CC BY
31
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ gT
Эффективность и безопасность применения лозартана и его комбинации со спиронолактоном у пациентов
■ W W
с гипертрофическом кардиомиопатиеи
Комиссарова С.М., Мельникова О.П., Севрук Т.В., Устинова И.Б.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Беларусь
Komissarova S.M., Melnikova ОР., Sevruk Т.У, Ustinova I.B.
Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Belarus
Efficacy and safety of losartan and its combination with spironolactone in patients with hypertrophic cardiomyopathy
Резюме. Представлено сравнение эффективности и безопасности длительной терапии комбинации блокаторов РААС (БРА и спиронолактон) у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Включение в комплекс терапии лиц с гипертрофической кардиомиопатией вместе с бета-блокаторами сочетания лозартана и спиронолактона в течение 12 месяцев тормозит прогрессирование диастолической дисфункции и вызывает реверсию фиброза миокарда.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, диастолическая дисфункция, лозартан, спиронолактон.
Медицинские новости. — 2014. — № 2. — С. 56-59. Summary. The results of the compare efficacy and safety of long-term therapy with the combination of RAAS blockers блокаторов (ARB and spironolactone) in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Inclusion of combined losartan and spironolactone in therapy of HCM patients together with beta-adrenergic blocking agents during a 12-month period hampers progression of diastolic dysfunction and causes myocardial fibrosis. Keywords: hypertrophic cardiomyopathy, diastolic dysfunction, losartan, spironolactone. Meditsinskie novosti. - 2014. - N 2. - P. 56-59.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - генетически детерминированное заболевание, характеризующееся гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), сочетающейся с избыточным отложением коллагена и фиброзированием миокарда [1]. У большинства пациентов с ГКМП в течение длительного периода систолическая функция остается сохранной и в основе развития и прогрессирования сердечной недостаточности (СН) лежит диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ [2]. При ДД основной причиной высокого давления наполнения ЛЖ является снижение податливости миокарда из-за увеличения фиброза миокарда. Наибольшие перспективы в отношении воздействия на фиброз миокарда связывают с препаратами, блокирующими активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), поскольку именно ангиотензи-ну II и альдостерону отводится ключевая роль в образовании фиброзной ткани [3]. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показана высокая эффективность блокаторов РААС в предотвращении фиброза миокарда [4]. Тем не менее, в крупных многоцентровых исследованиях с пациентами с хронической СН и сохранной систолической функцией ЛЖ не выявлены преимуще-
ства блокаторов РААС над плацебо по влиянию на смертность [5, 6]. По всей видимости, блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), подавляя лишь один из многочисленных путей образования фиброзной ткани, не способны в одиночку вызывать значимую реверсию фиброза. Для того чтобы добиться положительного влияния на клиническое течение и прогноз заболевания, необходимо более мощное воздействие на фиброз посредством комбинированного приема БРА и антагонистов альдостерона.
В связи с наличием у альдостерона комплекса негативных сердечно-сосудистых эффектов (особенно его стимулирующее влияние на фиброзирова-ние миокарда и ремоделирование ЛЖ) обосновано применение антагонистов рецепторов альдостерона для противодействия этим эффектам. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что спиронолактон способен уменьшать негативные эффекты альдостерона, такие как синтез коллагена фибробластами, апоптоз мио-кардиоцитов, замедлять прогрессирова-ние интерстициального фиброзирования миокарда, снижать напряжение стенок ЛЖ, замедлять прогрессирование ремо-делирования миокарда [7, 8]. В клиниче-
ских исследованиях за последние годы на примере пациентов с хронической СН продемонстрированы такие положительные эффекты спиронолактона, как снижение уровней проколлагена III типа (маркера сосудистого фиброзирования), уменьшение выраженности интерстици-ального фиброза миокарда, сокращение массы миокарда, объемов ЛЖ, улучшение диастолической функции ЛЖ [9, 10].
По данным исследования N. ТэуЬо1еуа е1 а1., у пациентов с ГКМП уровень мио-кардиального альдостерона был в 4 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев [11]. Эти данные предполагают, что у лиц с ГКМП повышенная активность РААС участвует в неблагоприятном ремоделировании сердца и сосудов, способствует развитию фиброза миокарда с соответствующими осложнениями. В эксперименте на модели ГКМП у трансгенных мышей альдостерон и ангиотензин II реализовали такие нежелательные эффекты, как увеличение степени миоци-тарной дезорганизации и гипертрофии, степени интерстициального фиброза [12]. Для более подробного определения механизмов, участвующих в локальном повышении регуляции этих молекулярных медиаторов в сердце, необходимо проведение дополнительных исследований.
