типа 2 была установлена и другими исследователями [37, 38]. ЭФЛ могут ингибировать абсорбцию ХС в кишечнике и повышать экскрецию нейтральных стеролов [10]. ЭФЛ тормозят синтез ЛП очень низкой плотности в печени, уменьшая также и размеры этих частиц. Повышение ХС ЛПВП в сыворотке крови на фоне приема ЭФЛ (по данным ряда исследователей, от 13 до 30%) связывают с повышением активности ЛХАТ, фермента, обеспечивающего
обратный транспорт ХС из периферических тканей, в том числе из стенок артерий в печень [8 ,9, 37]. Снижение величины соотношения ХС/ФЛ в ЛПВП под воздействием ЭФЛ нормализует структурно-функциональное состояние клеточных мембран, уменьшает их микровязкость, улучшает функцию рецепторов, в том числе инсулиновых, увеличивает активность периферической липопротеидлипазы, расщепляющей ТГ.
Известно, что статины и ЭФЛ способны нейтрализовать продукты перекисного окисления липидов, уменьшать выраженность оксидативного стресса и улучшать антиоксидантные свойства крови, что очень важно при СД и ССЗ. В исследовании ОЛИМП показано, что комбинация аторвастатина с ЭФЛ (Эслидином) дает аддитивный антиоксидативный эффект, проявившийся заметным снижением общей окислительной активности крови (-30,1% против монотерапии аторвастатином). В большей степени это выражено в условиях ГТГ, сопряженной с высокой концентрацией свободных ЖК у больных СД типа 2. Свободные ЖК, активно поступающие в печень, являются высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов, продукты которого повреждают мембраны гепатоцитов. Полагают, что наличия окисляемого жира (свободных ЖК) в печени достаточно для запуска каскада перекисного окисления и окси-дативного стресса, инициирующего при СД развитие и прогрессирование НАЖБП на фоне воспалительных процессов в печени. Об этом свидетельствует выявленная в исследовании ОЛИМП корреляционная связь общей окислительной активности крови с активностью печеночных ферментов: АЛТ (r=0,60, р<0,01), АСТ (r=0,41, р<0,05) и ГГТП (r=0,39, р<0,05).
По данным биопсии печени установлено, что степень повреждения печени при НАЖБП позитивно коррелирует с относительными показателями атеро-генности сыворотки крови (ОХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП), и эта связь не зависит от выраженности ожирения, инсулинорезистентности и наличия СД [39]. В нашем исследовании также было продемонстрировано, что увеличение атерогенного потенциала сыворотки крови (например, отношения ОХС/ХС ЛПВП, концентрации ХС не-ЛПВП и ТГ) ведет к повышению активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТП). Это подтверждает существующее мнение, что атерогенная ГЛП (и особенно ГТГ) может быть причислена к фактору токсического воздействия на гепатоциты.
Сегодня активно обсуждаются вопросы влияния статинов и других препаратов на функциональную активность печени. Особенно это актуально для пациентов с поликоморбидными состояниями и политерапией. В нашем исследовании это больные СД типа 2 с ССЗ, атерогенной ГЛП, ожирением с определенными патологическими изменениями в печени, получающие до 5-6 разных препаратов. С одной стороны, повышение активности АЛТ и АСТ более 3 ВГН является критерием неназначения или отмены стати-нов (согласно рекомендациям NLA 2006, EAS/ESC 2011), но, с другой - статин может быть назначен пациентам с хроническими заболеваниями печени в стадии ремиссии, в том числе при стеатозе [18, 19, 40].
Есть сообщения о применении аторвастатина в дозе 10 мг в течение 38 нед пациентами с НАСГ [41]. В такой клинической ситуации назначение начальной дозы аторвастатина сопровождалось достоверным снижением активности АЛТ и ГГТП с гистологическим уменьшением степени стеатоза. В нашем ис-
следовании прием 20 мг аторвастатина в течение 12 нед больными СД типа 2 с ССЗ, ожирением и ГЛП сопровождался умеренным повышением активности АЛТ на фоне стабильных значений АСТ, ГГТП, ЩФ и общего билирубина. Известно, что повышение активности трансаминаз свидетельствует о повреждении тканей печени за счет выхода ферментов из разрушенных клеток, при этом АЛТ является более специфическим маркером повреждения гепатоцитов, чем АСТ, вследствие преимущественной локализации его в паренхиме печени [42]. При терапии статинами также рекомендуется обращать внимание на повышение уровня общего билирубина (его превышение более 2 ВГН и тем более в комбинации с увеличением АЛТ более 3 ВГН - критерий отмены статина).
