CC BY
165
И.В. РАФАЭЛЯН, В.Е. БАЛАН, д.м.н., профессор, Л.А. КОВАЛЕВА, к.м.н. ГБУЗ МО «Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии»
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКТА ЦИМИЦИФУГИ РАЦЕМОЗЫ В ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА В ТЕЧЕНИЕ ГОДА
(РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)
Менопаузальный возраст, как правило, является возрастом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и творческий опыт, который она с пользой может
отдавать обществу. Но именно в этом периоде в женском организме происходят изменения, отрицательно влияющие на качество жизни. Главным фактором является дефицит половых гормонов, приводящий к возникновению различных патологических процессов. Наиболее известным ранним
проявлением климактерических расстройств является климактерический синдром -симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами
множества более поздних нарушений, в т. ч. сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Частота климактерического синдрома (КС) варьирует от 40 до 80% [13, 19]. Самым частым симптомом КС являются приливы жара, отмечающиеся, по данным разных авторов, у 50-85% женщин [6, 11, 16] и
сохраняющиеся от 3 мес. до 15 и более лет [14].
Ключевые слова: климактерический синдром, эстрадиол, серотонин, цимщифуга, Климадинон
КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови. Большое значение в этих случаях приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относят применение фитогормонов (рапонтицин, мальброзия) и Сimicifuga racemosa обладающей эстро-геноподобными эффектами. CR является наиболее изученной и получившей широкую известность при лечении климактерических расстройств в качестве альтернативы заместительной гормональной терапии (ЗГТ). CR занимает 8-е место в Европе среди экстрактов, назначаемых для лечения климактерического синдрома. Химическими компонентами корней и корневищ CR являются ряд трипертеноидов, производные коричной кислоты (циннамовой) и эфиры инозиди-новой и фукниновой кислот [18]. Механизм действия CR до настоящего времени до конца не изучен. Некоторые исследователи полагают, что наиболее вероятным механизмом действия цимицифуги на ЦНС и симптомы КС является влияние
на синтез гонадотропин-рилизинггормона, синтез и обмен основных нейротрансмиттеров мозга (допамина, серотони-на, адреналина, эндорфинов), снижение выброса ТТГ и ЛГ, являющихся установленными триггерными механизмами возникновения приливов [1, 20].
Имеются данные, что механизм действия CR осуществляется через допаминовые ф2) и серотониновые рецепторы в ЦНС, что может способствовать снижению частоты и интенсивности приливов, оказывать антидепрессивное действие и выраженное положительное влияние на сон [10, 12] .
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить эффективность и безопасность приема препарата на основе экстракта цимицифуги рацемозы в течение 12 мес. для лечения КС в сравнении с плацебо.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включены 70 пациенток, страдающих симптомами КС средней степени тяжести, возраст которых составил 52,0 ± 5,8 года, длительность постменопаузы 3,0 ± 1,3 года.
Все пациентки методом случайной выборки разделены на две группы.
I группу составили 35 женщин с КС средней степени тяжести, получающие экстракт СИ сухой в дозе 20 мг 2 раза в сутки (Климадинон®, таблетки 20 мг) в течение 12 мес.
Во II группу вошли 35 пациенток с КС средней степени тяжести, получающие плацебо.
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ В ИССЛЕДОВАНИЕ
В исследование включали пациенток в пери- и ранней постменопаузе в возрасте от 45 до 60 лет с симптомами климактерического синдрома средней степени тяжести, подписавших информированное согласие, отсутствием самостоятельной менструации не менее одного года, наличием противопоказаний к классической ГТ либо при отказе женщины от приема ГТ.
Критерии исключения из исследования:
■ наличие эстрогенозависимых опухолей на период включения;
■ прием препаратов заместительной гормонотерапии менее 3 мес. до включения в исследование;
■ наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта и ге-патобилиарного комплекса тяжелой степени;
■ наличие заболеваний центральной нервной системы, психических заболеваний, ограничивающих комплаент-ность приема препаратов;
■ непереносимость препарата;
■ патология щитовидной железы.
МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
Оценка тяжести симптомов КС производилась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ), рассчитанного на основе балльной оценки симптомов КС. На первом, втором, четвертом визитах проводили забор крови для исследования уровней эстрадиола (Е2), лютеинизирую-щего гормона (ЛГ), фолликулстимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (Рг1) хемиолюминисцентным методом. Уровни общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, коэффициента атерогенности (КА) оценивали на первом и четвертом визитах с помощью спекторофо-тометрического метода. Исследование уровней креатинина, общего белка, глюкозы, общего билирубина, прямого билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы, аспартатамино-трансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (GGT) проводили на первом и четвертом визитах с помощью спекторофотометрического метода. Уровни основных нейротрансмиттеров в плазме и моче (серотонина, норадреналина, дофамина) оценивали с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии на первом, втором и четвертом визитах на базе лаборатории Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. Биопсию эндометрия выполняли по стандартной методике с применением вакуумного забора (аспирационная биопсия эндометрия с помощью кюретки Р1ре11е) при первом визите и в конце
исследования (4 визит). Толщину эндометрия оценивали с применением УЗИ на первом, втором, четвертом визитах. Толщина эндометрия более 5 мм на фоне лечения рассматривалась как неблагоприятный эффект препарата. Измерение роста, веса тела проводили на первом, втором, третьем, четвертом визитах. Всем пациенткам выполняли маммографию с изучением плотности молочной железы до включения в исследование (если подобное исследование проводили в течение 12 мес. до включения в работу, его не повторяли) и через 12 мес. после терапии исследуемым препаратом. Все маммограммы были оценены в соответствии с классификацией J.N. Wolfe (1976) [52].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Установлено достоверное уменьшение частоты и выраженности симптомов КС у пациенток, принимавших экстракт CR в дозе 40 мг в сутки (Климадинон®) в сравнении с плацебо. О положительной динамике симптомов при приеме активного препарата свидетельствует достоверное снижение значений ММИ через 3 и 6 мес. приема экстракта CR (p < 0,05). В группе плацебо через 3 мес. терапии наблюдалось повышение значений ММИ (p > 0,05) что нами расценено как отрицательная динамика симптомов КС. Этим пациенткам в последующем назначался активный препарат.
К 12-му месяцу лечения экстрактом CR значения ММИ возвращались к исходному уровню у 74% (n = 21) пациенток, только у 26% (n = 8) пациенток эффективность терапии сохранялась в течение 12 мес.
Статистически достоверные различия значений ММИ между группой плацебо и группой пациенток, получающих активный препарат, установлена через 3 мес. терапии (табл. 1).
Таблица 1. Сравнение динамики ММИ в группах плацебо и активного препарата (п = 63)
Mean Климадинон Mean Плацебо Valid N Климадинон Valid N Плацебо P
ММИ1 41,82 ± 5,8 39,82 ± 4,2 35 35 0,10
ММИ2 34,68 ± 5,3 40,10 ± 6,7 35 28 0,0007
При построении таблиц сопряженности установлено, что наибольший эффект экстракт СИ оказывал на нейровегета-тивные симптомы, проявления которых в процессе 3-месячной терапии достоверно уменьшались в сравнение с плацебо. Наибольший эффект был достигнут в отношении «классических» эстрогендефицитных проявлений - приливов у 59% (42,9% - плацебо) и потливости 54% (3,6% - плацебо).
Дополнительно эффективность экстракта СИ отмечена при купировании головной боли 51,4% (10,7% - плацебо), сердцебиений 60% (21,4% - плацебо), сонливости 83% (14,3% - плацебо), сухости кожи 94% (10,7% - плацебо), нарушения сна 68% (7,1% - плацебо), отечности 40% (3,6% - плацебо), снижение АД у 28,5% (7,1% - плацебо), непереносимости высокой температуры 48% (3,6% - плацебо). В меньшей степени он влиял на повышенную утомляемость, снижение
памяти и либидо, которые традиционно относят к андроген-зависимым расстройствам. Практически не менялась степень выраженности метаболических симптомов.
При анализе полученных результатов гормонального исследования крови достоверных различий уровней основных гонадотропинов на фоне приема экстракта CR в сравнении с плацебо не выявлено. Через 3 мес. терапии уровень пролактина достоверно снизился р < 0,001 в группе приема экстракта С^ что соответствует возрастной норме.
В группе приема активного препарата уровень эстрадиола через 3-12 мес. терапии не изменялся, однако при сравнении его уровня с таковым в группе плацебо выявлены достоверные различия (р = 0,01). Возможно, данные результаты свидетельствуют о прогрессировании возрастных изменений в группе приема плацебо.
Учитывая отсутствие влияния СR на уровни половых и гонадотропных гормонов, особый интерес представило изучение изменения уровней основных моноаминов.