Таблица 1 Клинико-гемодинамические и структурные характеристики у пациентов с ГКМП, распределенных в группы лечения блокаторами РААС
Показатель I группа, n=41 II группа, n=42 Значение p
Возраст, лет 53,1±8,1 55,7±10,7 0,49
САД, мм рт. ст. 145,7±15,5 147,1±17,8 0,70
ДАД, мм рт. ст. 87,3±9,9 90,4±10,5 0,18
Сопутствующая АГ п (%) 35 (85,4) 37 (88,1) 0,247
6-ТХ, м 408,3±87,2 379,8±10,6 0,19
Средний ФК 1ША 1,9±0,7 2,1±0,7 0,23
ЛП, мм 44,6±5,0 45,3±6,0 0,58
КДД, мм 50,6±6,4 51,8±5,6 0,35
КСД, мм 30,4±6,4 32,2±5,1 0,16
ГД ВТЛЖ, мм рт. ст. 16 [9; 31] 20,0 [18; 23] 0,78
ТМЖП, мм 19,3±3,3 20,6±4,0 0,09
ТЗС, мм 12,9±2,2 13,6±2,0 0,12
ИММ, г/м2 173,6±52,0 193,9±41,3 0,05
СДЛА, мм рт. ст. 28,0±6,0 28,3±6,2 0,87
Е/А, усл. ед. 1,3±0,6 1,2±0,7 0,57
ВИР мс 112,0±27,0 110,2±31,8 0,78
Е/Ет 10,3±2,2 10,3±2,6 0,98
1Ч1-ргоВ1ЧР 12,0 [5; 45] 25,0 [18,6; 68] 0,87
ДД, замедленная релаксация, п (%) 31 (75,6) 30 (71,5) 0,99
ДД, псевдонормальный тип, п (%) 6 (14,7) 7 (16,6) 0,78
ДД, рестриктивный тип, п (%) 4 (9,7) 5 (11,9) 0,88
П р и м е ч а н и е: здесь и в табл. 2, 3 данные представлены как среднее значение ± его стандартное отклонение, для показателей ГД ВТЛЖ и ЫТ-ргоБЫР - как медиана [25%; 75%] по группе
Тем не менее, опыты на модели ГКМП у грызунов показали, что препараты, инги-бирующие альдостерон (например, спи-ронолактон) или блокаторы ангиотензи-на II, снижают степень миокардиального фиброза, уменьшают степень миоцитар-ной дезорганизации, а также улучшают диастолическую функцию [13]. Эти наблюдения стали основой для проведения межгруппового исследования с участием пациентов с ГКМП, результаты которых показали, что сывороточные маркеры синтеза коллагена увеличиваются по сравнению с маркерами их деградации и коррелируют с ДД [14].
В настоящее время клиническая эффективность антиремодулирующих препаратов при ГКМП до конца не выяснена. Однако данные, полученные у пациентов с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, при которой имеются структурные аномалии интрамуральных артериол и интерстициаль-ного фиброза, сходных с ГКМП, говорят в пользу потенциального воздействия этих препаратов на коронарное микрососудистое ремоделирование, фиброз и ДД.
Цель исследования - сравнить эффективность и безопасность длительной терапии комбинации блокаторов РААС (БРА и антагонист альдостерона) у пациентов с ГКМП.
Материалы и методы
В исследование включены 83 пациента с ГКМП в возрасте от 34 до 70 лет (медиана составляет 51 год), среди них 62 мужчины и 21 женщина. Обструктивная форма заболевания диагностирована у 25 пациентов, у остальных 58 - необструктивная форма. Диагноз ГКМП устанавливали согласно рекомендациям Международного комитета экспертов по ГКМП [1]. У 72 (86,7%) пациентов ГКМП выявлена сопутствующая артериальная гипертензия (АГ).
Проводили клиническое обследование с определением функционального класса (ФК) хронической СН по NYHA, измерение офисного АД, а также инструментальные методы диагностики: электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) и эхо-кардиография (ЭхоКГ).