В исследовании ОЛИМП было установлено, что добавление к аторвастатину препарата Эслидин® предотвратило повышение активности АЛТ и способствовало благоприятному снижению активности ГГТП и концентрации общего билирубина сыворотки крови. Можно полагать, что снижение уровня ГГТП свидетельствует об улучшении состояния билиарного полюса гепатоцитов [39].
Итак, гепатопротективный эффект Эслидина (ЭФЛ + метинин) на фоне статинотерапии проявлялся через подавление активности синдромов цитолиза (активности АЛТ) и холестаза (активности ГГТП). Очевидно, это достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидный биослой мембран гепатоцитов с последующим восстановлением их секреторной функции, тогда как метионин усиливает элиминацию свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов, стимулируя процессы регенерации и восполняя дефицит природного антиоксиданта - глутатиона [43].
Нормализация печеночных ферментов - это важный клинический успех терапии, поскольку исследования последних лет демонстрируют строгую связь ССЗ и атерогенеза со степенью поражения печени и повышением печеночных ферментов, являющихся суррогатными маркерами воспаления печени [44-46]. 1.Реггу и соавт. в проспективном исследовании показали, что повышение уровня ГГТП в сыворотке крови - это и независимый фактор риска развития СД типа 2, и простой маркер НАЖБП («жирной печени»), развивающейся при этом заболевании [47].
Печень является единственным органом, в котором осуществляется синтез желчных кислот из ХС. При ГХС повышается секреция свободного ХС в желчь, что может приводить к отложению его компонентов в стенке желчного пузыря и при ряде причин - к развитию холестаза желчного пузыря [39]. Желчные кислоты поступают в просвет кишечника, но большее их количество возвращается в печень из терминального отдела подвздошной кишки благодаря механизмам активного всасывания. Ранее было установлено, что ЭФЛ увеличивают экскрецию желчных кислот в составе нейтральных стеролов, тем самым удаляя большое количество желчных кислот из цикла энтероге-патической рециркуляции. Результаты нашего исследования ОЛИМП подтвердили этот факт. 12-недель-ная терапия Эслидином в комбинации с аторвастати-ном достоверно снижала концентрацию желчных кислот (на 22,4%, монотерапия аторвастатином не влияла на данный показатель). Снижение концентрации желчных кислот в сыворотке крови, необходимых для синтеза ХС в организме, может указывать на их сниженную абсорбцию в кишечнике и, как следствие - снижение уровня ХС в крови [10].
Заключение
Гепатозащитное действие, а также гиполипидеми-ческий и антиоксидантный эффекты препарата Эслидин®, состоящего из ЭФЛ и метионина, установленные в рандомизированном клиническом исследовании ОЛИМП, определяют лечебный потенциал этого препарата у больных СД типа 2, в том числе с ССЗ, ожирением и ГЛП. В исследовании были продемонстрированы хорошая гиполипидемическая эффективность и переносимость Атомакса в дозе 20 мг/сут. Комбинация Эслидина со статином (препаратом Атомакс®) дает благоприятный потенцирующий гиполипидемический эффект, хорошо переносится больными и расширяет возможности терапии статинами в клинической практике, а также круг пациентов, нуждающихся в этой терапии, но имеющих определенные ограничения к их применению.
Литература
1. Almdal T, ScharlingH,JensenJS, VestergaardH. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of13,000 men and women with 20 years of follow-up. Arch Intern Med2004; 164:1422-6.
2. Stamler J, Vaccaro O, NeatonJD, Wentworth D. Diabetes, other riskfactors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16:434-44.
3. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes andnondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N EnglJ Med 1998; 339:229-34.
4. Chahil TJ, GinsbergHN. Diabetic dyslipidemia. EndocrinolMetab Clin North Am 2006; 35:491-510.
5. Шумахер Р., Гундерманн К., Шнайдер Е. Механизм действия «эссенциальных» фосфолипидов и итоги фармакологических исследований при нарушенияхлипидного обмена. Материалы симпозиума «Эссенциальные» фосфолипиды в лечении атеросклероза. Ленинград, 1989:4-20.
6. Алмазов В А., Гуревич В. С., Красильникова ЕИ. и др. Гиперлипо-протеидемия как фактор риска и терапия «эссенциальными» фосфолипидами. Материалы симпозиума. М., 1984:81-3.
7. Бородин ЕА Восстановление фосфолипидами поврежденных биологических мембран.Дис... д-ра мед. наук. М., 1986.