Нами установлено достоверное повышение уровня серо-тонина в первые 3 мес. приема экстракта CR (р = 0,01). Однако к 12-му месяцу терапии уровень серотонина снизился, что совпало со снижением эффективности лечения. Возможно, именно увеличение уровня серотонина при приеме экстракта цимицифуги рацимозы является основой его эффективности при лечении КС (табл. 2).
Таблица 2. Динамика изменений уровня серотонина ^В нг/мл) в плазме основной группы
Mean N P
SB1 133,0 ± 73,6 35 0,04
SB2 178,8 ± 120,1
SB1 142,7 ± 75,5 29 0,87
SB3 140,1 ± 55,7
Аналогичным образом меняются показатели серотонина в моче.
При сравнении динамики изменений уровня серотонина в плазме в обеих группах выявлена достоверная разница через 3 мес. терапии (табл. 3).
Таблица 3. Изменение уровня серотонина (SB) в двух
Mean Климадинон Mean Плацебо Valid N Климадинон Valid N Плацебо P
SB1 133,0 ± 73,66 131,35 ± 81,29 35 35 0,92
SB2 178,87 ± 120,13 120,60 ± 30,32 35 28 0,01
Достоверных изменений уровней серотонина в крови и моче на фоне приема плацебо не выявлено (p > 0,05).
В группе терапии экстрактом CR через 3 мес. выявлено достоверное снижение уровня DAB (р = 0,0001).
Динамика изменений уровня DAU в двух группах достоверно не отличалась.
При сравнении динамики изменений уровня NAB и NAU в двух группах через 3 мес. терапии мы получили достоверные отличия (табл. 4, 5).
Таблица 4. Сравнение групп по показателю
Mean Климадинон Mean Плацебо Valid N Климадинон Valid N Плацебо P
NAU1 27,07 ± 12,59 31,04 ± 12,14 35 35 0,18
NAU2 20,48 ± 8,93 29,96 ± 20,04 35 28 0,01
Таблица 5. Сравнение групп по показателю норадре-налина в крови (NAB нг/мл)
Mean Климадинон Mean Плацебо Valid N Климадинон Valid N Плацебо P
NAB1 0,71 ± 0,21 0,72 ± 0,28 35 35 0,90
NAB2 0,82 ± 0,19 0,70 ± 0,24 35 28 0,03
Данные современной литературы о влиянии СR на соотношение липидов весьма разноречивы. При изучении динамики ЛПВП достоверных изменений не выявлено. Однако на фоне терапии экстрактом СR к 12-му месяцу достоверно снизился уровень холестерина (р < 0,05), ЛПНП (р < 0,05), КА(р < 0,05) что было расценено как дополнительный положительный эффект терапии КС экстрактом СК
При анализе колебаний показателей биохимических параметров в крови - уровней триглицеридов, мочевины, креати-нина, прямого билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глу-таминтрансферазы - отмечалась тенденция к их увеличению (р = 0,05), не превышавшая референсных значений. Содержание общего белка, глюкозы, общего билирубина, АЛТ (ала-нинаминотрансферазы) крови у пациенток, принимавших препарат, не менялось на протяжении всего времени наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о безопасности экстракта CR для печеночного метаболизма и отсутствии токсичности препарата при приеме в течение года.
Анализируя данные УЗИ в течение 1 года приема экстракта С^ выявлено достоверное увеличение толщины эндометрия через 3 мес. терапии (р < 0,05), однако эти значения не выходили за пределы референсных. К 12-му месяцу терапии экстрактом CR толщина эндометрия по УЗИ возвращалась к первоначальным значениям (р > 0,05). При анализе данных УЗИ на фоне приема плацебо значимого изменения толщины эндометрия выявлено не было.
Данные патоморфологического исследования свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния приема экстракта CR на эндометрий (табл. 6).