Эхокардиографическое исследование выполняли опытные специалисты, находящиеся в неведении относительно получаемой пациентами терапии на аппарате IE33 (Philips). Определяли толщину миокарда межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки лЖ (ТЗСЛЖ), конечный систолический и диастолический размер (КСР и КДР) ЛЖ, размер левого предсердия (ЛП),
наличие обструкции выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ), индекс массы миокарда (ИММ). Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, кровотока в легочных венах и тканевого допплеровского исследования диа-столического подъема основания ЛЖ. При этом определяли следующие показатели: соотношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А), время изоволюмического расслабления (ВИВР) и соотношение скорости Е к максимальной скорости диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/Ет).
По данным СМ ЭКГ анализировали следующие показатели: средняя чСс, средний корригированный интервал (QTc), процент удлинения интервала QT>450 мс, дисперсию корригированного интервала (QTod), общее количество желудочковой и суправентрику-лярной эктопической активности за сутки, наличие сложных нарушений ритма.
Уровень NT-proBNP в плазме определяли с помощью иммуноферментного метода с помощью наборов «61а1аЬ». По данным фирмы-изготовителя набора, верхняя граница нормы для Nt-proBNP составляла 4,80 фмоль/мл (в контрольной группе - 4,05 фмоль/мл).
Согласно дизайну исследования, все пациенты случайным образом распределены на прием БРА лозартана (Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер», I группа, п=41) изолированно или в сочетании с антагонистом альдостерона спиронолактоном (Верошпирон, ОАО «Гедеон Рихтер», II группа, п=42). На момент включения в исследование все получали базовую терапию бета-адреноблокаторами (би-сопролол в индивидуально подобранных дозах). Начальная доза лозартана составила 25 мг спиронолактона - 25 мг/сутки. Через 2 недели, при отсутствии побочных эффектов (гипотония, гиперкалиемия, дисфункция почек), дозу лозартана увеличивали вдвое - до 50 мг. Доза спиронолактона на протяжении исследования оставалась без изменения - 25 мг/сутки.
№2^ 2014
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б7
Рисунок 1
I Частота развития нежелательных событий на фоне длительной терапии БРА и их комбинаций со cпиронолактоном у пациентов с ГКМП
I группа
II группа
Развитие ФП
Продолжительность приема препаратов составила 12 месяцев.
В рамках оценки безопасности исследования отслеживали любые нежелательные явления (угроза жизни пациента, явление, требующее госпитализации, приводящее к значительной нетрудоспособности или инвалидности, смерть). Нежелательным считался любой негативный признак, симптом или состояние, развивающееся после начала приема лекарственных средств и не обязательна причинно-следственная связь с лечением.
Результаты и обсуждение
Исходная характеристика пациентов, распределенных в группы лечения, представлена в табл. 1. По исходным демографическим, клиническим и эхо-кардиографическим показателям группы сравнения сопоставимы.
За время исследования неблагоприятных исходов не наблюдалось. Нежелательные события, в том числе прогрессирование симптомов заболевания и прогрессирование хронической СН, чаще регистрировали у пациентов I группы, однако статистической значимости различия не достигли (рис. 1).
Динамика показателей клинико-функционального состояния и уровня NT-proBNP у пациентов с ГКМП представлена в табл. 2. За время исследования в обеих группах достоверного снижения среднего ФК NYHA не произошло. К концу периода наблюдения снижение ФК хронической СН достигли у 49% пациентов II группы и у 11% - I группы (р<0,05). Ухудшение ФК отмечено лишь у 2 (4,7%) человек II группы и 5 (12,2%) - I группы (р<0,05) (рис. 2). Терапия исследуемыми лекарственными средствами сопровождалась значимым снижением САД и ДАД в обеих группах (р=0,0001).
За время исследования размеры и объемы ЛЖ (ЛП, КДР КСР КДО, КСО) значимо не изменились на фоне проводимой терапии. Отсутствие значимого прироста показателей, характеризующих гипертрофию ЛЖ (ИММЛЖ, ТМЖП, ТЗС), в обеих группах можно оценивать как положительный результат, поскольку заболевание у большинства пациентов носило прогрессирующий характер.
Поскольку применение препаратов диуретического ряда для лиц с ГКМП имеет ограничения, внимательно оценивали влияние лечения на выраженность обструкции. Отрицательной динамики у пациентов с обструктивной формой ГКМП при добавлении к комплексу лечения спиронолак-тона не наблюдали. Средние значения показателя ГД ВТЛЖ в обеих группах уменьшались, однако статистической значимости данные различия не достигали.