8. Лопухин ЮМ., Маркин С.С., Бородин ЕА и др. Гиперлипопро-теидемия как фактор риска и терапия «эссенциальными» фосфолипидами. Материалы симпозиума. М., 1984:41-6.
9. Халилов ЭМ., Торховская ТИ. Активация обратного транспорта холестерина липостабилом. Материалы симпозиума «Эссенциальные» фосфолипиды в лечении атеросклероза. Ленинград, 1989:36-7.
10. Cohn JS, Kamil A, Wat E et al. Dietary Phospholipids and intestinal cholesterol absorption. Nutrients2010; 2:116-27.
11. Белоусов ЮБ. Влияние «эссенциальных» фосфолипидов на функцию тромбоцитов и вязкоэластические свойства аорты у больных ИБС. Материалы симпозиума «Эссенциальные» фосфолипиды в лечении атеросклероза.Ленинград, 1989:45-712. Tolman KG, Dalpliaz A, Fonseca V, Tan MH. Spectrum of liver disease n type 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease. Diabetes Care 2007; 30 (3): 734-43.
13-Мехтиев СН, Гриневич ВВ., Кравчук ЮА, Бращенкова АВ. Неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-эпидемиоло-гические особенности, принципы диагностики и лечения. Проблемы женского здоровья. 2007; 4 (2): 71-82. 14. Корнеева ОН.Драпкина ОМ, Буеверов АО., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявления метаболического синдрома. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005; 4:21 -415. Федоров ИГ, Байкова ИЕ, Никитин ИГ., Строжаков ГИ. Неалкогольный стеатогепатит. Вопросы клиники, диагности-ки,лечения.Клин. фармакология. 2002; 11 (1): 33-8.
16. Lieber CS, AnandB, Dni TJ et al. Polyenylphosphatidylcholine (PPC) is beneficialfor the treatment of hepatitis Cpatients. Hepatol-ogy 2005; 42 (Suppl. 1): 659A
1 J. Perk J, Backer GD, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (2012). European HeartJ doi:10.1093/eurheartj/ehs092
18. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the use and safety of statins. JACC2002; 40 (3): 567-72.
19. ReinerZ, Catapano AL, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur HeartJ, 2011;32:1769-1818.
2 0. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in patients with stable coronary disease. N EnglJ Med2005; 352:425-3521. Silva M, MatthewsMLJavis C et al.Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther2007;29 (2): 253-60.
22. Deedwania P, Stone PH, Merz CNB et al. Effects of Intensive Versus Moderate Lipid-Lowering Therapy on Myocardial Ischemia in Older Patients With Coronary Heart Disease: Results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Circulation 2007; 115: 700-7.
23. Ballantyne CM, BlazingMA, Hunningghake DB et al. Effects on high-density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS). Am Heart J 2003; 146 (5): 862-9.
24. Аронов ДМ., Ахмеджанов НМ, Тихомирова ЕА и др. Метионин предупреждает возможное гепатотоксическое действие никотиновой кислоты. Применение эндурацина при сердечнососудистой патологии. Сборник научных публикаций из российских и зарубежных медицинских изданий. М.: Современные тетради 1999; 129-31.
25- Демидова ТЮ. Атеросклероз и сахарный диабет типа 2: механизмы и управление. CardioСоматика. 2011; 2:22-30. 26. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl. 1): 11 -63.
2 7- Журавлева МВ. Применение эслидина у больных сахарным диабетом типа 2. CardioСоматика. 2011; 2: 75-81.
28. Заключение Совета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), Российского общества кар-диосоматическойреабилитациии вторичной профилактики (РосОКР), Национальной ассоциации по борьбе с инсультами (НАБИ). Оптимизация терапии статинами пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. CardioСоматика.2011; 4:89-96.
29. ShepherdJ, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006; 29:1220-6.
3 0. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. CARDS investiga-torsPrimaryprevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.
31. Sever PS, Poulter NR, Dahlo FB et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipidlowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28:1151-7.
32. Knopp RH, d'Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006; 29:1478-85.
33. JonesP, Kafonek S, Laurora I et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin,pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The Curves study). Am J Cardiol 1998; 81:582-7.
34. Малышев ПЛ., Каминская ВИ, Рожкова ТА и др. Сравнительная гиполипидемическая эффективность препаратов аторвастатина Атомакс иЛипримару пациентов с гиперхо-лестеринемией. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007; 3.
35. Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin in patients with hypertriglyceridemia. JAMA 1996; 275:128-33.
36. Naoumova RP, Dunn S, Rallidis L et al. Prolonged inhibition of cholesterol synthesis explains the efficacy of atorvastatin. J Lipid Res 1997; 38:1496-500.