Таблица 6. Результаты патоморфологического исследования эндометрия при помощи вакуум-аспирации у пациенток основной группы ^ = 29)
Первый визит 72% -стадия пролиферации, 28% -атрофия эндометрия Четвертый визит - 39% -стадия пролиферации, 61% - атрофия эндометрия
Всем больным проводилось маммографическое исследование с определением плотности молочной железы по J.N. Wolfe (1976). В результате одного года наблюдения маммографическая плотность у пациенток основной группы в большинстве случаев не изменялась либо отмечалось ее снижение, что совпадает с данными современной литературы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Бесспорным является положительное влияние современной ГТ на различные аспекты климактерических расстройств, в т. ч. и симптомы КС. Вместе с тем не менее трети женщин имеют противопоказания или ограничения к назначению классической ГТ. После WHI весьма велик страх женщин перед возможностью развития рака молочной железы и тромбоэм-болических осложнений. В последнее десятилетие широкое распространение, особенно для лечения симптомов КС, получили растительные препараты. Однако между сторонниками ЗГТ и сторонниками альтернативной терапии продолжаются яростные споры. Сторонники ЗГТ явно преуменьшают эффективность растительных препаратов и сравнивают ее эффективность с плацебо, а сторонники альтернативной терапии преувеличивают возможные риски ЗГТ, что вносит сумятицу в умы как врачей, так и их пациентов. В представленном плаце-бо-контролируемом исследовании у пациенток с КС средней степени тяжести показано, что эффективность экстракта цимицифуги рацемозы достоверно превышает плацебо. При этом уровни эстрадиола и основных гонадотропинов не менялись, а достоверное снижение уровня эстрадиола в группе приема плацебо мы можем объяснить возрастными изменениями. По нашему мнению, эффективность терапии КС экстрактом цимицифуги связана в основном с достоверным повышением уровней серотонина, дофамина и снижением содержания норадреналина как в крови, так и в моче. Указанные параметры у пациенток в группе плацебо не менялись.
Существует патогенетическое обоснование, возможности влияния уровней нейротрансмиттеров на проявление КС. В настоящее время рассматривают три теории патогенеза возникновения приливов при климактерическом синдроме: теория вегетативных нарушений, абстинентная и гормональ-но-нейротрансмиттерная. Эти подходы отображают многообразие социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в появление приливов. Приливы рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстрогенчувствительных нейрональных систем, нахо-
дившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов, и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов. Гипоталамус обеспечивает функционирование сложнейшего интерфейса между нервной и эндокринной системами. Эта область мозга реагирует на нейрональные сигналы от других систем организма (длительность светового дня, обонятельные рецепторы, стресс, температура), а также на многочисленные гормональные и другие стимулы, переносимые с кровью (стероидные гормоны, кортикостероиды, ангиотензин, инсулин, концентрация глюкозы). В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом «терморегуляторной зоной» [5]. У женщин с приливами может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению с женщинами без приливов [7]. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком синтеза норадреналина и недостатком серотонина в мозге. Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегу-ляторной зоны гипоталамуса [3, 15]. Во время приливов отмечается корреляция резкого подъема уровней метаболитов норадреналина с повышением температуры тела и теплоотдачи [8]. Полагают, что синтез и секреция норадреналина в терморегуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибиру-ется эндорфинами и катехол-эстрогенами [17]. Очевидно, при недостатке последних развивается нарушение терморегуляции. Серотонин - еще один вероятный нейротрансмит-тер, участвующий в механизме приливов. Снижение уровней серотонина происходит параллельно со снижением уровней эстрогенов в менопаузе, у пациенток с аменореей и после перенесенной овариэктомии [9]. Высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при приливах [4]. Таким образом, полученные нами данные подтверждают ней-ротрансмиттерную теорию возникновения приливов и, по-видимому, объясняют механизм действия экстракта ЦР на симптомы КС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балан В.Е. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при физиологическом и патологическом климактерии. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1985. С. 14.
2. Сметник В.П. Медицина климактерия. 2006. С. 50-67.
3. Andrikoula M, Prelevic G. Menopausal hot flushes revisited. Climacteric, 2009, 12 (1): 3-15.
4. Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas, 2000, 36 (3): 155-64.
5. Casper RF, Yen SS. Neuroendocrinology of menopausal flushes: an hypothesis offlush mechanism. Clin Endocrinol (Oxf), 1985, 22 (3): 293-312.
6. Freedman RR. Menopausal hot flashes. In: Menopause: biology and pathobiology Ed. Lobo R., KelseyJ., Marcus R.: 1 ed. San Diego: Academic Press, 2000. P. 215-227.
7. Freedman RR, Krell W. Reduced Thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am J Obstet Gyn, 1999, 181 (1): 66-70.
8. Freedman RR, Norton D, Woodward S, Cornelissen G. Core body temperature and circadian rhythm or hot flashes in menopausal women. Clin Endocrinol Metab, 1995, 80 (8): 2354-8.
9. Gonzales GF, Carrillo C. Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age and serum oestradiol levels. Maturitas, 1993, 17(1): 23-9.
10. Geller SE, Studee L. Contemprorary alternatives to plant estrogens for menopause. Maturitas, 2006, 55 (Suppl. 1): S3-13. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