П п
За время исследования в группах сравнения показатели диастолической функции ЛЖ достоверно не изменялись (табл. 2). При проведении более детального анализа показателей диастоличе-ской функции в зависимости от степени ее выраженности (табл. 3) показано, что у пациентов с выраженной ДД в группе комбинированной терапии отмечалось достоверное снижение соотношения E/Em (p=0,001), что у данной категории пациентов указывает на снижение ДД в ЛЖ. При этом в группе изолированного приема лозартана соотношение E/Em достоверно повысилось (p=0,01). У пациентов с выраженной ДД улучшилось наполнение ЛП в обеих группах терапии, что проявилось в повышении соотношения S/D, в то время как у пациентов с незначительной ДД в обеих группах терапии наблюдалось снижение соотношения S/D (ухудшение наполнения ЛЖ). Кроме того, к концу периода наблюдения во II группе увеличилось число пациентов с улучшением диастолической функции на 12%, тогда как в I группе - лишь на 5% пациентов, однако статистической значимости различия не достигали (рис. 3).
За время лечения содержание NT-proBNP в группе комбинированной терапии
Таблица 2 Клинико-гемодинамические и структурные показатели в динамике лечения
Показатель I группа II группа
Исходно Через 12 месяцев Исходно Через 12 месяцев
Средний ФК NYHA 1,90±0,74 1,93±0,76 2,10±2,73 2,17±0,66
САД, мм рт. ст. 145,7±15,5 131,0±12,7*** 147,1±17,8 132,6±12,3***
ДАД, мм рт. ст. 87,3±9,34 82,3±5,94*** 90,4±10,5 82,3±5,08***
ЛП, мм 44,6±4,99 44,6±5,88 45,3±6,0 46,1±5,68
КДД, мм 50,6±6,44 50,5±5,28 51,8±5,65 51,4±6,24
КСД, мм 30,4±6,36 32,0±5,28 32,2±5,09 30,9±4,34
КДО, мл 115,6±36,8 115,7±38,1 129,5±40,8 123,8±43,9
ГД ВТЛЖ, мм рт. ст. 16 [9; 31] 18 [8; 35] 20,0 [18; 23] 18 [9; 32]
ТМЖП, мм 19,3±3,30 19,6±1,76 20,6±3,96 20,6±3,44
ТЗС, мм 12,9±2,24 12,7±1,76 13,6±2,05 13,8±2,36**
ИММ, г/м2 173,6±51,9 176,1±53,6 193,9±41,3 194,2±44,7
СДЛА, мм рт. ст. 28,04±6,00 27,8±6,48 28,3±6,17 29,2±7,99
Е/А 1,29±0,58 1,32±0,53 1,21±0,65 1,13±0,57
ВИР мс 112,1±27,01 106,6±16,9 110,2±31,7 113,4±45,1
E/Em 10,25±2,21 11,25±2,67 10,26±2,64 10,1±2,30**
Nt-proBNP 12,0 [5; 45] 8 [4; 24,8] 25,0 [18,6; 68] 12 [4; 12]***
П р и м е ч а н и е: *** - Достоверность различий показателей в сравнении с таковым при исходном исследовании (р<0,0001); ** - Достоверность различий показателей в сравнении с таковым между группами (р<0,05)
уменьшилось на 32,7% (p=0,001). Изолированный же прием лозартана достоверно не влиял на содержание NT-proBNP.
Положительное влияние комбинированной терапии на фиброз миокарда конвертируется в улучшение диастолической функции ЛЖ. Считается, что реверсия фиброза приводит к улучшению податливости и, соответственно, улучшению диастолической функции [15]. Прием ло-зартана в сочетании со спиронолактоном предотвращал прогрессирование ДД, что подтверждалось значимым уменьшением отношения E/Em, наиболее тесно связанного с давлением наполнения ЛЖ и уменьшением числа пациентов с рестриктивным и псевдонормальным типами ДД к концу периода наблюдения. У пациентов с незначительной ДД ЛЖ показатели диастолической функции практически не изменялись, за исключением снижения соотношения S/D в обеих группах терапии, что свидетельствует
о незначительном улучшении характера наполнения ЛЖ. Отсутствие значимого изменения показателей диастолической функции у пациентов с незначительной ДД ЛЖ связано с тем, что на стадии замедленного расслабления в миокарде отсутствует морфологический субстрат для самореализации антифибротических агентов. Поскольку БРА и спиронолактон практически не влияют на расслабление ЛЖ, улучшение диастолической функции, выявленное у пациентов с незначительной ДД ЛЖ, по всей видимости, связано с ге-модинамической разгрузкой ЛЖ.