3 7. Ушкалова ЕА Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека. 2003; 10 (73): 10-5.
38. Туркина ТИ, МарченкоЛ.Ф, СапелкинаЛВ. Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении детей, больных сахарным диабетом 1 -го типа.Мед. науч. иуч.-метод. журн. 2002; 9:82-7.
39. ЛазебникЛБ, ЗвенигородскаяЛА, Самсонова НГ. и др. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. CardioСоматика. 2010; 1:38-45.
40. BrowningJD. Statin and hepatic steatosis:perspectivesfrom the Dallas Heart Study Hepatology 2006; 44:466-71.
41. Georgescu EF, Georgescu M. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Result of a preliminary study. J Gastrointestin Liver Dis 2007; 16 (1): 39-46.
42. Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma.Mayo ClinProc2010; 85 (4): 349-56.
43. Festi D, Colecchia A, Sacco T et al. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects andprognostic significance. Obesity reviews 2004; 5:27-42.
44. Biddinger SB, Hernandez-Onj A, Rask-Madsen C et al. Hepatic insulin resistance to produce dyslipidemia and susceptibility to atherosclerosis. CellMetab2008; 7:125-3445. Ioannou GN, Weiss NS, Boyko EJ et al. Elevated serum alanine aminotransferase activity and calculated risk of coronary heart disease in the United States. Hepatology 2006; 43:1145-51.
46. Lee D-H, Silventoinen K, Hu G et al. Serumgamma-glutamyl-transferasepredicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among28 838 middle-aged men and women. Eur Heart J2006; 27:2170-6.
47.Perry IJ, Wannamethee SG, ShaperAG. Prospective study gamma-glu-tamyltransferase and risk ofNIDDM. Diabetes Care 1998;21 (5): 732-7.
Возможности коррекции гиперурикемии аторвастатином при метаболическом синдроме
С.В.Недогода, Е.В.Чумачок, А.А.Ледяева, В.В.Цома, А.С.Саласюк Волгоградский государственный медицинский университет
Резюме. Целью исследования была оценка возможности коррекции гиперурикемии у пациентов с артериальной гипер-тензией и метаболическим синдромом при назначении ингибитора редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермен-та А аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт).
Материалы и методы. В открытое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах (аторвастатин против традиционной терапии на протяжении 12 нед) были включены 60 больных артериальной гипертензией, метаболическим синдромом и гиперурикемией.
Результаты. В группе аторвастатина было выявлено значительно большее снижение уровня мочевой кислоты - 34,9% против 7,8% в группе традиционной терапии (р<0,05). Также было отмечено достоверно большее улучшение эластичности сосудов как мышечного, так и эластического типов на терапии аторвастатином, что проявилось снижением скорости пульсовой волны на соответствующих режимах терапии - каротидно-феморальной - на 29,8% против 8,1% (р<0,05) и каротидно-радиальной - на 28,6 и 12,6% (р<0,05).
Ключевые слова: гиперурикемия, артериальная гипертензия, скорость пульсовой волны, аторвастатин.
Possibilities for correcting hyperuricemia with atorvastatin in metabolic syndrome
S.V.Nedogoda, E.V.Chumachok, A.A.Ledyaeva, V.V.Tsoma, A.S.Salasyuk Volgograd State Medical University
Summary. Objective: to assess whether hyperuricemia may be corrected with the hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitor atorvastatin (Liptonorm, Farmstandard) in patients with arterial hypertension and metabolic syndrome. Subjects and methods. The randomized open-label controlled parallel-group comparative trial of atorvastatin versus traditional therapy for 12 weeks enrolled 60 patients with arterial hypertension, metabolic syndrome, and hyperuricemia. Results. The atorvastatin group showed a much higher reduction in uric acid levels (by 34,9% versus 7,8% in the traditional therapy group (p<0,05). There was also a significantly more improvement in vascular elasticity of both muscular and elastic types during atorvastatin therapy, as manifested in a reduction of pulse wave velocity by 29,8 and 8,1% (p<0,05) on a carotid-femoral regimen and by 28,6 and 12,6% on a carotid-radical one (p<0,05).
Key words: hyperuricemia, arterial hypertension, pulse wave velocity, atorvastatin.
Сведения об авторах
Недогода Сергей Владимирович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ
Чумачок Елена Валерьевна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ
Ледяева Алла Александровна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ
Цома Вера Владимировна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ
Саласюк Алла Сергеевна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ
I www.con-med.ru I l^MOCOMATOUA I 2012 I TOM 3 I № 3 I 93