В исследовании показано, что комбинированная терапия с включением спиронолактона приводит к достоверному снижению уровня NT-proBNP содержание которого тесно коррелирует с тяжестью клинического состояния и прогнозом ГКМП [16]. При этом содержание NT-proBNP в группе комбинированной терапии снижено за счет уменьшения
Табпица 3 Влияние блокаторов РААС на показатели диа у пациентов с различной степенью тяжести Д ютолической функции 1Д ЛЖ
Показатель I группа II группа
Исходно Через 12 месяцев Исходно Через 12 месяцев
E/A Незначительная 1,14±0,39 1,11 ±0,37 0,93±0,31 1,13±0,46
Выраженная 1,88±0,86 1,71 ±0,61 1,77±0,82 1,21 ±0,69
ВИР Незначительная 114,3±27,1 110,9±17,5 119,8±32,8 123,5±49,7
Выраженная 102,6±26,3 99,8±11,6 91,8±19,8 104,3±16,5
DT Незначительная 197,5±50,2 194,2±41,0 181,8±39,8 185,0±36,5
Выраженная 200,5±32,6 180,5±43,1 193,0±40,1 207,6±63,1
S/D Незначительная 1,38±0,25 1,22±0,16 1,33±0,22 1,22±0,20
Выраженная 0,77±0,17 0,86±0,08* 0,74±0,20 0,87±0,09*
E/Em Незначительная 10,3±2,30 11,0±1,76 9,39±2,27 10,2±1,95
Выраженная 10,1±1,90 12,1±3,52* 12,0±2,54 9,94±2,75*
П р и м е ч а н и е: * - Достоверность различий показателей в сравнении с таковым при исходном исследовании (р<0,05)
показателя у пациентов с различной степенью тяжести ДД. В наибольшей степени эти эффекты выражены у лиц с тяжелой ДД. Следовательно, чем тяжелее исходная ДД, тем эффективнее комбинированный прием БРА и антагониста альдостерона по сравнению с изолированным приемом БРА. И напротив, чем легче исходная ДД, тем эффективнее изолированный прием БРА. Поэтому у пациентов с ГКМП с сохранной систолической функцией ЛЖ изолированное назначение БРА возможно на стадии незначительной ДД. При более тяжелой ДД их следует использовать в сочетании с антагонистами альдостерона, поскольку в этом случае удается более эффективно предотвратить прогрессирование ДД и добиться реверсии фиброза у этой категории пациентов. Заключение
Включение в комплекс терапии пациентов с ГКМП наряду с БРА спиронолак-тона в дозе 25 мг/сутки в течение 12 месяцев препятствует прогрессированию гипертрофии ЛЖ, улучшает диастоличе-скую функцию и снижает активность ней-рогуморальной системы. У лиц с обструк-тивной формой ГКМП добавление к курсу лечения спиронолактона не усугубляет обструкцию выносящего тракта ЛЖ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Maron B.J., McKenna W.J., Danielson G.K. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42. - P. 1587-1713.
2. Maron B.J., Spiritto P., Green K.J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1987. - Vol. 4. - P. 733-742.
3. WeberKI // Circulation. -1991. - Vol. 6. - P. 1849-1865.
4. Bastien N.R., Juneau A.V., Oullette J, Lambert C. // Cardiovasc. Res. -1999. - Vol. 43, N 1. - P. 77-85.
5. Yusuf S, Pfeffer M.A., Swedberg K. et al. // Trial. Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 777-781.
6. Massie B.M., Carson P.E., McMurry J.J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 23. - P. 2456-2467.
7. Brilla C.C. // Herz. - 2000. - Vol. 25. - P. 299-306.
8. Suzuki G, Morita H, Mishima Y. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2967-2972.
9. Araujo A.Q., Arteaga E, lanni B.M. et al. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vo[ 11. - P. 1563-1567.
10. Sato A,, Suzuki Y, Saruta I // Hypertens. Res. -1999. - Vol. 1. - P. 916-933.
11. Orenes-Pinero E, Hernandez-Romero D, Jover E. et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2011. -Vol. 12. - P. 521-530.
12. Isyboleva N, Zhang L, Chen S, Patel R. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1284-1291.
13. Lim D.S., Lutucuta S, Bachireddy P. et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 789-791.
14. Ho CX, Lopez B, Coelho-Filho O.R. et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 552-563.
15. Diez J., Querejeta R, Lopes R. et al. // Circulation. -2002. - Vol. 21. - P. 2512-2517.
16. Ihaman R, Esteban MI., Barnes S. et al. // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 98. - P. 515-519.
Поступила 16.01.2013 г.
